CAR-T细胞免疫疗法的现状及展望

肿瘤细胞免疫治疗被公认为是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法,免疫疗法嵌合型抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞疗法(CAR-T),属于过继性细胞免疫治疗,不仅在肿瘤治疗中取得突破性进展,在感染性疾病和自身免疫性疾病等治疗中也有良好的应用前景.现就CAR-T细胞免疫疗法的发展历史、临床应用、目前存在的问题以及最新研究成果作一综述.     

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的。     

嵌合抗原受体T细胞技术的介绍及研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是一种过继性细胞免疫治疗(ACI),并在近年来得到迅猛发展.通过导入外源基因使T细胞表达嵌合抗原受体(CAR),在肿瘤免疫效应上表现高特异性、靶向性、MHC非限制性等特点.目前,CAR-T技术已经发展至第三代,即表达于T细胞表面的CAR分子由胞外抗原识别区和胞内双信号产生区构成,该结构保障了CAR-T细胞与靶细胞接触时收到双信号的激活以发挥最大的抗肿瘤效应.但同时CAR-T细胞在临床应用中也存在如脱靶效应、细胞因子风暴等风险,需要急待解决.     

T细胞免疫治疗实体肿瘤的临床试验疗效分析

过继性T细胞治疗(adoptive cell transfer therapy,ACT)是以肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、基因工程编辑的T细胞受体T细胞(T cell receptor engineered T cells,TCR-T)和嵌合抗原受体T细胞(ch...     

以糖蛋白类肿瘤标志物为靶向的嵌合抗原受体修饰T细胞研究进展

嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)修饰T细胞是目前肿瘤治疗中新的靶向疗法,通过单链抗体(singlechainfragmentvariable,scFv)-共刺激分子-T细胞信号转导区构成的嵌合模式修饰T细胞,赋予T细胞非MHC依赖性靶向杀伤肿瘤细胞的能力,在动物模型及临床试验中取得了良好的效果.糖蛋白类肿瘤标志物由于其良好的靶向性成为了CAR修饰T细胞新的靶点,针对糖蛋白类肿瘤标志物的靶向研究显示出良好的临床前景,但是也考虑到脱靶效应,转染方式等问题对该治疗在临床运用的限制.相信随着研究的逐渐深入,基于CAR修饰T细胞的糖蛋白类肿瘤标志物靶向治疗会取得更大的突破.     

实体瘤的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗进展

基于嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的过继治疗成为治疗肿瘤的新策略,CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用无严格的主要组织相容性复合体(MHC)限制性,并且已在血液肿瘤的治疗中,取得了重大的进展。然而针对实体瘤的治疗中,CAR-T细胞疗法具有易脱靶性以及治疗效率低下的问题。合成生物学的迅猛发展极大的提高了CAR-T细胞设计者们的热情,我们围绕CAR-T细胞治疗实体瘤的掣肘现状、合成生物学武装的新型CAR-T细胞的前沿进展进行讨论;并详细介绍目前应用范围较广的几种实体瘤靶点的临床前研究以及临床试验情况。     

嵌合抗原受体修饰T细胞在肿瘤免疫治疗中的策略

正手术、化疗和放疗是治疗肿瘤的传统方法,但大部分情况下患者都不能获得理想的疗效。近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞通过基因工程,赋予T细胞肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的生命力,并取得较好的临床疗效。然而,脱靶效应、细胞因子风暴等毒性效应却极大地限制了CAR-T细胞技术的应用。本文就提高CAR-T细胞在治疗恶性肿瘤临床疗效方面进行如下综述。1 CAR-T细胞的基本结构和发展历程     

肿瘤过继性细胞治疗的研究进展

肿瘤因其发病机理不明确,患病致死率高,治疗极其困难。目前传统治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗三大模式,传统治疗方法均存在毒副作用大,药物作用靶点不清晰,肿瘤易复发等缺陷。肿瘤过继性细胞治疗是基于肿瘤患者自身免疫细胞开发的一种新型治疗,本文对肿瘤过继性细胞治疗方案进行探讨,重点对嵌和抗原受体细胞疗法进行分析,归纳总结肿瘤过继性细胞治疗的研究进展。     

