由不同接头分子介导的Toll样受体信号通路

Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)是一类重要的模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRR)。Toll样受体信号通路既激活先天性免疫又对获得性免疫应答的启动发挥重要作用。一类包含TIR结构域的接头分子如MyD88、TIRAP、TRIF、TRAM可募集到不同Toll样受体的TLR胞质区,转导特异的信号通路。依据信号通路中接头分子的不同,Toll样受体信号通路一般分为MyD88依赖型信号通路和MyD88非依赖型/TRIF依赖型信号通路。     

CD14参与固有免疫应答抵御感染的研究进展

CD14是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,作为细胞表面和内体中Toll样受体(TLR)的辅受体,在细菌、病毒、真菌等感染过程中具有关键作用。CD14主要通过髓样分化因子88(My D88)依赖型信号通路、β干扰素诱导的含TIR结构域接头蛋白(TRIF)依赖型信号通路、Ca2+/活化T细胞核因子(NFAT)信号通路参与机体固有免疫应答。CD14与多种疾病相关,在宿主抵御感染中具有双重作用。如在实验性脓毒症中,抑制CD14具有保护作用,但在肠道感染模型中,抑制CD14增加组织损伤。本文主要围绕CD14表达调控及其参与机体固有免疫应答抵御感染中的信号转导机制进行综述。     

Toll样受体4信号转导研究进展

Toll样受体4(TLR4)作为LPS信号转导受体,在与LPS反应时可形成一个由TLR4和MD 2构成的复合体,其在细胞内的信号转导依赖于不同的接头蛋白。在早期反应时,TLR4依赖MyD88和Mal可导致NF кB激活;而在后期反应中,通过TRIF和TRAM可引起NF кB和IRF3的迟发激活。由此诱导细胞因子、化学趋化因子和其他转录因子的表达。     

TLR接头蛋白研究进展

Toll样受体(TLR)是近年来备受关注的一类病原体识别受体,能选择性地识别侵入机体的病原微生物所携带的病原相关分子模式(PAMPs),继而激活信号级联放大,产生免疫应答.目前研究发现,TLR识别相应配体后,由一类包含TLR结构域的接头蛋白MYD88、MAL、TRIF、TRAM和SARM通过MYD88依赖途径或MYD8...     

Toll样受体4信号转导研究进展

Toll样受体（Toll-like-receptors,TLRs）是一个主要分布于炎症细胞的识别病源分子的受体超家族,其中TLR4主要识别革兰阴性细菌细胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）。LPS与TLR4结合后活化髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖性和非依赖性两条信号途径;前者活化丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）和核因子-κB（nuclear factor kappa B,NF-κB）信号通路,后者活化NF-κB和干扰素调节因子-3(IFN-regulated factor-3,IRF3)信号通路。通过这些信号途径TLR4诱导炎症细胞释放炎症因子介导炎症反应;同时TLR4通过活化树突状细胞促进抗原递呈,介导先天性免疫向获得性免疫的转化。此外,TLR4能诱导磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）的信号转导,LPS介导的细胞存活和增殖与TLR4活化 PI3K-AKT途径有关。     

阿托伐他汀对脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞Toll样受体4及其下游信号转导通路的影响

背景：研究表明Toll样受体4参与了动脉粥样硬化的发生和发展,目前Toll样受体4与MyD88依赖性或MyD88非依赖性信号转导通路在动脉粥样硬化发生和发展中的机制尚不明确。 目的：观察阿托伐他汀对脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞Toll样受体4及其下游信号转导通路主要元件MyD88、TRAF-6、TRAM及TRIF表达的影响,分析阿托伐他汀防治动脉粥样硬化的机制。 方法：体外培养人脐静脉内皮细胞,用脂多糖刺激并加入阿托伐他汀干预24 h,收集细胞,用荧光定量PCR方法测定TLR4、MyD88、TRAF-6、TRAM及TRIF mRNA表达;用Western blotting法测定TLR4、MyD88及TRAF-6蛋白表达。 结果与结论：用脂多糖刺激人脐静脉内皮细胞后,引起TLR4、MyD88、TRAF-6、TRAM和TRIF的高表达(P < 0.01),用阿托伐他汀干预后可显著抑制TLR4、MyD88及TRAF-6的表达(P < 0.01)。提示阿托伐他汀可阻断Toll样受体4高表达,同时阻断Toll样受体4胞内信号转导的MyD88依赖性途径,这可能是阿托伐他汀抗动脉粥样硬化的作用机制之一。     

