阿德福韦酯在大鼠体内的药代动力学和组织分布特性研究

OBJECTIVEThe pharmacokinetic properties of adefovir dipivoxil were studied in rats. METHODSUpon oral administration of adefovir dipivoxil at 0.3, 1.0, 3.0 mg Kg-1, plasma samples were obtained at intervals during the 24 h postdosing and were analyzed for     

阿德福韦二吡呋酯在猕猴体内的药代动力学及在大鼠体内的组织分布

目的　研究了新型抗病毒药物阿德福韦二吡呋酯 (ADV)po给药后在动物体内的吸收、分布、代谢和消除过程。方法　采用液相色谱质谱联用方法测定样品中的药物浓度。结果　猕猴po或iv给药ADV后 ,血液中只检测到活性代谢物阿德福韦(ADF) ,因此用ADF的血药浓度 时间曲线来估算药代动力学参数。猕猴poADV后 ,tmax为 0 .99～ 1.70h ,t1/ 2 为 1.6 4～ 5 .4 3h ,Cl为 9.14～ 13.91L·h- 1·kg- 1,绝对生物利用度为 19.9%。连续 7dpo给药(每日 1次 )后未发现药物累积现象。肾脏和肝脏中ADF的含量仅次于胃肠内容物。ADF主要经肾脏排出体外。结论　在给药量范围内表现为线性动力学 ,在靶器官肝脏中分布较多 ,主要从尿液中排出。     

阿德福韦酯片在中国健康受试者中的药代动力学和生物等效性研究

目的 研究阿德福韦酯片受试制剂(10mg)和参比制剂(10 mg)在健康人空腹及餐后状态下的药代动力学特征,并对两种制剂的生物等效性进行评价。方法 空腹试验24例健康受试者,餐后试验26例健康受试者,按双周期、自身交叉设计、单剂量口服阿德福韦酯片受试制剂或参比制剂10 mg,使用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法测定给药后不同时间点的血药浓度,采用Phoenix WinNonlin软件(7.0版本)进行非房室模型药代动力学参数的估算分析,评价两种制剂的生物等效性。结果 单次空腹口服药物后,参比制剂和受试制剂的C_max分别为(24.92±6.01)和(24.04±3.58) ng·mL^-1,AUC_0-t为(284.85±45.04)和(299.69±49.31) ng·h·mL^-1,AUC_0-∞为(304.44±47.58)和(317.27±50.04) ng·h·mL^-1,t_max为0.75和1 h,t_1/2<...     

用HPLC—荧光检测法研究维拉帕米在大鼠体内的药代动力学和组织分布特性

目的:建立维拉帕米的反相高效液相色谱分析方法,并对其大鼠体内过程特性进行分析研究。方法:生物样品在碱性条件下经过正己烷-乙醚(30:70)提取,用Kromasil C_(18)反相柱(150mm×4.6mm,5μm),甲醇-水-三乙胺(70:30:0.1)为流动相,流速1.0mL·min~(-1),荧光检测波长为λ_(ex)275nm和λ_(em)315nm。结果:方法回收率为92.3%～104.8%,测定血药浓度线性范围为8.5～85ng·mL~(-1)(r=0.9992),最低检测限0.6ng·mL~(-1)。SD大鼠一次性灌胃盐酸维拉帕米片后血浆C-t曲线呈二室开放模型,达峰时间为(0.28±0.1)h。给药1.25h时,在主要的效应器官的浓度分布特点是:C_心>C_(大脑)>C_(小脑),在主要消除器官的浓度分布特点是:C_肝>C_肾>C_脾。结论:本法准确,灵敏度较高,可用于维拉帕米的体内过程研究。维拉帕米的肝首过效应应引起重视,主要由肾脏排泄。     

苦龙胆酯苷在大鼠体内的药代动力学研究

目的建立测定大鼠血浆中苦龙胆酯苷质量浓度的HPLC方法,研究苦龙胆酯苷在大鼠体内的药代动力学过程。方法雄性SD大鼠,尾静脉注射苦龙胆酯苷6.25,12.5和25mg·kg-1,于不同时间采集血液。色谱柱为Woburn Stamsil C18,流动相为甲醇-水(40∶60),流速为1.0mL·min-1,柱温为30℃,内标为胡黄连苷Ⅰ,检测波长为260nm,应用药代动力学软件DAS 2.0拟合房室模型,并进行药代动力学参数的计算和数据分析。结果在选定的条件下,苦龙胆酯苷和胡黄连苷Ⅰ峰形良好,二者峰面积比值与苦龙胆酯苷血药质量浓度在一定范围内线性关系良好(r=0.999 4),线性范围在0.114~114μg·mL-1,日内和日间精密度RSD均小于10%,提取回收率为101.1%~106.2%,稳定性的RSD均小于3%。大鼠尾静脉给药后,体内药代动力学过程符合二室模型,在6.25~25mg·kg-1范围内,药物的最大血药质量浓度(Cmax)或进入体循环的药量(用AUC表示)的变化与给药剂量的改变不成正比。结论所建立的HPLC法简便、快捷、灵敏、准确,适用于苦龙胆酯苷的药代动力学研究。     

