我国生殖毒理学研究进展

我国生殖毒理学研究在 60年代以评价化学物致畸效应为主 ;70年代有关刊物详尽描述了致畸和繁殖试验的方法 ;80年代制定的法规将喂养繁殖试验、喂养致畸试验和传统致畸试验列为必做试验 ,并在致突变试验项目中列出睾丸生殖细胞染色体畸变分析和精子畸形试验 ;90年代的研究内容已由单纯致畸研究扩大至男 (雄 )性和女 (雌 )性生殖和发育毒理 ,在研究手段上由整体动物实验扩大至全胚胎培养、组织培养、细胞培养 ,并运用了分子生物学理论和技术。现从生殖毒性测试的发展、观测生殖毒性指标的进展、化学物生殖毒性研究进展等几个角度对我国生殖毒理领域的研究作一概述 ,并提出今后的研究动向将会以生殖细胞遗传毒性研究、拓宽研究对象以及开展环境内分泌干扰物的研究为主     

化学物质生殖毒性替代方法的研究现状

科技发展和人类进步,促进3R理论发展,即减少、替代和优化试验动物的使用。因此,众多努力用于毒理学替代方法的研究。生殖和发育毒性检测中使用的动物数量最多,但因哺乳动物生殖周期的复杂性,生殖发育毒性替代方法的研究进展缓慢。胚胎干细胞、微团检测和全胚胎培养试验,以及非洲蟾蜍胚胎试验,可作为发育毒性的筛检方法。利用人生殖细胞体外模型进行生殖毒性研究是一个挑战。跨领域技术、传感器技术、(Q)SARs及各种组学技术的迅速发展,都将使生殖发育毒性替代方法的研究得到新的发展和突破。     

论述中药生殖毒性研究及评价的必要性

神农尝百草开启了中药毒理学研究,《山海经》最早记载了我国中药的生殖毒性。我们祖先非常重视中药的生殖毒性,一次又一次地更新《妊娠用药禁忌歌》的内容,为中医药发展做出了不朽的贡献!现代生物医学技术的运用,从整体、器官、组织、细胞和分子水平上,揭示了更多的中药存在生殖毒性。2020年2月18日,人用药品注册技术要求国际协调会正式颁布的《人用药品生殖与发育毒性检测S5(R3)》,对我国中药生殖毒性的研究是一个促进,也带来了新一轮的挑战。利用传统中药的配伍减毒和炮制减毒,借助现代医学及生物学技术的评价,重视并加强生殖毒性研究的力度,减少临床上生殖毒性的发生,这也许才是一条适合中药生殖毒性研究和评价且行之有效的正道。     

匹多莫德的生殖毒性实验研究

目的研究匹多莫德(pidotimod,PDM)对实验大鼠在致畸敏感期的生殖毒性。方法健康Wis-tar雌性受孕大鼠,于受孕后5~15d灌胃给予200、4008、00mg/kg的匹多莫德,至受孕后20d处死动物,检测各项指标,对匹多莫德的致畸敏感期生殖毒性进行评价。结果口服匹多莫德200、4008、00mg/kg后,匹多莫德对受孕大鼠的黄体数、着床率、胎儿数、胎儿体重及性别、胎儿内脏及骨骼检查等各项检测指标均无明显变化,同对照组比较差异无统计学意义。结论匹多莫德在本实验所用剂量时无致畸作用,这种用于大鼠的剂量,相当于该药的人用最大剂量的8倍、16倍、32倍,所以人用此药是安全的。     

柿叶乙醇提取物90d亚慢性毒性和致畸作用的实验

目的 我们对柿叶乙醇提取物进行90d亚慢性毒性和致畸作用的实验研究，观察受试物以不同剂量水平经过较长期的喂养后对动物的毒性作用，了解受试物对子代是否具有致畸作用，以确保人体长期食用的安全性。     

抗乙肝病毒新药Bay41-4109的发现毒理学研究

目的:利用发现毒理学中的临床前先导化合物优化技术(preclinical lead optimization technolo-gies,PLOTs)对抗乙肝病毒候选新药Bay41-4109的一般毒性、遗传毒性和生殖毒性进行研究,为早期发现候选新药的毒性提供实验依据.方法:一般毒性研究中分别以MTT比色法和上下法检测Bay41-4109的体外细胞毒性和小鼠LD50;遗传毒性研究中分别以Ames波动试验、SOS显色试验、双核细胞微核试验检测Bay41-4109诱发鼠伤寒沙门菌基因回复突变的能力、诱发大肠杆菌的原发DNA损伤效应以及对CHL细胞的染色体断裂效应;生殖毒性研究中以大鼠胚胎中脑细胞微团培养试验来检测Bay41-4109的致畸性.结果:Bay41-4109对CHL细胞的IC50为54.0 μmol·L-1,对雌性小鼠的LD50大于2 000 mg·kg-1.无论有无S9活化,Bay41-4109均不引起沙门菌回复突变,也不导致DNA损伤和染色体断裂.Bay41-4109对大鼠胚胎中脑细胞亦无致畸作用.结论:早期毒性筛选结果表明:Bay41-4109未表现明显的遗传毒性和生殖毒性.     

