壳聚糖-O-聚（寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯）的原子转移自由基聚合与表征

基于原子转移自由基聚合（ATRP）和十二烷基硫酸钠(SDS)壳聚糖（CS）复合物（SCC）的位置选择性改性策略,合成了结构可控的壳聚糖-O-聚（寡聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯）（CSPOEGMA）刷状衍生物。通过在SCC的羟基上引入溴代异丁酸后脱除SDS得到大分子引发剂O溴化壳聚糖（CS-Br）。用红外光谱（FT-IR）与核磁共振（1HNMR）表征了产物结构。结果表明：改变溴代度（DS）可调节聚（寡聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯）（POEGMA）的接枝度,而改变寡聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯（OEGMA）与CSBr     

N-脂肪酰-N-三甲基壳聚糖的合成及其对蛇床子素的增溶作用

目的 合成2类两亲性壳聚糖（chitosan,CS）衍生物,自组装成聚合物胶束作为难溶性药物的新型递药载体。方法 先将CS与碘甲烷反应生成N-三甲基壳聚糖（trimethyl chitosan,TMC）,然后在TMC的氨基上引入长链脂肪酸（软脂酸和癸酸）,合成了两亲性的N-脂肪酰-N-三甲基壳聚糖（N-fatty acyl-N-Trimethyl chitosan,FA-TMC）衍生物。通过FT-IR、¹H-NMR和元素分析法,对衍生物的分子结构和N-位取代度进行表征,同时以疏水性药物蛇床子素（osthole,OST）为模型,探讨其胶束增溶特性。结果 实验合成了2类6种不同的新型CS衍生物,分析显示季胺化程度和脂肪酰基接枝率对FA-TMC的胶束性质有较大的影响;对于超声法制备的OST载药胶束,季胺化程度为62.00%、软脂酰基接枝率为13.37%的N-软脂酰-N-三甲基壳聚糖（N-palmitoyl-N-trimethyl chitosan,PA-TMC）和季胺化程度为43.06%、癸酰基接枝率为22.00%的N-癸酰-N-三甲基壳聚糖（N-caprinoyl-N-trimethyl chitosan,CA-TMC）的包封率分别为76.67%、79.11%,载药量分别为19.01%、19.08%,可使OST在水中的溶解度提高两个数量级。结论 FA-TMC是一种具有潜在应用价值的增溶载体,其在水中能自组装形成胶束,并对OST有明显的增溶作用,为OST制剂深入研究与应用奠定了基础。     

聚乙二醇单甲醚接枝壳聚糖的接枝率对其纳米胶束自组装特性的影响

目的研究合成产物聚乙二醇单甲醚接枝壳聚糖(m PEG-g-CS)中聚乙二醇接枝率对其纳米胶束自组装特性的影响,为自组装纳米胶束作为药物载体的研究提供理论依据。方法按5种不同的壳聚糖(CS)与聚乙二醇单甲醚(m PEG)的投料质量比(CS/m PEG分别为1∶1、1∶3、1∶6、1∶9、1∶12),通过甲醛连接法合成不同接枝率的m PEG-g-CS。采用稳态荧光探针法荧光分光光度计测定其荧光强度计算m PEG-g-CS临界胶束浓度,并通过粒径分析仪分析自组装纳米胶束粒径分布。比较接枝率不同的聚合物对其临界胶束浓度及粒径大小的影响。结果 CS质量一定的情况下,随着m PEG投料质量比增加(CS/m PEG分别为1∶1、1∶3、1∶6、1∶9),聚合物接枝率和临界胶束浓度均依次增高(P<0.05)。其中投料质量比为1∶1组自组装纳米胶束平均粒径最大,投料比为1∶6组平均粒径最小;除投料比为1∶9组与1∶12组平均粒径比较差异无统计学意义(P>0.05)以外,其余各组平均粒径比较差异均有统计学意义(P<0.05)。CS/m PEG 1∶1组和1∶3组粒径分布出现双峰,1∶6组、1∶9组、1∶12组粒径分布呈现均一单峰分布。结论通过控制m PEG和CS的投料质量比可获得不同接枝率的m PEG-g-CS样品,m PEG-g-CS能自组装成纳米胶束,且接枝率不同的聚合物其纳米胶束自组装特性和粒径分布亦出现差异。根据其胶束的稳定性和粒径分布,投料比为1∶6和1∶9的聚合物有望作为纳米药物载体。     

