苯骈吡喃肟类化合物的合成及生物活性

苯骈吡喃类钾通道启开剂作为抗高血压药物正日益引人注目。根据现有构效关系,运用经典的药物设计方法,设计合成了２８个苯骈吡喃肟类化合物。初步药理研究表明,某些化合物有一定程度的扩血管活性。     

二氢苯骈吡喃肟及肟酯衍生物的合成

为了寻找活性高、毒副作用小的抗高血压药,根据二氢苯骈吡喃类化合物的一般构效关系,对二氢苯骈吡喃类钾通道启开剂进行进一步的结构修饰。以对氰基酚为原料经酯化、Ｆｒｉｅｓ重排、缩合、成肟、再酯化共五步反应,合成了１５个苯骈吡喃类化合物（Ｉａ￣ｃ,Ⅱａ￣ｃ,Ⅲａ￣ｉ）,其中１２个化合物（Ⅱ,Ⅲ）未见文献报道,结构经元素分析、ＩＲ、＾１ＨＮＭＲ、ＭＳ确证。初步的体外缩血管活性试验表明,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类化合物对所     

苯骈吡喃酮肟类化合物的生物活性及定量构效关系研究

根据苯骈吡喃类钾通道启开剂的构效关系,设计合成了１６个苯骈吡喃酮肟类化合物,测试体内外生物活性,并用逐步判别分析方法研究了该类化合物的构效关系     

NO供体型苯骈吡喃类化合物Ⅱ-7对自发性高血压大鼠的降压作用及体外NO释放活性

目的:观察一氧化氮(NO)供体型苯骈吡喃类化合物Ⅱ-7对清醒自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响及体外NO释放活性。方法:NO供体型苯骈吡喃类化合物Ⅱ-7分别一次性及重复多次(连续7 d)对SHR灌胃给药,测定其尾动脉收缩压(SAP)、舒张压(DAP)及心率(HR);采用Griess法测定Ⅱ-7体外NO释放量。结果:Ⅱ-7在6.0 mg/kg的剂量下一次性及连续7 d经口给药,均可非常显著地降低SHR的SAP和DAP(P<0.01),一次性给药在降压的同时显著增加SHR的HR值(P     

4—酰氧基苯骈吡喃类化合物的生物活性及定量构效关系研究

根据苯骈吡喃类钾通道启开剂的构效关系。运用药物设计原理设计合成了１９个４－酰氧基苯骈吡喃类化合物,测试了其体内外生物活性,并用逐步判别分析方法研究了该类化俣物的构效关系。     

二氢苯骈吡喃酮Mannich反应的副反应

以Ｍａｎｎｉｃｈ反应拟合成３－胺甲基－４－羟基取代的苯骈吡喃化合物（Ⅲ）,得到ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ缩合产物（Ⅳａ）和（Ⅳｂ）,初步探索了反应条件并确定了所得产物的结构。     

一氧化氮供体型抗高血压药物的研究Ⅰ.C-3位具有硝酸酯和呋咱氮氧化物取代结构的苯骈吡喃类化合物的合成及其降压活性

目的:研究C-3位一氧化氮(NO)供体取代的苯骈吡喃类化合物的合成及其降压活性,寻找活性强、不良反应小的新型抗高血压药。方法:以3,4位反式苯骈吡喃为基本骨架,在C-3位通过丁二酸连接硝酸酯和呋咱氮氧化物,合成了一系列衍生物;测定目标物对KCl引起的大鼠胸主动脉条收缩的抑制作用,选择活性化合物Ⅱ1测定其经口给药对自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉收缩压(SAP)和舒张压(DAP)的影响;采用Griess法测定目标物体外NO释放量。结果与结论:合成了16个新化合物(Ⅰ1-6;Ⅱ1-10),结构经波谱确证。大部分目标物对大鼠胸主动脉条收缩具有不同程度的抑制作用,其中Ⅱ1的抑制率与阳性药吡那地尔(PIN)相当,对SHR尾动脉SAP和DAP的抑制幅度分别为15.2%和12.5%,降压持续时间长于PIN。Ⅱ1的NO释放量为0.9μg/mL,NO释放量与目标物降压活性的关系尚待进一步研究。     

2位双取代苯骈吡喃酮与盐酸羟胺反应产物的研究

苯骈吡喃类钾通道启开剂目前是降压药研究和开发的热点。在合成一系列钾通道启开剂苯骈吡喃化合物的中间体苯骈吡喃酮肟时,我们用2,2-二甲基-6-硝基-2,     

钾通道启开剂Pinacidil的硫脲／氰胍类似物的合成和降压活性

从吡啶基硫脲类化合物衍生、开发的Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ是钾通道启开剂的代表药物之一。为寻找具钾通道启开作用的新型抗高血压药物,本文以Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ类药物构效关系为依据,设计并合成了其４个硫脲（ＴＣ０１￣ＴＣ０４）及８个氰胍类似物（ＰＣ０１￣ＰＣ０８）。所有新化合物的结构均由元素分析,ＩＲ,ＭＳ和＾１ＨＮＭＲ证实。初步体内外药理试验表明：所合成的化合物均有不同程度的血管扩张及降压活性,其中以化合物Ｐ     