Toll样受体4介导的抗病毒固有免疫研究进展

Toll样受体(TLR)是一类模式识别受体(PRR),人TLR分布在细胞表面或细胞内。不同TLR识别病原体的不同结构成分后,启动固有免疫反应。其中,TLR4在TLR家族中占有重要地位。它除了识别细菌的脂多糖(LPS)外,还可识别一些病毒的蛋白如水泡性口炎病毒的G糖蛋白、呼吸道合胞病毒的F蛋白。病毒包膜糖蛋白也是TLR4识别的配体。TLR4通过髓样分化因子88(My D88)和β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)途径活化下游核因子κB(NF-κB)、干扰素调节因子3(IRF3)转录因子,产生细胞因子/趋化因子和1型干扰素等,在抗病毒免疫反应、免疫细胞分化及调节、发病机制、药物及疫苗研制等方面具有重要意义。     

模式识别受体视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体及信号通路研究进展

视黄酸诱导基因-I样受体(RLRs)是近年来发现的一类重要的模式识别受体。它能够通过识别病毒核酸如5’-三磷酸化的ssRNA和与长度相关的dsRNA,激活IPS-1、MITA等一系列信号分子,通过NF-kB和IRF-3/7两条通路引起I型干扰素等细胞因子的表达,进而发挥抗病毒效应。机体可通过多种调控因子对RLRs信号通路进行精细调控。RLRs信号通路对于理解机体抗病毒固有免疫应答具有重要价值。     

大肠杆菌麦芽糖结合蛋白激活TLR2介导的MyD88依赖途径和TLR4介导的TRIF/TRAF3依赖途径诱导Th1活化

目的探讨TLR2/TLR4介导的信号通路在大肠杆菌麦芽糖结合蛋白诱导Th1活化中的调控作用。方法免疫磁珠分选方法获取纯的CD4+T细胞,经CD3/CD28抗体活化后的CD4+T细胞分别用MBP、MBP+anti-TLR2、MBP+anti-TLR4刺激。ELISA检测培养上清中IFN-γ和IL-4的分泌;RT-PCR检测CD4+T细胞IFN-γ、MyD88、TRIF、TRAF3和TRAF6的mRNA表达;Western blotting方法检测CD4+T细胞MyD88、TRIF、TRAF3和TRAF6的蛋白表达。结果 MBP组IFN-γ水平升高、IFN-γ、MyD88、TRIF、TRAF3的mRNA上调、TRAF6的mRNA下调;MBP+anti-TLR2组IFN-γ水平降低、TRAF6的mRNA上调、MyD88的mRNA下调、TRIF、TRAF3的mRNA无影响;MBP+anti-TLR4组IFN-γ水平升高、TRAF6的mRNA上调、MyD88、TRIF、TRAF3的mRNA下调,Western blotting实验也出现了相似的结果。结论 TLR2介导的MyD88依赖途径和TLR4介导的TRIF/TRAF3依赖途径在MBP诱导的Th1活化过程中发挥了重要的调控作用。     

Toll样受体7在抗感染与自身免疫疾病中的作用

Toll样受体7(TLR7)是表达在哺乳动物细胞内涵体膜表面的跨膜信号传导受体,通过识别单链RNA,激活天然免疫系统,同时通过诱导浆细胞样树突状细胞(pDC)分泌Ⅰ型干扰素(IFN-α)来调控获得性免疫反应。TLR7尤其在抗感染与自身免疫方面发挥重要作用。在深入研究TLR7及其信号通路的基础上,以其作为药物干预靶点,对治疗相关感染性疾病、自身免疫性疾病具有重要的科学意义和应用价值。     

TLR4介导的信号转导通路在新生儿缺血缺氧性脑病中的作用

新生儿缺血缺氧性脑病(Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)的发病机理牵涉到多种复杂因素,其中免疫炎症反应是其关键因素之一。TLR4(Toll like receptor-4)通过My D88依赖性通路和TRIF依赖性通路调节免疫炎症反应。在大鼠和小鼠脑缺氧缺血后,TLR4通路被激活,增强炎症反应,并加重脑组织损伤;在新生鼠脑组织中可见TLR4的表达;用特异性TLR4激动剂活化TLR4通路可以导致发育时期大脑的白质损伤;敲除TLR4基因可增加少突胶质细胞对LPS导致的细胞损伤的耐受;TLR4对神经发生和神经轴突生长的调节起关键作用,并且调控干细胞的增殖和分化。TLR4信号通路可能参与HIE的发生发展和继发性脑损伤的免疫炎症反应过程及脑损伤后的神经修复的调控。     

TLR4与糖尿病肾病的研究进展

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发病机制尚不明确,近年来大量研究表明,Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)与DN密切相关.TLR4通过髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)依赖性和非依赖性等途径激活下游信号分子,引发一系列的炎症反应,最终导致DN的发生与发展.     

