免疫共刺激分子CD40在肿瘤临床治疗中的应用

共刺激分子CD40/TNFRSF5隶属肿瘤坏死因子受体超家族,在机体固有免疫应答及适应性免疫应答中均发挥关键作用.CD40生理性表达于专职性抗原提呈细胞、内皮细胞等细胞表面,是T细胞表面CD40L分子的天然糖蛋白受体.CD40-CD40L信号通路的激活参与T淋巴细胞活化、抗体类别转换、抗原提呈细胞激活等一系列免疫相关生物学过程.除免疫细胞等生理性表达外,CD40在血源性及上皮源性恶性肿瘤细胞表面亦存在表达,并通过直接影响肿瘤细胞或间接干预肿瘤微环境参与肿瘤的发生、发展.大量研究表明,CD40激动型抗体可能通过激活宿主抗肿瘤免疫应答或直接促进CD40肿瘤细胞凋亡等途径正向干预实体肿瘤进展,提示CD40可能作为有效的肿瘤免疫治疗靶点.现对CD40分子在肿瘤发生、发展中的生物学作用及CD40-CD40L通路在肿瘤免疫治疗中的应用进展及存在问题予以综述.     

NK细胞受体群谱偏移与肿瘤免疫逃逸及逆转

NK细胞功能的发挥取决于其表面活化受体和抑制性受体识别靶细胞表面相应配体后所传递信号的平衡状态。肿瘤在发生发展的过程中进化出许多机制,调控NK细胞活化受体和抑制性受体的表达及肿瘤细胞NK细胞识别的配体表达的平衡状态,通常表现为活化受体/配体表达受到抑制而抑制性受体/配体表达增强的群谱偏移现象,成为肿瘤细胞削弱肿瘤微环境中NK细胞功能、诱导NK细胞免疫耐受甚至功能耗竭,最终导致肿瘤免疫逃逸的重要机制。本文就肿瘤发生发展过程中NK细胞受体/配体表达的失衡与肿瘤免疫逃逸的关系及基于逆转NK受体及其配体失衡的免疫治疗策略(尤其是抑制性受体的Checkpoint阻断疗法和CAR修饰的NK细胞治疗)等方面的研究进展做一综述。     

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来有望治愈肿瘤的最有效策略之一，为肿瘤患者带来了新的希望。自然杀伤（NK）细胞作为抗肿瘤免疫的第一道防线，在控制肿瘤的起始和转移中发挥关键作用。NK细胞的活性主要受其表面活化性受体和抑制性受体调控，其中NKG2D受体是目前研究较为深入的一个活化性受体，可识别并结合肿瘤细胞表面的NKG2D配体清除肿瘤细胞，是一个非常有潜力的肿瘤免疫治疗靶点。本综述通过总结近年来NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展，并重点讨论抗肿瘤免疫中NKG2D受体-配体信号轴的作用机制，以及肿瘤细胞的相关免疫逃逸分子机制，为基于NKG2D配体的肿瘤免疫治疗提供理论依据和新的思路。     

免疫治疗后人成视网膜细胞瘤裸鼠模型的视网膜神经节细胞诱向因子及其受体的变化

用视网膜神经节细胞诱向因子(RGNTF)单抗和与其受体特异结合的RGNTF抗独特型单抗,对经过RGNTF单抗免疫治疗前后的人成视网膜细胞瘤(Rb)裸鼠模型的RGNTF及其受体进行了免疫组化定位和定量的研究。结果显示,有疗效者,随Rb肿瘤恶性级别的降低,Rb肿瘤细胞RGNTF及其受体的含量均明显减少,它们由免疫治疗前的100%分别减少至32.37%和25%。各级Rb肿瘤间RGNTF及其受体的定量结果相差非常显著(P<0.01)。本研究结果提示,RGNTF单抗治疗Rb肿瘤的机制可能是中和了Rb肿瘤细胞自身产生的RGNTF和抑制了RGNTF受体的表达,从而干扰了Rb肿瘤细胞自分泌RGNTF的功能,最终导致Rb肿瘤生长的抑制。这一研究为用RGNTF单抗免疫治疗人成视网膜细胞瘤提供了理论的和实验的依据。     