维胺酸大鼠体内的药代动力学

用高效液相色谱法测定了维胺酸在在鼠体内的吸收，分布，排泄，生物利用度及蛋白结合率等药代动力学特性，ＲⅡ３０ｍｇ．ｋｇ＾－１ｉｖ，血清中药物浓度经两次加权的二室模型拟合，Ｔ１／２β为２０．７１ｈ，ＣＬｓ为０．３４Ｌ．ｋｇ＾－１，Ｖｃ为０．９９Ｌ．ｋｇ＾－１ＲⅡ１００及２００ｍｇ．ｋｇ＾－１ｐｏ，经一室开放模型拟合，Ｔ１／２ｋｅ分别１１．９２及１３．０１，ＣＬｓ为０．８７及０．７７Ｌ．ｋｇ＾－１ＰＯ．     

异汉防已甲素在大鼠体内的药代动力学及其组织分布

本文报道用反相高效液相色谱法测定生物样品中异汉防己甲素的含量,其最低检出极限可达10 ng/ml。大鼠ⅳ异汉防已甲素的时量曲线属二室开放模型。给大鼠ⅳ本品12.5及25mg/kg后,药物自血浆的消除符合线性动力学,但ⅳ50mg/kg后为非线性动力学。组织分布以肺脏含量最高,血浆最低。大鼠ig异汉防己甲素100及250 mg/kg后,其血浆的时量曲线呈明显的双峰现象。其组织分布以肝脏含量最高,血浆最低。     

萘哌地尔在大鼠体内的药代动力学

为全面了解萘哌地尔(Naf)在大鼠体内的代谢过程,用反相HPLC-UV法,给大鼠ig10,20,30mg·kg^-1Naf后,测定在不同时间各组织和体液中Naf的含量。结果表明,Naf在大鼠体内药代动力学为二室模型,T_1/2α为0.47～1.01h,T_1/2β为4.78～7.08h,达峰时间T(peak)为0.42～0.90h,Cmax,AUC随剂量升高而增大。给药后15min,肠壁组织浓度最高,其次为肝、肺;2h以后,除睾丸、卵巢和子宫外,其余组织药物浓度逐渐降低。尿、粪及胆汁中原形药总排出量不足给药量的1%,提示Naf在大鼠体内有首过效应及代谢物生成。在100～500mg·ml^-1浓度范围内,Naf血浆蛋白结合率为82%～97%。     

阿德福韦酯自乳化制剂大鼠体内药动学的初步研究

目的：研究阿德福韦酯自乳化制剂在大鼠体内的药动学过程。方法：以随机分组组间对照实验设计方法,通过高效液相色谱法测定6只SD大鼠（两组）体内单剂量灌胃服用阿德福韦酯自乳化制剂和片剂100mg／kg后不同时间点的血药浓度,并计算其药动学参数。结果：自乳化制剂组大鼠的Cmax为2．5094μg／mL,AUC为277．2911μg·min／mL）;片剂组大鼠的Cmax为1．7258μg／mL,AUC为215．9196μg·min／mL）。结论：阿德福韦酯自乳化制剂的口服生物利用度优于片剂。     

双氯芬酸钠在大鼠体内药代动力学的研究

目的：研究双氯芬酸钠在大鼠体内的药代动力学过程。方法：大鼠口服给药后颈静脉插管术采血，用反相高效液相色谱法测定血浆药物浓度。结果：药代动力学过程符合二室模型，Ａ＝６２６４±２７１７μｇ／ｍｌ，α＝１９８２±０６３５·ｈ－１，Ｂ＝４７１２±３３７１μｇ／ｍｌ，β＝０１６３±００５６·ｈ－１，Ｖｄ＝０５７８±０１８４Ｌ，ｔ１／２／β＝４６２２±１３２２ｈ，Ｔｐ＝０２６４±０１１５ｈ。结论：双氯芬酸钠口服易吸收，分布快而广泛     