壳聚糖凝胶的温敏性及其药物缓释性能研究

目的研究壳聚糖／甘油磷酸钠（CS／GPS）水凝胶的温敏性及载药凝胶缓释性能。方法试管倒置法研究不同配比、不同pH对CS／GPS体系凝胶化性能的影响;红外光谱表征CS／GPS复合物;紫外分光光度法考察温敏凝胶相变动力学曲线,并测定载药凝胶的累积释放度。结果56％GPS与2％CS体积配比从0．2增到0．8（混合液pH6．5）,在37℃下凝胶化时间（GT）从10min缩短到1．5min;56％GPS／2％CS体积比为0．4的混合液,pH6．5升至7．0,37℃下GT从120S减少到90S;56％GPS与2％CS以体积配比为0．2时（混合液pH6．9）,在25℃时维持液相,温度从30℃升至45℃,GT从9min降至1min,在37℃时,可快速凝胶化（GT为130s）。依诺沙星为模型药物,载药凝胶12h累积释放度为62％,依诺沙星原药3h累积释放度达到97％。结论一定配比CS／GPs体系在37℃具有快速凝胶化特性,温敏性载药凝胶对药物具有缓释作用。     

光敏性双亲共聚物在水溶液中的胶束化行为

通过ε-己内酯改性丙烯酸酯(FAa，n=1～4)与肉桂酰氯间的酰化反应合成了一系列光敏性大单体(FAaC)，与甲基丙烯酸(MAA)在溶液中进行自由基聚合，制备了具有光敏性的双素无规共聚物(PMFAaC)。将PMFAaC在选择性溶剂中进行自组装，可以形成纳米结构的聚合物。用动态激光光散射(DLS)研究了聚合物胶束的溶液行为，同时考察了单体含量、聚合物终浓度、聚合物侧链长、pH值、离子强度及温度等因素对胶束粒径的影响。实验结果表明，PMFAaC在选择性溶剂中可自组装成胶束，其粒径及其分布对单体含量、聚合物终浓度、聚合物侧链长、pH值、离子强度等有一定的依赖性，而对温度无依赖性。进一步用紫外光使肉桂酰基发生交联反应。从而制备得到核交联且稳定的纳米胶束。用DIS表征发现交联后的胶束粒径较交联前的小。     

羧甲基壳聚糖水凝胶的pH敏感性及体外释药性能

目的 研究羧甲基壳聚糖水凝胶（CMCSG）的pH敏感性及在药物控释系统中的应用。方法 采用戊二醛交联法制备不同的CMCSG，经冷冻干燥后测定凝胶在不同pH值溶液中的溶胀动力学特点。观察交联剂用量、羧甲基取代度对凝胶溶胀度的影响及载药凝胶在人工胃液、人工肠液中的释放行为。结果 在pH3．0和5．0的缓冲液中CMCSG均表现较小的溶胀度。随着交联度增大，CMCSG溶胀度减小。低交联度CMCSG的溶胀度在pH7．4缓冲液中显著大于pH1．2缓冲液。羧甲基取代度增大，CMCSG在碱性介质的溶胀度增大。在酸性介质的溶胀度变小；载有牛血清白蛋白（BSA）的凝胶在pH7．4人工肠液中的4h的累积释放度为88％。在pH1．2人工胃液中12h的累积释放度为98％。结论 CMCSG具有pH敏感性，改变羧甲基取代度、交联度可调节CMCSG在不同酸碱介质中的溶胀行为，从而控制药物的释放。     

精脒合成酶抑制剂二环己胺磺酰氯和二环己胺盐酸的化学研究

本文报告了精脒合成酶抑制剂二环己胺磺酰氯(CSD)和二环己胺盐酸盐的合成,IR,NMR光谱数据及部分理化性质。在冷的乙醚中CSD与浓盐酸反应形成二环己胺盐酸盐,而非CSD·HC1,有关文献报道的CSD·HC1,实则可能为二环己胺盐酸盐之误。     