CD70在非小细胞肺癌治疗中的潜在作用

CD70是肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)超家族的成员之一,目前的研究证实CD70主要表达于B细胞、活化的T细胞及成熟的树突状细胞中.CD70还高水平表达于多种血液肿瘤和实体瘤,使其可能成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点.在过去的几十年,免疫学的进步使免疫检查点得以确定,这使得癌症免疫治疗再度成为热点.现就CD70在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的相关研究进行回顾与总结,以期为CD70在NSCLC中的免疫治疗提供参考和研究依据.     

肿瘤相关树突状细胞、巨噬细胞和髓系抑制细胞的研究进展

肿瘤能够通过多种机制有效逃避机体的免疫反应,这些机制不仅涉及肿瘤细胞本身,而且与宿主免疫反应功能受损有关.肿瘤相关树突状细胞(TADC)、髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应,这些研究将会为抗肿瘤免疫治疗提供可能的新策略.     

肿瘤源性外泌体对巨噬细胞极化的调控作用的研究进展

单核巨噬细胞是一种功能多样、对不同的微环境信号应答表现出不同反应的集群。根据受到的不同刺激, 巨噬细胞可极化为经典活化型(M1)及替代活化型(M2), 是巨噬细胞功能表现的两个极端。核因子-κB、环氧合酶2、乏氧状态、原癌基因MYC、Toll样受体信号通路、Notch信号通路及细胞因子等密切参与肿瘤相关巨噬细胞发生M1-M2型别的转化。其中浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞, 会受肿瘤产生的细胞因子的影响而表现出M2表型, 这些极化的巨噬细胞在促进肿瘤的发生与进展和破坏适应性免疫应答方面作用显著。肿瘤细胞来源的外泌体具有肿瘤细胞本身的特性, 可参与多种肿瘤发生、发展的多个过程。本文综述了来源于多种癌细胞的外泌体, 详细讨论了在肿瘤免疫微环境中, 肿瘤源性外泌体的内容物在调节巨噬细胞极化行为中的作用及其涉及的信号机制。     

PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击。适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段。分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述。     

CD14参与固有免疫应答抵御感染的研究进展

CD14是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,作为细胞表面和内体中Toll样受体(TLR)的辅受体,在细菌、病毒、真菌等感染过程中具有关键作用。CD14主要通过髓样分化因子88(My D88)依赖型信号通路、β干扰素诱导的含TIR结构域接头蛋白(TRIF)依赖型信号通路、Ca2+/活化T细胞核因子(NFAT)信号通路参与机体固有免疫应答。CD14与多种疾病相关,在宿主抵御感染中具有双重作用。如在实验性脓毒症中,抑制CD14具有保护作用,但在肠道感染模型中,抑制CD14增加组织损伤。本文主要围绕CD14表达调控及其参与机体固有免疫应答抵御感染中的信号转导机制进行综述。     

肿瘤细胞表面TLR在促肿瘤发展中的作用和机制

自Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)发现以来,大量的研究主要集中于TLRs在天然免疫反应和调节适应性免疫中发挥的作用和机制。然而,近年来发现,除了表达于免疫系统的各种细胞外,TLRs还表达于肿瘤细胞表面,于是人们对肿瘤细胞TLRs在促进肿瘤发展中的作用和机制进行了探讨,发现TLRs能通过免疫逃避,以及促进肿瘤细胞存活、增殖和迁移等机制促进肿瘤发生和发展。因此,本文就肿瘤细胞上TLR在促进肿瘤中所发挥的作用及其机制进行综述。     