健康志愿者中阿德福韦酯的单、多剂量药动学研究

目的：评估健康志愿者单次、多次口服阿德福韦酯片剂(ADV)的药动学。方法：共27名健康志愿者入选本研究,其中12名受试者采用交叉、随机、开放和拉丁方设计的方法,分别单次给予ADV 5,10,30 mg,进行单剂量药动学研究。另15名受试者(其中3名服用安慰剂)采用随机、双盲、安慰剂对照设计方法,口服ADV 10 mg,qd×6 d,研究多剂量药动学。结果：口服ADV 5,10,30 mg,t_(max)的中位数为1．00,0．65,0．88 h；t_(1/2)为(10±5),(9．2±2．8),(8．4±1．4)h；c_(max)为(11±4),(25±8),(76±23)μg·L~(-1)；AUC_(0～t)为(143±52),(235±82),(715±268)μg·h·L~(-1)。单次和多次口服ADV 10 mg达稳态后,t_(max)的中位数为1．00,0．88 h；t_(1/2)为(8．1±2．0),(9．7±2．8)h；c_(max)为(22±5),(27±7)μg·L~(-1)；AUC_(0～t)为(206±53),(289±91)μg·h·L~(-1)。结论：ADV吸收迅速,c_(max)和AUC_(0～t)的增加与剂量呈正相关,连续给药未见蓄积,血药浓度d 4达稳态,主要经肾脏排泄。     

HPLC-荧光法研究阿德福韦前药的大鼠组织分布

目的:建立大鼠组织中阿德福韦(PMEA)含量测定的柱前衍生化HPLC-荧光检测法,研究新型阿德福韦前药M1、M2在Wister大鼠组织中的分布情况。方法:Benetnach C18(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,柱前衍生化;流动相A:含2%乙腈的25 mmol·L-1磷酸二氢钾缓冲溶液(5 mmol·L-1氢氧化四丁基铵,pH 6.0),流动相B:含65%乙腈的25 mmol·L-1磷酸二氢钾缓冲溶液(5 mmol·L-1氢氧化四丁基铵,pH 6.0),梯度洗脱;流速1.0 mL·min-1;柱温35℃;荧光检测波长为λex 236nm和λem 420 nm。以泰诺福韦(PMPA)为内标,测定Wister大鼠肝、肾中的药物浓度,比较新型前药M1、M2与阿德福韦酯(ADV)的组织分布特点。结果:组织匀浆中PMEA线性关系、最低检测限、准确度、精密度均符合分析要求。大鼠肝组织中药物浓度:M2>M1>ADV,肾组织中药物浓度:ADV>M1>M2。结论:该方法准确、稳定,灵敏度高,可用于PMEA的检测及药动学研究。在大鼠组织中M2比M1和ADV具有更强的肝靶向性和更弱的肾靶向性,具有继续研发的价值。     

阿德福韦酯的合成

目的:合成抗乙型肝炎病毒(HBV)药阿德福韦酯.方法:以腺嘌呤和三氯化磷为起始原料,分别合成9-(2-羟乙基)腺嘌呤(4)和对甲苯磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(6),4与6在NaH作用下缩合后,经水解、酰化等反应制得阿德福韦酯.结果:文献报道的相应各步反应条件得以优化,总收率约17.5%,各中间体及产物经红外光谱、核磁共振氢谱确证.结论:本方法简化了操作步骤,优化了反应条件,降低了成本,提高了收率.     

阿德福韦酯片质量控制方法研究

目的对阿德福韦酯片质量控制方法进行研究。方法采用高效液相色谱法检测本品的有关物质及含量,并对崩解时限、溶出度等进行控制;C18柱,流动相为乙腈-pH7.0的磷酸盐缓冲液,检测波长为261 nm。结果本品在8~80 mg.L-1的范围内,线性关系良好(r=0.999 9,n=5),平均回收率分别为99.43%、99.37%、99.45%,最小检测量0.2 ng,有关物质含量低于2.0%。结论RP-HPLC法简便、快速、准确、重现性好,又可监控杂质,可有效控制本品质量。     