药物临床前生殖毒性研究进展

随着毒理学新理论和新技术的不断涌现，药物生殖毒性的研究也随之深入；加之《药物生殖毒性研究技术指导原则》的出台，我国的新药生殖毒性研究将跨越一个新的高度。结合我们多年来药物生殖毒理学研究的经验和体会，现将近来的药物生殖毒理学研究进展总结并归纳如下：     

预防药源性致突变、致癌和致畸胎作用

药物是人们在特殊情况下接触的化学物质,各国都制订有药物管理法则,并建立评价药物对人类不良反应的试验准则和方法,以确保用药的安全。以往对药物的安全性评价,限于器官毒性水平上的急性、亚急性和慢性毒性以及某些药物对皮肤和眼的局部反应、变态反应性过敏和神经毒性等。近20多年来,检测药物的特殊毒性,即致突变性,致癌性和生殖毒性(含致畸性)日益受到重视,原因之一是药源性致突变致癌和致畸胎的报告日益增     

富马酸比索洛尔对小鼠致畸作用的检测

富马酸比索洛尔(bisoprolol)是一种β-受体阴断剂,由我所研制合成(批号910201)。为检测该药生殖毒性,我们用小鼠进行了致畸试验,结果如下: AMS纯系小鼠,体重雄33.2±2.4g,雌31.4±2.2g,由本院实验动物中心提供。富马酸比索洛尔分为300(相当干1/4LD_(50,是人临床拟用剂量的450     

藤甲酰苷的急性毒性、遗传毒性和生殖毒性

目的研究藤甲酰苷的急性毒性、遗传毒性和大鼠Ⅱ阶段的生殖毒性。方法急性毒性实验采用Bliss法,通过300、250、100、50、25 mg·kg-1五个剂量组测定昆明小鼠半数致死量;遗传毒性设置Ames实验和微核实验,其中Ames实验采用平板掺入法,设置500、100、20、4、0.8μg五个剂量组,小鼠微核试验设65、32.5、16.25 mg·kg-1三个剂量组;生殖毒性实验通过43、8.7、4.35 mg·kg-1三个剂量组考察大鼠致畸情况。结果藤甲酰苷对小鼠半数致死量为129.77 mg·kg-1,其95%可信限为93.289¹79.38 mg·kg-1;Ames实验中受试物各剂量组回变菌落数均未超过生理盐水组2倍,且无剂量-反应关系;微核试验与生理盐水组之间无显著差异,结果均为阴性;致畸实验与生理盐水组相比,8.7和4.35 mg·kg-1剂量组对大鼠的胚胎形成、胎鼠的发育、骨骼及内脏无明显影响(P>0.05),43 mg·kg-1剂量组有显著差异(P<0.05)。结论藤甲酰苷属中等毒性化合物,在本实验剂量范围内藤甲酰苷不具有遗传毒性。8.7和4.35 mg·kg-1剂量组无致畸胎毒性,而43 mg·kg-1剂量组有一定的致畸毒性。     

彗星实验检测2种细胞DNA损伤方法

丙烯酰胺（acrylamide，AA）在工业上有广泛的用途，对AA的暴露研究结果均显示其有一定的神经系统毒性和致癌作用。自2002年瑞典国家食品管理局和斯德哥尔摩大学首次报道，在煎烤烹炸类食品中发现高含量AA后，其安全性引起了各国科学家的普遍关注。近年来动物实验研究表明，AA也具有一定遗传毒性和生殖毒性，为此本研究通过彗星实验检测其外周淋巴细胞和睾丸细胞的损伤，     

双环铂对大鼠生殖毒性的影响

双环铂是第3代铂类制剂应用于抗肿瘤治疗和其他疾病的治疗。为考察该药是否存在生殖毒性，我们按照国家新药审批规程有关西药一类新药的要求，进行了大鼠胚胎毒性和致畸毒性的试验观察。     

鲁非罗尼对大鼠的胚胎毒作用

鲁非罗尼［Ｌｕｆｉｒｏｎｉｌ，Ｎ，Ｎ＇－双（２－甲氧乙基）－２，４－吡啶二羧酸］为选择性肝脏脯氨酰羟化酶的抑制剂，有抗肝纤维化作用。目前国内外尚无其生殖毒性方面的报道，为此，对鲁非罗尼进行大鼠的致畸试验，以评价其胚胎毒性及致畸潜力。材料与方法１．材料...     

