蛋白激酶C与P—糖蛋白介导的肿瘤多药耐药

肿瘤细胞的多药耐药是化疗失败的重要原因，严重影响肿瘤的预后。蛋白激酶Ｃ是一族结构相近，具有异质性的同工酶，参与细胞信号传递，蛋白质的磷酸化等多种生理、生化及病理过程。近年来的研究表明，ＰＫＣ与Ｐ－糖蛋白介导的ＭＤＲ有关，ＰＫＣ可能通过调节ｍｄｒ１基因和Ｐ－ｇｐ而在ＭＤＲ中起作用，ＰＫＣ抑制剂在ＭＤＲ的逆转方面具有一定作用。     

P—糖蛋白介导的多药耐药逆转剂的构效关系

寻找高效、低毒、专属性的多药耐药逆转剂是肿瘤化疗中面解决的难题。但是由于其作用机制的本质仍不清楚，这一问题的解决很困难，鉴于Ｐ－糖蛋白的重要作用，研究其介导的多药耐药逆转剂的构效关系有助于揭示多药耐药性的产生及其逆转机制，设计理想的可用于临床的逆转剂，本概述了对多药耐药逆转剂构效关系研究方法的认识，总结了近来出现的一些逆转剂特定的构效关系，并介绍了这方面的研究状况。     

P糖蛋白介导的多药耐药逆转剂研究进展

本文报道了主要的Ｐ糖蛋白介导的多药耐药逆转剂，阐述了一些代表ＭＤＲ第二代逆转剂，具有逆转的高效性、广谱性和相对低毒性的药物，如ＳＤＺＰＳＣ８３３及Ｓ９７８８等的基本特征。     

P-糖蛋白介导多药耐药性的逆转

多药耐药（multidrug resistance,MDR)，即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了耐受其它多种结构全然不同，作用机理也大相径庭的抗肿瘤药物的抗药性。mdr-1基因及由该基因编码的P－糖蛋白（P-gp,P-Glycoprotein)是MDR产生的重要机制之一。P－gp为能量依赖性药物外排泵，其功能是使细胞内药物浓度降低，药物的作用减弱或丧失，细胞由此获耐药性。因此应用能抑制P－gp的药物是逆转MDR的一个重要手段。自1981年Tsuruo等报道钙通道阻滞剂维拉帕米能阻断P－gp功能逆转小鼠白血病细胞MDR以来，寻找和研究抑制P－gp的药物已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。本就近几年报道的直接与P－gp相互作用而逆转MDR的逆转剂作简要介绍，并讨论逆转P－gp介导的MDR化合物的理化特性及逆转作用的影响因素等诸方面的问题。     

P糖蛋白介导的多药耐药及其逆转的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR两大机制。其中有P糖蛋白(P-gp)介导的MDR及其逆转是目前研究最为广泛和深入的课题之一。本文通过对近几年来有关P-gp介导的多药耐药及其逆转的研究进展的综合描述得出以下结论:通过化疗药物合用P-gp抑制剂、增加化疗药物脂溶性使药物迅速被吸收及调节信号通路抑制P-gp表达可以逆转肿瘤细胞的耐药性。1P-糖蛋白在人类基因组中,MDR基因含…     

P糖蛋白与细胞凋亡及肿瘤多药耐药的关系

综述P糖蛋白与细胞凋亡及肿瘤多药耐药的内在联系及其可能机制。许多抗肿瘤药物可通过诱导细胞凋亡，杀伤肿瘤细胞，而细胞膜上P糖蛋白具有多重生理功能，可通过其药物外排功能和直接或间接参与细胞凋亡的调控，导致多药耐药性的产生。     