CD4~ T细胞的抗瘤作用

CD4 T细胞在机体抗瘤免疫反应中的作用越来越受到重视,CD4 T细胞不仅可以分泌大量的细胞因子和辅助CD8 T细胞杀伤肿瘤细胞,而且CD4 T细胞在肿瘤免疫中具有免疫记忆和直接杀伤肿瘤细胞的功能,因而在机体的抗瘤免疫反应中起重要作用。过继转输CD4 T细胞是肿瘤过继免疫治疗的一个新方案。     

IL-33/ST2信号通路在肿瘤发生、发展和抗肿瘤免疫应答中的作用及其机制

近年来,肿瘤免疫治疗逐渐成为恶性肿瘤的前沿疗法。细胞因子IL-33是一种重要的内源性“危险信号”,在肿瘤免疫治疗中显示出潜在的应用价值。IL-33通过与其天然受体肿瘤抑制素2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)结合,参与多种生物学效应。但IL-33/ST2信号通路在肿瘤免疫应答中的作用及其机制一直存在争议,目前普遍认为其具有促进肿瘤生长或抑制肿瘤生长的双重作用。随着对IL-33认识的深入,IL-33的临床应用价值更加广泛。该文回顾了IL-33/ST2信号通路对肿瘤发生、发展和调控免疫应答的作用及其机制,及以IL-33/ST2信号轴为靶点的潜在临床应用。     

CD248促肿瘤机制的研究进展

CD248又称内皮唾液酸蛋白(endosialin)或肿瘤血管内皮标志物1(TEM1),是一种具有C型凝集素样结构域的单次跨膜糖蛋白。研究表明,CD248在胚胎期表达于成纤维细胞和周细胞,在成人的绝大部分组织均不表达,仅在结肠平滑肌细胞和前列腺组织中有低水平的表达。CD248在多种肿瘤的间质和血管周细胞,以及肉瘤的实质细胞特异性高表达,CD248可通过促进肿瘤细胞的增殖、黏附和迁移、促进肿瘤的血管生成及调节肿瘤微环境等机制促进肿瘤进展。因此,CD248被认为是一种理想的抗肿瘤治疗靶点,多种靶向CD248的治疗策略已显示出初步的抗肿瘤效果,展示出较好的临床应用前景。     

TIGIT/CD155在恶性肿瘤中的研究进展

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, TIGIT)是一种共抑制性受体,在T细胞和NK细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。在肿瘤免疫监视中,TIGIT的作用与PD-1/PD-L1轴在肿瘤免疫抑制中的作用类似;其通过与配体CD155结合抑制T细胞和NK细胞抗肿瘤反应,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。有研究发现抗TIGIT单克隆抗体可减轻小鼠肿瘤负荷;抗TIGIT抗体和抗PD-1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此,TIGIT/CD155有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点和更精准的筛选PD-1/PD-L1抑制剂受益人群的生物标志物。该文就TIGIT及其配体CD155的分子结构、生物学功能及其在恶性肿瘤中的表达和免疫调控作用作一综述。     

GVAX肿瘤疫苗研究进展

肿瘤免疫治疗是通过调节机体的免疫功能从而达到杀灭肿瘤细胞的一种治疗手段,有望成为继手术、放疗、化疗之后第四种抗肿瘤治疗方法。根据机体抗肿瘤免疫效应机制的不同,肿瘤免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。GVAX肿瘤疫苗是一种典型的肿瘤主动免疫治疗,近年来在肿瘤免疫治疗研究中已成为新的热点,并取得了不少进展。本文就GVAX瘤苗的原理,在实验动物模型及临床试验研究中的疗效、安全性、临床应用前景等内容作一综述。     