壳聚糖复合纳米凝胶的聚合诱导自组装制备及生物应用

以生物大分子壳聚糖为主要组成基元,在壳聚糖的羟基碳上引发单体自由基共聚合。在聚合过程中疏水的合成高分子接枝链与亲水的壳聚糖分子自组装诱导形成纳米尺度的聚集体,通过引入具有肿瘤还原环境响应性的交联剂,得到了肿瘤环境响应的壳聚糖-合成高分子共聚物纳米凝胶。采用透射电镜、红外光谱等手段对纳米凝胶的粒径、结构、形貌和性能进行表征,探讨了聚合诱导自组装高效制备壳聚糖纳米凝胶的机理,证实了所得纳米凝胶粒径的可控性。进一步采用近红外荧光分子和磁共振显影（MRI）分子标记的方法制备了荧光/MRI多功能复合纳米凝胶,对凝胶显影性能进行了探讨,证实了其优异的细胞标记能力和良好的生物相容性。     

聚乙二醇化壳聚糖-氟尿嘧啶偶合物的制备及体外释放研究

目的 合成聚乙二醇化壳聚糖-氟尿嘧啶偶合物（5-FU-CS-mPEG）,并考察其体外释放性能.方法 以羧基化单甲氧基聚乙二醇（mPEG-COOH）与壳聚糖（CS）反应制得聚乙二醇单甲醚改性壳聚糖（mPEG-CS）,再与经氯乙酸修饰的氟尿嘧啶（FUA）在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）/N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）介导下与CS偶联,生成目标产物5-FU-CS-mPEG;用UV、1 H-NMR、FT-IR对结构进行表征;UV法计算前药载药量;采用动态透析法研究前药释放度.结果 经结构确证,成功合成了5-FU-CS-mPEG;经1 H-NMR计算mPEG的取代度为12.31％;载药量为4.83％;大分子前药在120 h的累积释放量为57％.结论5-FU-CS-mPEG具有一定的缓释作用.     

壳聚糖基大分子引发剂引发寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯单电子转移-活性自由基聚合动力学

以O-溴化壳聚糖（CS-Br）为大分子引发剂,Cu（I）Br为催化剂,通过单电子转移活性自由基聚合（SET-LRP）,合成了壳聚糖 O-寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯（CS-O-POEGMA）,用原位核磁研究了寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）在不同聚合条件下的聚合反应动力 学。结果表明：随着介质pH的降低,配体发生质子化,导致聚合速率下降;在缓冲溶液中,随着CS-Br浓度的升高,反应过程中体系发生凝胶 化;pH=5.0的介质中,CS-Br中溴代异丁酸的取代度对反应动力学基本无影响,表明该介质中壳聚糖分子链较舒展,反应可控性最佳。     

羧甲基壳聚糖修饰阿霉素纳米脂质体的pH敏感性研究

目的研究一种由羧甲基壳聚糖修饰的pH敏感阿霉素纳米脂质体,并考察羧甲基壳聚糖的分子参数对其敏感性的影响.方法采用逆相蒸发-pH梯度法制备羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体;用反透析-UV分光光度法测定包封率;用TEM和激光粒度仪分别考察脂质体形态与粒径分布;由药物渗漏实验考察pH敏感性.并研究羧甲基壳聚糖取代度、相对分子质量和质量分数对脂质体pH敏感性的影响.结果所制纳米脂质体的包封率达87%,形态圆整,粒径分布为(74.7±11.5)nm;羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度、相对分子质量、质量分数对修饰的纳米脂质体药物渗漏有不同程度的影响.结论逆相蒸发-pH梯度法可成功制备羧甲基壳聚糖修饰pH敏阿霉素纳米脂质体;调变羧甲基壳聚糖的取代度、相对分子质量和质量分数均可实现羧甲基壳聚糖修饰阿霉素纳米脂质体的pH敏智能控释.     