肿瘤免疫治疗的研究进展

免疫治疗在临床肿瘤治疗上展现了良好的应用前景和应用价值。近年来,以免疫检查点治疗、过继性免疫治疗,肿瘤疫苗等为代表的免疫治疗迅速发展并已取得良好的临床效果,其中,程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制剂在晚期实体瘤、宫颈癌、胃食管交界腺癌治疗中具有强大潜力,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在神经母细胞瘤中效果显著,树突状细胞疫苗西普鲁塞T(sipuleucel-T)已被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。但是,单药治疗虽有一定功效,但并不理想,且具有一定副作用,如单一检查点抑制剂对胰腺癌治疗无效,因此,联合治疗可能是以后的一个研究方向,目前已有部分研究展现出联合治疗的强大优势。     

编者按

正免疫细胞治疗是近年来肿瘤治疗的重点发展领域,其在临床研究中显示出良好的应用前景,给肿瘤患者带来了新的希望,成为学术界和产业界共同关注的焦点。其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法)因其在血液系统肿瘤的治疗中展现出显著效果而成为临床研究     

嵌合抗原受体修饰的T细胞在实体肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞是一种利用基因工程的方法使T淋巴细胞以非组织相容性复合体的限制的方式特异性识别肿瘤表面抗原并且增强T细胞功能和持久性的一种新型受体,兼具单抗技术和细胞免疫技术的优势,在B淋巴细胞白血病、B淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、黑色素瘤及前列腺癌等患者的临床试验中取得了显著疗效。但其在恶性实体瘤治疗方面仍面临许多问题。本文就CAR-T细胞的技术原理、在实体瘤中的临床研究进展以及存在的安全问题及解决策略进行简要综述。     

嵌合抗原受体修饰T细胞研究进展及肿瘤靶抗原的选择

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)是目前恶性肿瘤免疫治疗的一种新方法。CAR-T细胞对肿瘤的杀伤不依赖主要组织相容性复合体(MHC),并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和突破宿主免疫耐受状态,因此,CAR-T细胞在治疗肿瘤方面具有独特的优势。CAR-T细胞的构建和选择合适的靶分子是CAR-T细胞免疫治疗的两个关键的问题,我们在文中将围绕这两个问题做一综述。     

嵌合抗原受体基因修饰的 NK 细胞治疗实体瘤的研究进展

随着嵌合抗原受体基因修饰的T(CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤领域的成功应用,CAR 技术引起了广泛的关注。自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫系统的重要效应细胞,用CAR 修饰NK 细胞(CAR-NK)同样有治疗恶性肿瘤的潜力,特别是在实体瘤方面。CAR-NK 细胞疗法在治疗胶质母细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌等实体恶性肿瘤方面的研究已经开展且展现出一定的治疗效果。     

靶向B7-H3的CAR-T细胞在实体瘤免疫治疗的研究进展北大核心CSCD

近年,以嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)为代表的过继细胞免疫疗法在血液系统肿瘤中的治疗取得了突破性进展。然而对于实体瘤的治疗,CAR-T疗法仍面临着一系列挑战。肿瘤异质性、T细胞归巢效率低下、肿瘤免疫抑制性微环境和特异性抗原的缺乏是限制CAR-T在实体瘤中发挥作用的重要因素。B7-H3是B7免疫球蛋白超家族成员,在多种实体瘤中高表达,作为肿瘤免疫治疗的分子靶点受到广泛关注。本文总结了B7-H3的分子特点及其在肿瘤中的功能,并对以B7-H3为靶点的CAR-T疗法在实体瘤中的研究进展做一综述。     

TCR/CAR修饰的T细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展和优化策略

过继性T细胞疗法在治疗癌症方面已显示出非凡潜力,特别针对B细胞恶性肿瘤。体外重定向工程T细胞主要使用2种不同策略。一种方法是向T细胞中引入全新设计的合成结构-嵌合型抗原受体(CAR),包含抗体片段(单链抗体scFv可变区)、跨膜结构域(带铰链/间隔区)和信号转导多重元件。另一种是利用T细胞受体(TCR)众所周知的能力:识别与主要组织相容性复合体(MHC)结合的特异性抗原肽,向T细胞中转入靶向癌症相关肽/人类白细胞抗原复合物(HLA)的TCR。虽然已有许多报道描述了这2种方法,但本综述重点关注最新进展。伴随早期成功,CAR也很快暴露出其合成结构亟待优化配置问题,而且对实体瘤的疗效还不理想。在诸多重要特征中,CAR/抗原复合体大小和化学计量的重要性逐渐显现。最近,在TCR介导的突变多肽(新抗原)作为T细胞反应靶点的T细胞免疫治疗研究表明,新抗原也许能为TCR介导的过继性T细胞疗法提供新契机。     