体内药物相互作用新位点—P—糖蛋白

分布于机体正常组织的P-糖蛋白（P-glycoprotein,)在其底物的吸收、分布和排泄等药物动力学过程中发挥着重要作用。P-糖蛋白在正常组织的过度表达往往使底物的吸收和表观分布容积减小。清除率增大,生物利用度降低,一种药物可通过抑制或增强P-糖蛋白作用来改变底物的药代动力学过程：P-糖蛋白具有饮和性,不同剂量下底物对P-糖蛋白的作用程度不一样,在常用药物中有些为P-糖蛋白底物或诱导剂或抑制剂,所以,象P450一样,P-糖蛋白可介导体内多种药物间的相互作用,由此而引志的临床药效和毒性改变。有关P-糖蛋白对地高辛、钙拮抗药、环孢素和抗肿瘤药物的体内药代动力学相互作用已有充分研究。     

血脑屏障上的P—糖蛋白

Ｐ－糖蛋白是由多药耐药性基因编码的一个ＡＴＰ依赖性的药物外排泵，首先在肿瘤细胞上发现，也存在于脑毛细血管内皮细胞的腔面，使用体外培养的脑毛细血管内皮细胞、体内脑灌流技术、脑微透析技术和ｍｄｒ１ａ基因缺失鼠模型研究表明，Ｐ－糖蛋白主动排出许多化合物，如长春新碱、环孢素Ａ、秋水仙碱等，使它们的脑通透性降低，给予Ｐ－糖蛋白逆转剂可增加它们的脑浓度。因此，详细了解这个外排泵的作用机制，对研究靶药到脑或减少     

反义寡核苷酸对多药抗性基因表达影响的研究

多药抗生现象是肿瘤有效化疗的主要障碍，其中ｍｄｒ１基因过量表达产生膜蛋白ＰｇＰ是最关键的一种。利用该多药抗生表型标志建立了ＥＬＩＳＡ法定量检测ｍｄｒ１的表达水平，并用反义寡核苷酸对基因的表达进行调控，结果天然寡核酸在Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ的介导下能一定程度地抑制ＰｇＰ蛋白的合成。     

P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转机制研究进展

多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是肿瘤细胞对种化疗药物产生抗药性的同时，对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性，是最重要、最常见的肿瘤耐药现象。人类MDR基因家族含mdr1和mdr3（或mdr2）两种基因，但仅人类的mdr1基因可产生MDR现象。mdr1基因及其表达产物P糖蛋白（P-glycoprotein，P—gp）的过度表达是导致肿瘤MDR发生的重要原因。逆转MDR，尤其是mdr1基因编码生成的P—gP介导的MDR，可从RNA和蛋白质两个水平进行。     

多药耐药糖蛋白p-糖蛋白研究进展

多药耐药糖蛋白介导的耐药机制是肿瘤细胞耐药机制非常常见的原因。多药耐药（multidrug resistance,MDR）是肿瘤细胞最重要的耐药形式之一,它是一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性,MDR包括天然性耐药和获得性耐药两种表型,天然性耐药是指首次使用化疗药物就产生耐药,而获得性耐药是指在化疗过程中产生耐药。     

P-糖蛋白与药代动力学

许多药物如环孢霉素、长春碱类、紫杉醇的疗效及毒性存在个体差异 ,原因是多方面的 ,而存在于细胞膜上的药物外运泵———Ｐ -糖蛋白 (Ｐ-ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ,Ｐ -ｇｐ)也是其中的一个因素 ［１］。Ｐ -ｇｐ 是肿瘤多药耐药 (ＭＤＲ)的基因表达 ,其分子量为１７０ＫＤ ,是由１２８０个氨基酸组成的跨膜糖蛋白 ,属于ＡＢＣ（ＡＴＰ -ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔ）家族的成员 ,系一种能量依赖性的药物外运泵 ,通过ＡＴＰ供能 ,将细胞内的药物“泵”出胞外 ,降低胞内药物浓度 ,减轻药物对细胞的毒性并产生耐药。但Ｐ -ｇｐ 并非能转运…     