壳聚糖季铵盐的合成及其抗菌膜的研究

用壳聚糖和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵合成了3种不同取代度(DS:37.3%,56.0%,81.5%)的壳聚糖季铵盐,并用红外光谱和核磁共振对其结构进行表征;测定了所合成壳聚糖季铵盐的溶解度、稀溶液pH稳定性、吸湿性等相关性质,同时对其成膜性、膜抑菌性作了初步研究。结果表明：壳聚糖季铵盐的溶解度、稀溶液pH稳定性和吸湿性随着壳聚糖季铵盐取代度的增加而增加;壳聚糖季铵盐具有良好的成膜性,所得膜透明光滑,有一定的强度和韧性,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌效果均明显优于壳聚糖膜。     

O-(4-双胍基苯甲酰基)壳聚糖盐酸盐的制备及其抗菌活性

通过壳聚糖与含双胍基结构的芳酰氯反应,得到具有抗菌活性的双胍基化壳聚糖衍生物。利用对双胍基苯甲酸盐酸盐与氯化亚砜的反应,得到盐酸对双胍基苯甲酰氯后,再在甲烷磺酸-二甲基亚砜（MeSO3H-DMSO）介质中与壳聚糖进行缩合反应,得到了O-(4-双胍基苯甲酰基)壳聚糖盐酸盐（p-BGBC）。用FT-IR、1H-NMR、GPC和元素分析法分别表征了产物的结构、重均分子量（ Mw）和胍基化度（DS）。用琼脂平板法测定了p-BGBC对金黄色葡萄球菌（S. aureus) 和大肠杆菌（E. coli)的最小抑菌浓度（MIC）。结果表明：当p-BGBC的 DS从16.2%提高至44.7%时,其对S. aureus的MIC从32 μg/mL降至8 μg/mL,对E. coli的MIC从64 μg/mL降至16 μg/mL;DS≥36.8%的p-BGBC对S. aureus和E. coli的抗菌活性已经超过苯扎溴铵。壳聚糖经酰基化改性引进双胍基结构后,得到的p-BGBC的抗菌性能明显改善,且其抗菌活性随DS的提高而增强     

γ-PGA-g-β-CD自组装及其医用纳米涂层材料

以生物大分子γ-聚谷氨酸 (γ-PGA)、β-环糊精 (β-CD)为反应单元,通过酯化反应,制备接枝共聚物 (γ-PGA-g-β-CD),用氢核磁共振(1H-NMR)对共聚物进行结构表征。接着将γ-PGA-g-β-CD在选择性溶剂中进行自组装,形成自组装胶束纳米粒子,利用纳米粒度分析仪及原子力显微镜（AFM）对胶束粒子的粒径和形貌进行表征。最后以γ-PGA-g-β-CD自组装胶束粒子溶液为电解液,结合恒电位电沉积技术,在镁合金表面制备γ-PGA-g-β-CD生物纳米涂层材料,利用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电子显微镜（SEM）及电化学工作站分别对涂层的化学组分、表面形貌以及电化学腐蚀性能进行表征。研究结果显示：β-CD的接枝率为28%,γ-PGA-g-β-CD自组装胶束粒子的流体动力学直径为(168±5.3) nm,所制备的γ-PGA-g-β-CD生物涂层可降低镁合金的腐蚀速率,具有较好的防护作用。     

胶体滴定法测羧甲基壳聚糖的取代度

探讨影响羧甲基取代度的新方法-胶体滴定法的影响因素。采用聚乙烯醇硫酸钾（PVSK）和聚二丙烯二甲基氯化铵（PDMDAAC）为聚阴离子和聚阳离子试剂。结果表明,胶体滴定法测定羧甲基取代度受到pH值、羧甲基壳聚糖的浓度、以及滴定速度的影响。最终得到胶体滴定法测定羧甲基壳聚糖羧甲基取代度的最佳条件：测定时pH值一定要在能使CMC充分解离成离子的pH范围内进行,滴定速度以0.02ml/s左右为宜,CMC的测定浓度在0.01%～0.02%（w）左右。     

