肝纤维化发生机制及其中药逆转治疗的研究进展

肝纤维化是指在各种病因作用下,肝星状细胞被激活,分泌大量的细胞外基质,最终导致肝脏纤维化。早期逆转肝纤维化可以阻止疾病进一步发展,减少终末期肝病和肝癌的发生,本文分别介绍了肝血窦内皮细胞(LSEC)、Notch信号通路、YAP/TAZ信号通路、细胞自噬在逆转肝纤维化方面的作用机制,并列举其各自机制下抗肝纤维化的中药治疗研究进展,以期为逆转肝纤维化提供新的研究思路及中药治疗方法。     

Smad7对TGF-β/SMAD的调节及其在肝纤维化中的作用

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的中间环节,转化生长因子β(TGF-β)是肝纤维化形成中最重要的细胞因子,其信号传入依赖于受体后信使分子-SMAD蛋白来完成。Smad7是TGF-β/SMAD信号传导中重要的负性调节因子,具有抗纤维化的作用。深入研究Smad7有助于对肝纤维化发病机制的理解,为探索新的基因治疗途径提供理论依据。本文就Smad7在TGF-β信号通路中及在肝纤维化中的作用进行综述,并就其在抗纤维化中的前景予以展望。1 TGFβ特性及功能TGF-β属生长因子家族,哺乳动物存在3种亚型(TGF-β1~3),在细胞的生长、分化、迁移、凋亡及…     

基于网络药理学探讨消癥活络方通过ERK5通路抗大鼠肝纤维化的机制

目的基于网络药理学方法探索消癥活络方(XZHLF)防治肝纤维化的作用机制。方法通过TCMSP数据库、化学专业数据库、ETCM数据库、化源网数据库、PubChem数据库以及文献查阅,收集XZHLF各中药化学成分,利用Swiss ADME数据库筛选出XZHLF各中药活性成分,利用Swiss Target Prediction数据库预测XZHLF各中药活性成分靶点;通过GeneCards、OMIN数据库收集肝纤维化疾病靶点,利用韦恩图获得XZHLF防治肝纤维化的潜在作用靶点。使用Cytoscape 3.7.1软件建立XZHLF“药物-活性成分”网络和XZHLF防治肝纤维化的“活性成分-潜在作用靶点”网络。在Metascape数据库对潜在作用靶点进行GO和KEGG富集分析,选取富集基因数最多的前20条绘制气泡图。对前20条KEGG通路中的MAPK信号通路进行分析,绘制“活性成分-潜在作用靶点-通路”网络图。将健康的SD大鼠随机分为6组,分别为空白对照组(K组)、模型组(M组)、秋水仙碱阳性对照组(Y组)、XZHLF高(G组)、中(Z组)、低(D组)剂量组,利用CCl4诱导大鼠肝纤维化进行造模,造模同时给药,共8周。通过Western Blot法检测各组大鼠肝组织内ERK5、p-ERK5、MEK5、MEKK3蛋白的相对含量和表达情况。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果从XZHLF中筛选出110个活性成分,作用于923个活性成分靶点,与6823个肝纤维化疾病靶点相映射得到潜在作用靶点647个。XZHLF可能通过MAPK信号通路等通路,通过MAPK级联反应的调控等生物过程,作用于EGFR、AKT1、IKBKB、MAPK8、PDGFRB等多个蛋白靶点,从而发挥防治肝纤维化的作用。M组的大鼠肝组织内ERK5、p-ERK5、MEK5和MEKK3蛋白水平较K、Y、G、Z、D组明显增加,差异均有统计学意(P值均<0.05);K组的大鼠肝组织内ERK5、p-ERK5、MEK5和MEKK3蛋白水平较Y、G、Z、D组明显减少,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。结论基于网络药理学的方法预测出XZHLF可能通过MAPK信号通路防治肝纤维化,通过实验验证XZHLF是通过MAPK信号通路家族中ERK5通路抗肝纤维化。XZHLF高剂量组的抗肝纤维化作用效果最为明显。     