The pharmacokinetics and tissue distribution of gomphoside in Wistar rats

The excretion and tissue distribution of [3H]-gomphoside was studied after i.p. and i.v. administration of the cardiac glycoside (1 micrograms/g) to male Wistar rats. Following an intraperitoneal dosage of [3H]-gomphoside, most of the radioactivity (greater than 80%) had been excreted from the body by the end of 48 hours. Biliary excretion played a major role in elimination of [3H]-gomphoside with 90 +/- 15% of radioactivity being collected in 24 hours. Renal excretion formed a minor route of elimination of the cardiac glycoside; only 6 +/- 2% being excreted over 6 days. The distribution of radioactivity to tissues after an intravenous dose was rapid; most of the dose was located in the liver (32%), and the skeletal muscle (31%) 3 minutes after injection. The pharmacokinetics of [3H]-gomphoside could be described by a two-compartment open model with an average elimination half-life of 3.7 hours, and a large volume of distribution (2.3 +/- 0.3 ml/g body weight) characteristic of the commonly used cardiac glycosides (1).     

HPLC study of pharmacokinetics and tissue distribution of morroniside in rats

Morroniside is an important constituent of traditional Chinese medicines Fructus Corni with several bioactivities. An HPLC method for determination of morroniside in rat plasma and tissues was developed and the pharmacokinetic and tissue distribution characteristics of morroniside after intravenous and oral administrations were investigated. The bio-samples were prepared based on a simple protein precipitation and the separation of morroniside was achieved on a C(18) column with a mobile phase consisted of acetonitrile-methanol-0.1% formic acid (10:10:80, v/v) at a flow rate of 1.0 ml/min. Chromatograms were monitored at 239 nm and the temperature of column was kept at 25 degrees C. Pharmacokinetic study found that morroniside was absorbed and eliminated rapidly in rat and manifested linear dynamics at 10-40 mg/kg range and absolute bioavailability of morroniside was lower. Tissue distribution showed the highest level was observed in small intestine, then in kidney and stomach, but no morroniside was detected in brain, which indicated that small intestine, kidney and stomach were major distribution tissues of morroniside in rats, and morroniside had difficulty in crossing the blood-brain barrier. It was also found there was no long-term accumulation of morroniside in rat tissues.     

紫杉醇注射液在小鼠体内的药代动力学及组织分布

目的:建立血清中紫杉醇的分析测定方法,进行紫杉醇注射液在小鼠体内的药代动力学研究。方法:采用固相萃取方法进行血清样品预处理。色谱柱为Intertex C18(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸水溶液(pH3.0)-乙腈(50∶50),流速为1 mL.min-1,检测波长为227 nm。结果:紫杉醇在血清和组织中的浓度范围分别为0.39~100.00μg.mL-1和0.39~25.00μg.mL-1,准确度均在85%~115%,稳定性RSD均小于15%,小鼠静脉注射紫杉醇注射液后在小鼠体内代谢符合三房室模型(W=1/C2)。结论:本方法简便快捷,灵敏准确,本文建立的紫杉醇血药浓度测定方法和紫杉醇注射液在小鼠体内的药代动力学参数,为紫杉醇其他制剂的研究提供参考。     

阿德福韦酯生物等效性实验研究

目的:进行不同晶型(新晶型、晶型Ⅰ)阿德福韦酯的药物生物等效性比较。方法:给予比格犬口服新晶型阿德福韦酯片和晶型Ⅰ阿德福韦酯片(按阿德福韦酯计均为10 mg/片)后,在不同时间点采血,用HPLC法测定血浆中的主要活性成分阿德福韦的含量,进行药物的生物等效性比较。结果:两组给药后主要的药代动力学参数为:新晶型阿德福韦酯的峰浓度为(530.83±84.96)μg/L,t1/2α和t1/2β分别为(0.57±0.13)h和(13.44±13.06)h;AUC0~∞为0.702μg.h/ml(95%可信限:0.417~0.988)。晶型Ⅰ阿德福韦酯的峰浓度为(499.17±140.00)μg/L,t1/2α和t1/2β分别为(0.82±0.46)h和(9.52±6.65)h;AUC0~t为0.762μg.h/ml(95%可信限:0.335~1.188)。经统计学分析,结果表明两组动物分别口服给药后,体内的阿德福韦具有相似的药代动力学特征,药物的吸收、分布及消除过程均无明显差异。新晶型阿德福韦酯相对于晶型Ⅰ阿德福韦酯的生物利用度为97.6%。其相对生物利用度落在80%~125%范围内,符合生物等效性原则。结论:给予比格犬口服晶型Ⅰ阿德福韦酯和新晶型阿德福韦酯后,体内的阿德福韦具有相似的药代动力学特征,药物的吸收、分布及消除过程均无明显差异。