TLR家族分子信号转导新进展

TLR(Toll-like recepter)家族成员以胞内区高度进化保守的TIR结构域(Toll/IL-1R domain)为特征,可通过胞外区的亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat,LRR)功能区识别各种病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)引发机体免疫应答。TLR识别配体后由MyD88、Mal、TRIF、TRAM等含TIR的接头蛋白介导,通过MyD88依赖途径或MyD88非依赖途径进行信号转导,不同的接头蛋白决定了不同TLR的信号转导途径,本文针对各含TIR的接头蛋白对TLR信号转导通路研究进展作一综述。     

TLR7介导抗病毒免疫应答研究进展

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是天然免疫中重要的模式识别受体,在机体抗病原体感染中发挥重要的作用,同时也是连接天然免疫与获得性免疫的桥梁。研究表明,Toll样受体7(TLR7)能识别某些小分子的抗病毒化合物和病毒单链RNA(single-stranded RNA,ssRNA),活化的TLR7启动髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)依赖的信号通路,介导抗病毒免疫应答。TLR7的活化需要内体/溶酶体的成熟,目前一些小分子的TLR7配体已用于临床治疗病毒性感染疾病和肿瘤。     

Notch1与TLR2相互作用调控CD14~+单核细胞功能在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的作用

目的观察Notch1/2分子和Toll样受体(TLR)在冠心病患者中的表达变化,探讨Notch信号通路与TLR2的相互作用对CD14~+单核细胞的调控作用。方法本研究入组稳定性心绞痛(SA)22例、不稳定性心绞痛(UA)34例、急性心肌梗死(AMI)27例,同时入组31例健康对照者。实时定量PCR法检测PBMC中Notch1/2以及TLR1-10 mRNA的相对表达量。分选CD14~+单核细胞,应用Notch信号通路抑制剂DAPT和/或TLR2激动剂Pam3Csk4刺激培养24 h,检测TLR2和Notch信号通路相关分子的表达变化,ELISA法检测上清中促炎细胞因子的表达变化,Western blot法检测细胞中抗髓样分化因子88(MyD88)和TIR结构域接头分子(TRIF)的水平。结果 Notch1 mRNA的相对表达量在AMI组显著升高,Notch2 m RNA的相对表达量在各组间的差异无统计学意义。TLR4、TLR7、TLR9 mRNA的相对表达量在SA组、UA组和AMI组中均显著高于NC组,TLR2 mRNA的相对表达量在AMI组中显著高于NC组、SA组和UA组。DAPT刺激可降低CD14~+单核细胞中TLR2 m RNA的相对表达量,对TLR4、TLR7和TLR9 mRNA的表达无显著影响。Pam3Csk4刺激可升高AMI患者CD14~+单核细胞中Notch1 mRNA的相对表达量,Notch信号通路相关分子Hes1和Hes5 mRNA的相对表达量亦显著升高。DAPT刺激还可抑制AMI患者中TLR2介导的炎症信号通路的应答,降低Pam3Csk4刺激后AMI患者CD14~+单核细胞培养上清中白细胞介素(IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α的表达,这一过程主要通过影响TIR结构域接头分子表达及核因子-κB的磷酸化而实现。结论 Notch1和TLR2的相互作用可能发挥调控冠心病患者CD14~+单核细胞功能的作用。     

