动态拆分技术在手性药物及手性化合物制备中的应用

动态拆分技术是获得单一手性化合物的一种主要途径,近几年得到了较为深入的研究。动态拆分技术是将拆分反应与现场消旋化反应相结合的技术。该技术的关键是在拆分反应进行的同时,通过现场发生的快速消旋化反应,使慢拆分反应的对映体完全消旋化,并通过快拆分反应转化另一(非)对映体的反应产物的过程。动态拆分技术在理论上可以获得产率100%的光学纯的单一对映异构体。通常说来,实现高效的动态拆分技术的关键在于找到合适的并能与拆分反应条件兼容的消旋化反应条件。本文概述了动态拆分技术（动态动力学拆分和动态热力学拆分）及其在手性药物制备中的应用实例。     

1-α-羟基苯乙酸拆分工艺研究

目的 提高α-羟基苯乙酸的拆分效率.方法 以右旋伪麻黄碱作为拆分剂,先与外消旋α-羟基苯乙酸反应,生成非对应异构体盐后,加入含钙、镁离子的沉淀剂,再进行分离纯化.结果 d-α-羟基苯乙酸收率为84.21%,光学纯度(OP)98.7%;1-α-羟基苯乙酸收率为91.1%,OP为85.1%,总收率为87.63%.拆分效率:d-α-羟基苯乙酸83.11%,1-α-羟基苯乙酸77.53%.结论 加入含钙、镁离子的沉淀剂拆分d-α-羟基苯乙酸,光学纯度提高,工艺稳定.     

Corey内酯中间体2-氧代三环[2.2.1.03,5]庚烷-7-羧酸的新拆分方法

光学纯2-氧代三环[2.2.1.03,5]庚烷-7-羧酸是全合成前列腺素类化合物的重要中间体。本文采用(S)-(-)-N-苄基苯-α-苯乙胺为手性拆分剂,以醋酸异丙酯为溶剂,以非对映异构体结晶法制备光学纯(+)-2-氧代三环[2.2.1.03,5]庚烷-7-羧酸。本方法成功完成了消旋体酸(70 g)的拆分,总收率57%,所得产品对映体过量(e.e.)大于99%。本方法操作简便,收率高,溶剂及手性胺可回收。     

左沙丁胺醇盐酸盐的制备及其S-对映体的外消旋化

目的 制备左沙丁胺醇盐酸盐,并对拆分后得到的S-沙丁胺醇进行外消旋化.方法 光学拆分剂L-酪氨酸与外消旋沙丁胺醇形成非映异构体盐,利用两者在甲醇-乙酸乙酯(1:2)溶剂体系中溶解度的差异,完成两者的分离.去除L-酪氨酸后,分别得到R-和S-沙丁胺醇.左沙丁胺醇经过酸化,得到左沙丁胺醇盐酸盐.同时,在1 mol·L-1硫酸溶液,80～90℃条件下,S-沙丁胺醇被外消旋化.结果 拆分法得到左沙丁胺醇盐酸盐光学纯度99.1%(ennatiomer excess,EE),总收率为38.7%.S-沙丁胺醇经过外消旋化反应由85.5%EE转变为10.2%EE,收率83.0%.结论 通过消旋化作用,S-沙丁胺醇产物可以重新回收利用,能大幅度提高左沙丁胺醇的收率,降低成本,该方法具有广阔的工业化前景.     

光学活性苯乙胺拆分D,L-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸

以光学活性苯乙胺(PEA)为拆分剂,在甲醇、乙醇和异丙醇溶液中,考察不同原料配比下D,L-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(CPA)的手性拆分效果,确定了最佳的拆分条件,用1H-NMR表征了产物的结构特征。结果表明:以φ=0.70的乙醇溶液为溶剂,nCPA∶nPEA=1∶0.7,进行非对映体盐法拆分,产物(S)-( )-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸[(S)-( )-CPA]的收率达到68.0%,光学纯度达到97.6%。     

高效液相色谱中的手性配体交换型手性固定相

当前,手性化合物的拆分在许多领域,特别是在制药行业,已成为热点.由于手性化合物的对映体的物理、化学性质相同,因而实现它们的分离就比较困难,如大多数氨基酸都有右旋体和左旋体,但往往只能获得右旋体和左旋体的混合物,即外消旋体.对于手性药物往往呈现一种对映体(R)具有强的生物活性和药效,而另外一种对映体(S)却无药效,甚至有着很大的毒副作用,因此对手性化合物对映体的拆分就成为迫切的任务[1-3].     