吡啶磺酰脲类化合物的合成及其利尿和降压活性

目的：寻找新的利尿和降压药。方法：以托拉沙得(Torasemide)为先导物，保留分子中仲氨基和吡啶磺酰脲基两个药效团，利用拼合原理，用取代苯乙胺基或取代苯氧烷氨基替换间甲苯基或异丙氨基。结果：共合成了两类14个新的吡啶磺酰脲类化合物，结构经元素分析和光谱数据确证，经初步药理实验表明，化合物Ⅱ2和Ⅱ3有一定的利尿活性，Ⅱ1和I4有一定的降压活性。     

钾通道开放剂Pinacidil及其类似物的合成

不同烷基取代的吡啶氰胍类化合物均具一定降压活性,Pinacidil是这类药物的代表,为一新型的降压药物。我们设计并合成了10个3-吡啶取代的类似物(均未见文献报道),并通过元素分析,MS,~1HNMR和IR确定了它们的结构。初步的药理试验表明,大部分化合物均有一定的降压活性,深入的药理工作正在进行之中。     

氨氯地平衍生物的合成和降血压活性研究

目的;合成氨氯地平的新型衍生物,寻找优良的抗高血压新药。方法：以氨氯地平为先导化合物,在其2位边链的胺基上引入胍、氰胍、咪唑啉或噻唑啉等基团,并测定目标化合物的抗高血压活性。结果和结论：合成了10个氨氯地平衍生物,其结构经元素分析,IR,^1HNMR和MS得以确证;初步的药理试验表明,化合物I3,I5,I7对高K^ 引起的大鼠胸主动脉条收缩的抑制作用与苯磺酸氨氯地平相当。     

咪唑啉、噁唑啉类化合物的合成及其降压活性研究

为寻找新的抗高血压药物,设计合成了十六个咪唑啉类、唑啉类衍生物。所有目的化合物均未见文献报道,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证。初步药理活性研究表明化合物Ⅰｂ、Ⅰｃ、Ⅰｄ、Ⅴａ、Ⅴｂ和Ⅴｅ具有一定的降压活性,其中化合物Ⅰｃ、Ⅰｄ和Ⅴｂ降压作用尤为明显     

3,4-二取代芳脂胺类化合物的合成及其降压活性

本文合成了12个3,4-二取代芳脂胺类化合物。其中化合物Ⅰ_(a-e)以取代芳醛与3,4-二取代苯乙胺缩合,还原后成盐;化合物Ⅲa-e以3,4-二取代苯甲醛与相应的胺同法制备;化合物Ⅱa,Ⅱb则分别以Ⅰa和Ⅰe为原料进行氮甲基化和氮磺酰化反应制备。将11个化合物进行实验性大鼠急性降压实验,大部分呈现降压活性,其中N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅰe),N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅱa)和N-(4-甲基苯磺酰基)-N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺(Ⅱb)有明显的降压作用,化合物Ⅰe的降压作用尤为显著。     

3,4-二取代芳脂胺类化合物的合成及其降压活性

本文合成了12个3,4-二取代芳脂胺类化合物。其中化合物Ⅰ_(a-e)以取代芳醛与3,4-二取代苯乙胺缩合,还原后成盐;化合物Ⅲa-e以3,4-二取代苯甲醛与相应的胺同法制备;化合物Ⅱa,Ⅱb则分别以Ⅰa和Ⅰe为原料进行氮甲基化和氮磺酰化反应制备。将11个化合物进行实验性大鼠急性降压实验,大部分呈现降压活性,其中N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅰe),N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅱa)和N-(4-甲基苯磺酰基)-N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺(Ⅱb)有明显的降压作用,化合物Ⅰe的降压作用尤为显著。     

含芳氧乙胺结构异喹啉衍生物的合成及降压活性

为了寻找新的活性强、毒副作用小的α_1受体阻断剂,设计合成了27个未见文献报道的含芳氧乙胺结构的异喹啉衍生物,结构经元素分析和光谱数据确证。对部分化合物进行了降压活性实验,多数化合物显示不同程度的降压活性。     

苯并呋喃和二氢呋喃类化合物的合成及降压活性

设计合成了未见文献报道的 7个苯并呋喃 ( a- d)和苯并二氢呋喃 ( a- c)类化合物。 a,b和 c分别以香豆素和邻香草醛为起始原料经相应的酰胺还原制备。 d 以邻香草醛为起始原料 ,经环合、还原、氯化、胺解和成盐合成。 a- c由相应的苯并呋喃类化合物经 Bouveault- Blanc还原制得。目的化合物的结构经元素分析和波谱分析确证。目的化合物 d, a- c有不同程度的降压活性 ,其中 b 的降压活性大于 DDPH