γδT细胞过继细胞免疫治疗恶性实体肿瘤研究进展

近年来对恶性实体瘤的治疗效果有了显著提高,但发生复发和转移的比例仍较高。免疫治疗是恶性肿瘤治疗的有效方法之一,其中过继免疫细胞治疗是目前研究的热点。与需要抗原提呈并具有主要组织相容性复合体(MHC)限制性的αβT细胞不同,γδT细胞对肿瘤细胞的识别、杀伤显现出MHC非限制性,因此γδT细胞作为种子细胞的过继免疫治疗得到了人们的关注。目前已证实γδT细胞针对多种恶性实体瘤具有杀伤作用,尤其重要的是临床验证了γδT细胞对部分恶性实体瘤的有效性。本文综述了γδT细胞的分型、作用机制和应用现状,重要的是,讨论了γδT细胞联合双磷酸盐、基因调整的αβTCR转染γδT细胞治疗恶性实体瘤的可能策略。     

基于肿瘤微环境的CAR-T细胞疗法研究现状

通过机体免疫系统发挥抗肿瘤作用是目前新型的癌症治疗方法。嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种新的免疫疗法在血液系统肿瘤中已经取得良好的治疗效果。然而,由于实体瘤具有复杂的脉管系统和基质屏障,它们会显著影响T细胞迁移和功能。肿瘤微环境(TME)中表达的各种免疫抑制分子阻止T细胞活化,并且肿瘤的高代谢率竞争性地抑制了免疫细胞的代谢。目前,针对实体肿瘤,已经开展许多临床前研究和临床试验,包括优化CAR的结构,增强CAR-T细胞向实体瘤部位的运输,中和TME中的抑制性分子等。随着研究的深入,我们将进一步揭示CAR-T细胞治疗在实体瘤中的作用机理,以充分发挥CAR-T细胞在实体瘤中的作用。     

医疗机构CAR-T治疗上市产品临床应用规范基本完成草案起草

正2019年11月,中国医药生物技术协会与诺华中国、南京传奇生物科技有限公司共同开展启动了医疗机构CAR-T上市产品临床应用规范制订项目。协会组织相关领域专家,多次召开研讨会,就CAR-T上市产品进入临床应用的相关问题进行专项讨论,起草了《开展嵌合抗原受体修饰T细胞上市产品临床应用医疗机构的标准》,对开展CAR-T上市产品临床     

CAR-T细胞疗法新靶点开发专利技术发展状况分析

<正>采用CAR-T细胞治疗,使一位当时年仅6岁险些被晚期白血病置于死地的患儿奇迹般地挣脱了死神的束缚,让更多的研发者看到了希望的曙光,CAR-T细胞治疗研究日趋白热化。CAR-T,即表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞。CAR由胞外抗原结合域(scFv)、跨膜结构域和胞内信号传导结构域组成。CAR-T细胞治疗技术,是指通过将上述CAR结构在体外进行基因重组得到     

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫疗法中的一种。该疗法主要原理是将癌症患者的T细胞经基因工程转化为体内表达嵌合肿瘤细胞表面抗原受体的CAR-T细胞,再将其回输到患者体内,使之特异性识别并杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗的目的。通过不断且有效的临床试验, CAR-T细胞疗法现已被应用于临床治疗,且在淋巴造血系统恶性肿瘤的治疗中已有显著的成效,但其在实体瘤中的治疗效果并不理想。目前该疗法的难点主要在于如何减少甚至避免治疗过程中出现的包括细胞因子释放综合征和靶位缺失效应等在内的不良反应。对此,近几年业内对该疗法的改进主要集中于改善CAR-T细胞结构、寻找合适的靶点,与具有凋亡调节作用的检查点抑制剂结合使用等方法来提高该疗法的疗效及其安全性。