Toll样受体3在病毒感染及细胞凋亡中的生物学功能

Toll样受体3（TLR3）作?《舅碦NA识别受体在机体抗病毒天然免疫中发挥十分重要的作用。TLR3识别配体后通过含TIR结构域的转接蛋白（TRIF）途径活化转录因子NF-κB和干扰素调节因子3（IRF3）,诱导炎症细胞释放炎症因子并介导炎症反应,同时诱导I型干扰素的释放,介导抗病毒天然免疫。在一些病毒感染中TLR3通过诱导组织损伤介导病毒的扩散从而加重疾病的严重程度。部分肿瘤细胞也表达TLR3,活化的TLR3介导细胞凋亡、抑制细胞增殖,提示TLR3可能是肿瘤免疫治疗的新靶点。［关键词］ Toll样受体3;信号转导;病毒;肿瘤;细胞凋亡     

树突状细胞Toll样受体介导的信号传导通路

树突状细胞(DC)是体内功能最强的抗原提呈细胞,是机体联系固有免疫应答和适应性免疫应答的桥梁.DC表面的Toll样受体(TLRs)在接受外界刺激信号和诱导机体产生免疫应答方面具有核心作用.TLRs介导的胞内信号传导通路主要有两条:髓样分化蛋白88(MyD88)依赖途径与MyD88非依赖途径.这两条传导通路中的大部分接头蛋白分子是一致的,但在某些关键点上又有所不同,因此决定了它们的功能既相互交叉又彼此独立.     

I型干扰素信号通路与系统性红斑狼疮发病机制的研究进展

系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的自身免疫性疾病,多数患者血清中干扰素-α（IFN-α）水平升高,并且在淋巴细胞和组织中出现大量IFN诱导应答基因。含有核酸的免疫复合物作为IFN—α的诱导物,结合外源性因素的作用,可激活体内依赖Toll样受体（TLR）和不依赖TLR等多条信号通路,刺激产生更多的IFN-α,形成恶性循环,启动和维持SLE的自身免疫过程。     

青蒿琥酯对小鼠巨噬细胞RAW264.7中TLR4介导的炎症通路的抑制作用

目的观察青蒿琥酯(artesunate,AS)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激小鼠RAW264.7细胞Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)介导炎症通路活化的影响,以探讨AS的抗炎作用机制。方法采用免疫荧光观察胞内TLR4表达和分布;免疫印迹检测TLR4及下游炎症通路关键分子的表达和活化;酶联免疫吸附法检测细胞培养上清中TNF-α、IL-6浓度。结果 AS对LPS诱导的TLR4表达及其在细胞中的聚集均有抑制作用;AS同时抑制TLR4衔接蛋白髓分化因子88和含TIR结构域干扰素诱导衔接蛋白表达,也抑制依赖于二者活化的肿瘤坏死因子受体相关因子6表达;对下游MAPK通路,AS抑制p38表达和磷酸化、JNK磷酸化,但对ERK1/2无显著影响;对下游NF-κB通路,AS下调抑制性-κBα(inhibitory-κBα,IκBα)的磷酸化,进而减少NF-κB亚基p50和p65活化入核的数量;最后,AS能够抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6释放。结论 AS通过抑制LPS诱导的TLR4通路活化,减少致炎细胞因子的释放,从而发挥其抗炎作用。     

LPS激活TLR4抑制BMP9诱导iMEFs成骨分化

目的研究脂多糖(LPS)激活的Toll样受体4(TLR4)信号对骨形态发生蛋白9(BMP9)诱导永生化小鼠胚胎成纤维细胞(i MEFs)成骨分化的影响。方法细胞免疫荧光检测TLR4/NF-κB信号通路的激活;LPS,BAY11-7082和BMP9处理iMEFs,ALP染色和活性检测i MEFs早期成骨分化能力;茜素红S染色检测晚期成骨分化能力;半定量PCR和Western blot检测晚期成骨基因OCN和OPN表达;Western blot检测Smad1/5/8磷酸化水平;半定量PCR和Western blot检测成骨关键转录因子Runx2和Dlx5的表达。结果 LPS成功激活TLR4/NF-κB信号通路;LPS抑制BMP9诱导的ALP染色和活性(P0.01)、钙盐沉积、OCN的mRNA和蛋白质表达(P0.05)、OPN的mRNA(P0.01)和蛋白质(P0.05)表达、Smad1/5/8信号通路激活(P0.01)、Runx2的mRNA和蛋白质表达(P0.05)、Dlx5的mRNA(P0.01)和蛋白质(P0.05)表达,BAY11-7082可以部分逆转LPS的抑制作用(P0.05)。结论 LPS激活TLR4可以通过NF-κB信号通路抑制BMP9诱导的iMEFs成骨分化。