环境中铅对早孕妇女影响因素的调查研究

<正>铅被列为强污染物具有极强的生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用,高水平铅暴露对胚胎植入过程有抑制作用[1],即使是低水平铅暴露仍可影响宫内胎儿的生长发育进程。母体血铅可通过胎盘屏障使胚胎发育迟缓,并使子代神经系统发育迟缓或发育不全[2]。要减少胎儿宫内铅暴露,必须从育龄妇女、早孕期妇女做起,使母体在准备怀孕前的血铅水平降至安全范围。为了解我市早孕妇女血铅水平,我们对来门诊就诊的400名早孕妇女进行血铅     

新药补肾益气活血方药健胎液的致畸试验

随着化学工业和制药工业的迅速发展，不断有大量的新的化学物质、化学药品和中药制剂问世。因此，评价新药在临床治疗剂量下的毒性，对保证临床用药安全具有十分重要的意义。补肾益气活血方药健胎液(PAKRQAB)系同济医学院中西医结合研究所研制的新药，经过急性与长期毒性试验均未见明显毒性损害，现为评价新药的生殖毒性，保证其临床用药安全性，对其进行了大鼠致畸试验。     

常用细胞毒性药物的配伍稳定性及使用安全性探讨

细胞毒性药物（cytotoxicdrugs,CD）是指在生物学方面具有危害性影响的药品,多为临床常用的抗肿瘤药物,这类药物一旦通过皮肤接触或吸入等方式摄入低剂量就能造成包括生殖、泌尿及肝肾系统的毒害,具有致癌、致畸、生殖毒性。     

生殖毒性研究进展

随着毒理学新理论和新技术的不断涌现,生殖毒性的研究也随之不断深入;《药物生殖毒性研究技术指导原则》(2006年11月)的出台[1],促进了我国药物生殖毒性的研究水平迈入新高。结合我们多年来药物生殖毒性研究的经验和体会,现以药物生殖毒性研究为主线,对生殖毒性研究进展总结并归纳如下:1药物生殖毒理研究范畴更加深入细致1.1生殖器官概念的扩大化传统生殖毒性的研究中的雄性性器官,包括生殖器官和附属腺体,主要指的是睾丸、附睾、输精管、射精管和阴茎等[2-3],而近年来的概念逐步扩展到与生殖相关的腺体和器官,如前列腺、包皮腺、精液囊、提…     

药物发育毒性体外替代方法研究进展及组合策略

随着3Rs原则的实施,药物非临床生殖发育毒性研究中的整体动物试验面临严重挑战,体外替代研究逐步成为研究热点。生殖发育毒性周期长,涵盖面广,现有的任何一种体外方法无法全面模拟药物在体内作用的全过程,无法全面反映其对于生殖发育周期中性成熟、受精、配子发生、合子发育、出生后发育及性功能等方面的影响。形成一套完整的生殖发育毒性体外替代法评价是解决体外替代法预测结果接近体内检测结果的关键,在整合体外替代研究时,应考虑体细胞与生殖细胞,不同进化阶段的物种,多个生殖毒性周期,体内外代谢活化差异等因素。根据受试物特性、分布、用途、适用范围,其他毒理学实验及毒代动力学资料,技术水平,管理部门的要求等特点进行实验设计,通过一系列反应不同试验终点的组合实验(Integrated testing strategy,ITS)综合评定药物体外生殖发育毒性,但目前尚无最合理的组合方案。对生殖发育毒性体外试验研究进展及应用策略需考虑要点进行综述,以推动替代技术在药物非临床安全性评价中的应用。     

硒,汞联合发育毒性的体外实验研究

硒、汞联合发育毒性的体外实验研究＊李勇１孙棉龄２吴德生２甲基汞是目前已肯定的人类致畸物之一［１］，而硒是存在于生物体组织中的一种必需微量元素。关于硒与甲基汞之间的相互作用报道不一，有人认为硒能缓解甲基汞的发育毒性［２］；亦有人认为硒能增强甲基汞的胚胎...     

盐酸非索非那定杂质G 的制备及安全性评价

目的 制备盐酸非索非那定杂质G,并对其安全性进行评价，为其质量标准研究提供依据。方法 以盐酸非索非那定为起始原料，经酸降解反应得到杂质G,并研究杂质G对小鼠细胞毒性、遗传毒性及生殖毒性的影响。结果与结论盐酸非索非那定杂质G的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR、UV谱确证，其收率为57.35%,HPLC法检测纯度为98.23%。杂质G在0.25～2.00 mg·mL^-1浓度范围内，随着浓度的增大，细胞毒性也逐渐增大；杂质G在40 mg·kg^-1高剂量浓度下对小鼠骨髓细胞染色体无畸变作用，未显示对小鼠骨髓细胞染色体和微核有影响，且无致雄性小鼠生殖毒性作用。制备盐酸非索非那定杂质G的方法简便可行，评价杂质G对小鼠细胞毒性、遗传毒性及生殖毒性的方法真实有效。