羧甲基-β-环糊精取代度对毛细管电泳手性拆分普罗帕酮和普萘洛尔对映体的影响

目的：研究羧甲基-β-环糊精取代度对毛细管电泳手性拆分普罗帕酮和普萘洛尔对映体的影响。方法：在氢氧化钠溶液中β-环糊精被氯乙酸直接羧甲基化,很方便地合成了不同取代度的羧甲基-β-环糊,并应用红外光谱和核磁共振对它们的平均取代度和取代位置进行表征,以不同取代度的羧甲基-β-环糊精为手性选择剂,系统考察运行缓冲液的浓度和pH值、手性选择剂浓度、石英毛细管温度和运行电压等因素对毛细管电泳手性拆分的影响。结果：随着羧甲基-β-环糊精取代度的增大,普罗帕酮和普萘洛尔对映体的分离随之改善;在优化条件下,两个消旋化合物都获得很好的拆分。结论：羧甲基-β-环糊精的取代度对毛细管电泳手性拆分和运行缓冲液的离子强度有重要影响,因此在手性分离中使用表征清晰的环糊精衍生物是非常重要的。     

酶催化水解法手性2-氨基丙醇光学异构体拆分

将2一氨基丙醇用氯甲酸乙酯对氨基进行保护,然后与乙酰氯生成DL-2-[N-(乙氧羰基)氨基]-1-丙醇的乙酸酯,在胰酶的催化作用下,进行酯的水解,依据(R)-型体与(S)一型体水解速度的差异,将两种对映异构体分开。酶活性高低对光学异构体拆分至关重要,确定最佳水解条件使两种异构体都能得到较好的收率(35％),较高的光学纯度(≥95％)。     

CHIRALPAK AD-RH手性柱直接拆分普罗帕酮对映体

目的：建立普罗帕酮对映体的反相高效液相拆分方法,为研究普罗帕酮手性异构体药代动力学提供依据。方法：在Chiralpak AD-RH柱上,考察流动相pH值、流速、乙腈比例、缓冲盐浓度、柱温对普罗帕酮手性异构体拆分的影响。结果：以20mmol/L磷酸盐缓冲液（pH8.5）-乙腈为流动相,流速0.5mmol/L,柱温25℃,在Chiralpak AD-RH手性柱上成功拆分普罗帕酮对映体。结论：普罗帕酮对映体在Chiralpak AD-RH手性柱上获得基线拆分。     

(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的合成工艺研究

目的 对(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇合成工艺进行研究。方法 以3-戊酮为起始原料,经Mannich反应、手性拆分、Grignard反应等步骤合成(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇,并对化学拆分进行工艺优化。结果 合成(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇,总收率为30.6%。结论 工艺改进后提高了目标产物的收率,同时也减少了原料的浪费。     

磺苄西林钠的合成工艺改进

目的:改进磺苄西林钠的合成工艺。方法:以苯乙酸为原料,经磺化、手性拆分、酰氯化后,再与6-氨基青霉烷酸(6-APA)缩合、成盐制备磺苄西林钠。结果:对磺化反应和缩合反应进行了工艺改进。反应总收率为46%,产品结构经IR、1HNMR等数据确证。结论:本工艺操作过程简单,反应时间缩短,收率提高,适合工业化生产。     

头孢唑肟钠的合成

目的 简化头孢唑肟钠的合成路线.方法 以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸为原料,与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸,再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠.结果与结论 所制得的产品质量好,产率达87.4%.本方法操作简便,适于工业化生产.     