C型凝集素受体在肿瘤免疫作用中的研究进展

C型凝集素受体(CLRs)是一种高表达于树突状细胞(DCs)的模式识别受体(PRRs),它参与了由DCs介导的针对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫。激活表达于DCs上的CLRs可显著提升机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。本文将以CLRs中的Dectin-1和Dectin-2受体为例,对其在肿瘤免疫中发挥的作用及参与此过程的相关信号通路进行综述,并据此初步探讨CLRs未来在肿瘤免疫治疗中可能的应用。     

HPV逃避宫颈癌宿主免疫应答的机制

人乳头瘤病毒(HPV)使用不同的方法逃避宿主的免疫识别。近期研究发现宫颈上皮为HPV病毒摧毁宿主免疫应答提供了一个保护的微环境,例如子宫颈缺乏炎性环境使宫颈部位的树突状细胞(DCs)和朗格罕式细胞(LC)对HPV抗原产生耐受;CD4+T细胞在上皮内瘤变的退行中起关键作用,而CD8+T细胞在浸润性癌中其关键作用;CD8+T淋巴细胞中的信号分子TCRzeta链表达减少;宫颈癌和宫颈上皮内瘤变患者表达NKG2D的NK细胞和T细胞数量减少;宫颈癌患者CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞频率增加;Nrp-1+Treg表现出较强的抑制活性;肿瘤细胞中的Treg网络和吲哚胺2,3-双加氧酶使肿瘤细胞易于产生免疫逃逸等。此篇综述阐述了宿主免疫系统在清除HPV感染中的作用及HPV摧毁宿主免疫应答所采取的策略。了解HPV的逃逸机制将有助于分析宫颈癌免疫治疗中的困难并设计出更好的治疗策略。     

Semaphorins 4A的免疫调节功能及其在肿瘤发生发展中的作用

信号素4A(semaphorins 4A, Sema4A)是信号素家族成员之一, 以跨膜形式存在, 当其被裂解后, 在细胞外表现为可溶性配体, Sema4A通过与不同的受体结合发挥不同的生物学功能, 是调节神经和免疫功能的重要因子。Sema4A主要在免疫细胞表面表达, 因而被称为"免疫信号蛋白"。研究表明, Sema4A亦可与多种免疫细胞上的受体结合而发挥免疫调节作用, 并且在血管生成和肿瘤细胞的迁移、侵袭、转移过程中发挥了至关重要的作用。但其在肿瘤形成中的作用尚存在争议, 仍需进一步阐明其在肿瘤发生发展中的作用机制, 文章就Sema4A对免疫调节、血管生成以及肿瘤形成的作用作一综述, 以期为以Sema4A为靶点的肿瘤免疫治疗提供新思路。     

CD226分子在NK细胞杀伤肿瘤中的作用及其分子机制

在肿瘤免疫中,自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T细胞(CTL)均发挥十分重要的作用,而NK细胞的功能受到表面活化性和抑制性受体的调控.CD226,又名DNAX辅助分子( DNAM-1),是一种表达于NK细胞、CTL细胞和血小板等多种细胞表面的活化性受体,在NK细胞的活化和杀伤功能调控中发挥重要作用.近年研究发现,CD226不仅直接参与调控NK细胞的活化和杀伤功能,在控制肿瘤转移以及调控树突状细胞(DC)功能中也发挥重要作用.本文综述了CD226分子在NK细胞杀伤肿瘤细胞中的作用及其分子机制.     

鼻咽癌肿瘤微环境中的免疫逃逸机制

鼻咽癌(NPC)是我国东南部地区常见的头颈部肿瘤,传统放化疗手段对晚期患者的疗效有限,特异性免疫治疗是目前临床探索的新方向.肿瘤细胞通过多因素多机制逃避机体免疫系统的监控打击在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用,肿瘤微环境中的免疫逃逸机制为恶性肿瘤侵袭、转移、治疗抵抗及复发提供了有利条件.了解NPC肿瘤微环境中的免疫逃逸机制,有助于寻找肿瘤免疫逃逸机制中的有效治疗靶点,开发相关免疫治疗药物.