白细胞介素7对转化生长因子β1诱导的大鼠肝星状细胞的影响

肝星状细胞(HSC)的活化和增殖是肝纤维化形成的关键环节[1].转化生长因子(TGF)β1可通过HSC内的TGFβ/Smads信号通路促进纤维化的发生发展,被认为是调控肝纤维化的核心物质.抑制TGFβ1合成或其信号传导已证明能拮抗HSC活化与细胞外基质的产生,成为抗肝纤维化的主要目标[2].IL-7是在骨髓中最早发现的一种细胞因子,以往研究证实其能通过上调成纤维细胞Smad7的表达抑制TGFβ/Smads信号通道,具有抗纤维化的作用[3-5].本实验旨在了解IL-7在肝纤维化中的作用,并探讨其作用的分子机制.     

肝纤维化相关信号转导通路研究进展

肝纤维化是肝脏对各种慢性肝损伤进行自我修复的一种病理过程,最终进展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。如何早期干预和治疗肝纤维化显得尤为重要。总结了TGFβ/Smad信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、Hedgehog信号通路及整合素信号通路在肝纤维化发生机制中的最新研究进展,指出各信号通路在肝纤维化的发生发展中发挥极其重要的作用,有望为肝纤维化的治疗提供新的方向。     

Numb基因在肝纤维化进展中的应用价值

肝纤维化是机体对创伤修复的应答反应,是各种慢性肝病走向肝硬化的必经之路,目前尚无阻断或逆转肝纤维化的化学或生物药品上市。肝纤维化的发病机制十分复杂,涉及TGFβ/Smad、Notch、Wnt、Hedgehog等多种信号通路,但如何执简驭繁仍然是治疗领域面临的关键问题。Numb,一个非常关键的细胞命运决定因子,参与Notch、Wnt、Hedgehog等信号通路的调控,但其在抗肝纤维化中的作用尚未得到充分重视,综述了Numb在抗肝纤维化中的潜在应用价值。     

肝纤维化相关细胞信号转导通路及潜在治疗策略

肝纤维化是各种病因所致慢性肝损伤而出现的一种病理变化,是以肝星状细胞激活为中心环节,由多种细胞信号转导通路共同参与调控的复杂病变,具有修复和损伤双重性,并最终可能进一步发展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。近些年来,肝纤维化相关细胞信号转导通路的基础研究进展迅速,肝纤维化的治疗策略研究也取得一定进展。简要回顾了肝纤维化发生相关的细胞信号转导通路,主要包括JAK/STAT信号通路、NF-κB信号通路、MAPK信号通路、TGFβ1/Smad信号通路、Wnt信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路,同时介绍了当前肝纤维化的潜在治疗策略。     

转化生长因子-β信号通路与肝纤维化分子治疗研究进展

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子-β（TGF-β）在肝纤维化发生、发展过程中具有活化HSC、促进细胞外基质（ECM）合成和沉积等作用。TGF-β-Smad信号通路是TGF-β发挥生物学效应的主要通路，其分子组成和分子调节复杂，与其他信号通路存在广泛交互影响。深入研究TGF-β-Smad信号通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制，为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

转化生长因子-β/Smad和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的信号串扰与肝纤维化

肝纤维化是慢性肝病发展过程中肝组织内细胞外基质(ECM)过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程,其发生发展是一个连续的阶段性过程并涉及到多种细胞和细胞因子的功能改变.在肝纤维化形成中,转化生长因子-β(TGF-β)是公认的关键细胞因子,对细胞的增殖、凋亡、衰老、分化、迁移发挥着复杂多变的多向性功能[q.TGF-β与多种信号通路之间相互串扰,发挥协同或拮抗作用,是其功能多向性的分子信号基础.磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路和TGF-β/Smad信号通路之间的相互串扰可能是慢性肝病肝纤维化进展中信号网络失衡的一个关键节点,也可能是临床治疗策略的切入点,故本文仅就肝纤维化形成过程中TGF-β/Smad信号通路、PI3K/AKT信号通路以及关于两条信号通路相互串扰的新近研究进展做一综述.     