基于点击化学反应的聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物的合成及其表征

聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物在合成上存在过量的聚乙二醇难以后处理的困难,利用点击化学反应能够简单有效的解决这个问题。以天然的壳聚糖为原料,首次通过溴丙炔的卤代反应在其2-NH₂上引入炔基得到炔基化壳聚糖,再通过点击化学反应（一价铜催化的叠氮基与端基炔的1,3-环极化反应）将叠氮化单甲氧基聚乙二醇与炔基化壳聚糖合成为一系列聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物。通过¹H NMR、FT-IR对其结构进行表征,通过差示扫描量热法（DSC）及热重分析（TG）对其物理性质进行表征。共聚物结构经¹H NMR、FT-IR确证正确。通过¹H NMR测定共聚物中聚乙二醇取代度约11%,DSC证明共聚物的结晶度降低,TG证明共聚物的热稳定性提高,该类共聚物有望作为药物载体材料。     

新型偶氮苯嵌段共聚物的自组装及其响应性

以新型两亲性嵌段共聚物聚(4-乙烯基吡啶)-b-聚［6-(4-丁基偶氮苯-4’-氧基)己基甲基丙烯酸酯］(P4VP-b-PAzoMA)为研究对象,探究其在水体系中的自组装行为。通过透射电镜、激光光散射、紫外分光光度计等表征组装体的形貌和结构特征。结果表明：通过调节聚合物溶液的初始质量浓度、pH和溶剂,可改变组装体的结构;紫外-可见光的照射可使组装体发生可逆的光致异构化行为,且异构化速率随着聚合物质量浓度的增加而减小;此外,随着溶剂的极性增加,偶氮苯的特征吸收峰发生红移。     

两性纤维素接枝共聚物的研究Ⅰ. 两性共聚物的合成

用过硫酸铵和四甲基乙二胺氧化还原引发体系合成了羧甲基纤维素接枝甲基丙烯酸二甲胺基乙酯两性共聚物（ＣＧＤ）,研究了反应温度、ｐＨ、原料羧甲基取代度、引发剂用量、反应物料配比和外加盐对接枝共聚的影响,并用红外光谱对接枝共聚物结构进行了鉴定     

N-棕榈酰基-N′-氨基酰基壳聚糖衍生物的设计、合成及表征

目的:设计、合成并表征6个壳聚糖衍生物N-棕榈酰基-N'-氨基酰基壳聚糖.方法:分别选取甘氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸为亲水链,棕榈酸为疏水链接枝到相对分子质量为70 kD和29 kD的壳聚糖上以形成两亲性壳聚糖衍生物N-棕榈酰基-N'-氨基酰基壳聚糖,采用IR,1H NMR和13C NMR对其结构进行表征.结果和结论:合成了6个壳聚糖衍生物,分别为:N-棕榈酰基-N'-甘氨酰基壳聚糖(70kCS-Gly-Pal,29kCS-Gly-Pal)、N-棕榈酰基-N'-苯丙氨酰基壳聚糖(70kCS-Phe-Pal,29kCS-Phe-Pal)和N-棕榈酰基-N'-脯氨酰基壳聚糖(70kCS-Pro-Pal,29kCS-Pro-Pal).棕榈酰基(Pal)、甘氨酰基(Gly)、苯丙氨酰基(Phe)和脯氨酰基(Pro)的取代度通过1H NMR计算得出.其中N-棕榈酰基-N'-甘氨酰基壳聚糖(70kCS-Gly-Pal,29kCS-Gly-Pal)具有良好的水溶性.     

分子链构象转变对聚肽接枝共聚物自组装行为的影响

通过将乙醇加入聚(L-谷氨酸-γ-苯甲酯)(PBLG)-聚乙二醇(PEG)接枝共聚物(PBLG-g-PEG)的有机溶液中制备了聚合物胶束。运用透射电子显微镜(TEM)、粘度法、动态光散射(DLS)、核磁共振(1H-NMR)、红外光谱(IR)等手段研究了PBLG分子链构象转变对PBLG-g-PEG共聚物自组装行为的影响。研究结果表明:聚肽接枝共聚物能够在乙醇中自组装形成胶束,三氟醋酸(TFA)的加入不但改变了共聚物中PBLG链段的分子链构象,提高了形成胶束的临界胶束浓度,而且还改变了聚集态的形貌。