P-糖蛋白介导的多药耐药及其逆转剂的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性,是一种独特的广谱耐药现象[2].MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR两大机制.MDR是肿瘤化疗的一个主要的障碍.抗肿瘤药物在肿瘤细胞积累的下降,可被几种膜蛋白质调节,这些膜蛋白质属于ATP结合的盒式(ATP binding cassette,ABC)运输蛋白家族成员,P-糖蛋白(P-gp)属于这个蛋白家族.P-gp是一种ATP依赖性的跨膜外流泵,它可通过细胞膜转运多种抗肿瘤药,从而限制这些抗肿瘤药进入细胞而导致肿瘤细胞耐药.据此,研究学者着力于寻找抑制P-gp的分子,以逆转肿瘤化疗药的耐药性.近年来由于中药资源丰富,作用靶点多,可针对MDR机制复杂的特点,有学者开始开发逆转肿瘤MDR的中药.     

P-糖蛋白介导的多药耐药及其逆转剂的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性,是一种独特的广谱耐药现象[2]。MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR     

P—糖蛋白与细胞凋亡的研究进展

肿瘤耐药和细胞凋亡是上前肿瘤研究的两个热占,大量研究表明化疗药物可以通过诱导细胞调亡杀伤肿瘤细胞,细胞调亡的抑制可导致肿瘤耐药的产生,本文对Ｐ－糖蛋白和细胞凋亡的关系进行综述。     

米哚妥林对P糖蛋白介导的多药耐药的逆转作用

目的评价新型激酶抑制剂类抗癌药米哚妥林逆转P糖蛋白(P-gp)介导肿瘤细胞多药耐药的作用,并探讨其可能机制。方法米哚妥林0.5,1和5μmol·L-1分别加入P-gp高表达的K562/A02和K562细胞中培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测细胞毒性。米哚妥林0.125,0.25和0.5μmol·L-1在K562/A02和K562细胞中与无毒剂量的P-gp底物多柔比星、紫杉醇或长春新碱共培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测逆转耐药作用。米哚妥林0.5和10μmol·L-1与P-gp荧光底物罗丹明123在耐药和敏感细胞中共同孵育30 min后用流式细胞术分析底物积累的变化。米哚妥林0.5μmol·L-1与耐药和敏感细胞共同孵育72 h,Western印迹法检测耐药蛋白和信号分子的表达,定量PCR检测MDR1基因表达的变化。将米哚妥林与P-gp膜蛋白共孵育,化学发光法测定剩余ATP的量,检测米哚妥林对P-gp ATP酶活性的影响。结果米哚妥林对P-gp高表达的K562/A02和亲本敏感细胞K562的细胞毒性无明显的差异,其中米哚妥林0.5μmol·L-1时2种细胞的存活率均达80%以上。米哚妥林0.5μmol·L-1在细胞水平即可有效逆转K562/A02对多种底物的耐药,而对敏感细胞无显著作用;米哚妥林能显著抑制P-gp的外排作用,增加底物Rh-123在K562/A02细胞中的积累,且效果好于阴性对照维拉帕米0.5和10μmol·L-1;米哚妥林对P-gp基因和蛋白表达以及AKT和ERK的表达与磷酸化水平均无影响;米哚妥林对P-gp的ATP酶活性具有明显的抑制作用。结论米哚妥林可抑制P-gp介导的药物外排并逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药。     

化疗后乳腺癌P糖蛋白表达与预后关系

目的 探讨化疗后乳腺癌中P糖蛋白(P-gp)的表达及其与预后的关系. 方法 应用SP法检测P-gp在50例化疗后乳腺癌中的表达, 并用χ2检验评价其对化疗后乳腺癌预后的影响. 结果 50例化疗后乳腺癌中P-gp的表达率70.0%, 与化疗后乳腺癌的预后相关(P＜0.001). 结论 P-gp是化疗后乳腺癌产生多药耐药(multi-drug resistance, MDR)的主要作用机制, P-gp可成为评估化疗后乳腺癌预后的有价值的指标.