3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的结构修饰和抗血栓活性研究

3S 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 羧酸 ( 1 )是来自我国南方蔬菜的具有抗血小板活性的吲哚生物碱 ,在水和有机溶剂中都很难溶解。考虑到引入氨基酸可以改善某些水溶性差的化合物的生物利用度 ,本研究对1进行氨基酸修饰。在H2 SO4存在下L 色氨酸与甲醛发生Pictet Spengler缩合 ,以 95 %收率生成 1。 1和Boc2 O反应以 76%收率生成 3S N Boc 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 羧酸 ( 2 )。 2和L 氨基酸甲酯偶联 ,以90 %～ 98%收率生成 3S N Boc 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 甲酰 L 氨基酸甲酯 ( 3a n)。皂化后 3a n以90 %～ 98%收率转化为 3S N Boc 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 甲酰 L 氨基酸 ( 4a n)。脱Boc以 80 %～ 95 %收率生成 3S 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 甲酰 L 氨基酸 ( 5a n)。体外和体内评价表明 ,引入L 氨基酸可以导致 1的抗血栓活性发生不同的变化。例如引入酸性和刚性环侧链氨基酸 ,1的抗血栓活性不增强 ,引入疏水侧链氨基酸 ,1的抗血栓活性适度增强 ,引入碱性和杂环侧链氨基酸 ,1的抗血栓活性明显增强。引入L 氨基酸导致 1的跨膜能力按与抗血栓活性相同的趋势变化。     

头孢吡肟中间体合成条件考察

目的：在现有的实验室务件下以7-ACA为原料合成头孢吡肟中间体，并在一定程度上提高收率。方法：与国外文献报道的相关方法具有一致性，同时，采用正交实验设计方法考察了一些关键步骤(时间、温度、剂量)对中间体收率的影响。结果：中间体收率为32．7％。结论：该方法使中间体的合成更易于控制，避免了一些繁杂的操作，并降低了实验成本。     

罗替戈汀手性中间体S(?)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的合成

合成罗替戈汀关键手性中间体S(?)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘。方法 以5-甲氧基-2-四氢萘酮为起始物,经过正丙胺胺化、10%钯炭催化氢化还原、手性拆分3个步骤合成得到该中间体。结果 手性中间体S(?)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的总收率为21.5%。结论 该路线的原料廉价易得、收率高,适合罗替戈汀的关键手性中间体S(?)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的工业化生产。     

手性氨基醇促进烯丙基三氯硅烷和酰腙的不对称烯丙基化反应

目的研究手性氨基醇在酰腙不对称烯丙基化反应中的促进作用。方法烯丙基三氯硅烷和酰腙在化合物Ⅰ[(1S,2S)-1-(对硝基苯基)-2-(3,4甲-叉二氧基苯甲胺基)-1,3丙-二醇]的作用下进行烯丙基化加成反应,产物的对映体过量值利用高效液相色谱检测。结果手性氨基醇配体化合物Ⅰ能够促进烯丙基三氯硅烷和酰腙的烯丙基化加成反应,在它的辅助作用下,烯丙基化加成产物的产率可达到57%,对映体过量值最高达到22%。温度可影响产率,反应在0~15℃条件下进行较为合适。结论首次将手性化合物Ⅰ应用于烯丙基三氯硅烷和酰腙的烯丙基化加成反应中,结果表明化合物Ⅰ能够促进该反应的发生。     

光学异构体18α-甘草次酸制备方法研究

目的对18α-甘草次酸(18α-Glycyrrhetinic acid,18α-GA)的制备工艺进行优化并结构表征。方法以天然甘草三萜皂苷元18β-甘草次酸(18β-GA)为原料,分别利用分步反应法和一锅法制得其光学异构体18α-GA,对2种制备方法的工艺和产率进行考察;用常规的四大光谱法确定化学结构。结果用分步反应法制得目标化合物的总产率为45%;而用一锅法可直接制得目标产物,产率达63%,简化了操作流程,缩短了反应时间,提高了反应产率;详细描述了目标化合物的光谱特征和理化性质。结论用一锅法制备18α-甘草次酸的操作简单,产率高,是制备光学纯度较高的18α-甘草次酸的较好途径。     

反相高效液相色谱法拆分醋酸棉酚对映异构体

目的建立醋酸棉酚的手性分析方法,用于拆分产物光学纯度的测定。方法采用高效液相色谱法,色谱柱为Chiralcel OD-RH手性柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为pH3.5磷酸三乙胺缓冲溶液-乙腈(体积比30∶70),流速为1.0 mL/min;检测波长为225 nm。结果醋酸棉酚消旋体在此条件下分离度为5.3。该方法用于手性拆分得到的光学对映体的光学纯度测定,对映体过量百分比(ee)在98%以上。结论本方法分离度、精密度和稳定性好,可用于一类抗肿瘤新药左旋(-)-醋酸棉酚原料药的合成反应监测、有关物质检测,及相关制剂的定量分析、有关物质检测,结果准确可靠。