肝星状细胞主要信号转导通路与肝纤维化的关系

肝纤维化是肝脏对各种急慢性炎症刺激损伤修复反应的结果,以胶原为主的细胞外基质(ECM)生成与降解之间失衡,在肝内大量沉积的病理过程。活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞,是肝纤维化发生的核心环节。控制HSC的激活和增殖以逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。因此,了解影响HSC活化增殖的有关信号转导通路的作用机制有助于从根本上治疗肝纤维化,为肝纤维化的治疗提供更多更有效的思路和方法。目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PPARγ通路、Leptin通路I、ntegrin通路、NF-κB通路等。     

Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的活化、增殖

肝纤维化是指各种致病因子导致肝细胞炎症、坏死,肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix)降解与沉积失衡,进而导致肝脏内结缔组织异常增生的病理状态.在肝纤维化的形成过程中,肝星状细胞为主要效应细胞.肝星状细胞的激活、分泌细胞外基质、过度的细胞外基质的沉积是形成肝纤维化的中心环节.Wnt/β-catenin通路参与器官纤维化的机制并没有被明确,但已有文献报道Wnt信号通路参与到器官纤维化和肝纤维化的过程中.国内外也均有研究证实Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的活化增殖、肝纤维化存在着一定的关系.     

Wnt信号通路与肝纤维化发生发展的关系

肝纤维化的发生发展机制复杂,包含众多细胞内外信号转导通路,但其具体机制尚未明确。最近较多研究证实Wnt信号通路异常激活进而使肝星状细胞活化是导致肝纤维化的重要原因;靶向抑制Wnt信号通路能够阻止肝星状细胞的活化、增殖,从而达到抗纤维化的目的。对Wnt信号通路在肝纤维化发生和发展中的作用以及干扰Wnt信号通路抗肝纤维化的最新研究进展进行综述,期望为抗肝纤维化和延缓早期肝硬化提供新的思路。     

肝纤维化发生发展机制的研究现状

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其严重的并发症影响着慢性肝病患者的预后,目前为止肝纤维化仍没有确切的治疗药物。从信号通路和分子机制方面对肝纤维化发生发展进行深入探讨,简述了TGFβ-Smad信号通路、血小板衍生生长因子信号通路、瘦素作用的信号通路、结缔组织生长因子作用的信号通路,及趋化因子、神经内分泌因子和血管生成在肝纤维化发生机制中的最新研究进展,以期增加对肝纤维化发生机制的认识,为基于肝纤维化发生机制的分子靶向药物研究提供理论依据。     

自噬与肝星状细胞活化

肝脏损伤后肝星状细胞(HSCs)丧失其特征性脂滴,分化为产细胞外基质的成肌纤维细胞.HSCs活化是慢性肝病肝纤维化的主要机制之一.虽然转化生长因子β(TGFβ)、血小板源性生长因子(PDGF)等HSCs活化的几条关键性信号通路已被阐明,但临床上仍缺乏靶向HSCs的抗纤维化治疗方法.因此,探究HSCs活化的其他通路或许能提供更合适的抗纤维化靶点.近期Thoen等研究了自噬在HSCs活化及脂质储存丢失中的作用.     

有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外调节信号激酶信号转导通路与肝纤维化逆转的相关性

近年发现，无论是消除致病因素或是应用有效抗纤维化药物，都可逆转患者及模型动物的肝纤维化。但具体机制尚不明确。南于有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）／细胞外调节信号激酶（ERK）信号通路在多种损伤修复过程中发挥重要作用，我们在建立肝纤维化自发逆转动物模型的基础上，检测MAPK／ERK信号通路的活性，以揭示该通路与肝纤维化逆转的相关性。     

肝纤维化中TGF-β/Smad信号通路

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的主要中间环节,其形成过程受到众多细胞因子的调节。TGF-β是体内分布最广泛的促纤维化介质,他不仅调节正常组织损伤后细胞外基质(ECM)的沉积,而且调节病理性纤维化的ECM的沉积,不仅影响ECM的量还影响其构成。阐明特定的介导TGF-β对ECM的信号通路的细节是理解它在病理性纤维化疾病中的作用和制定有效治疗的关键。本文仅就肝纤维化中TGF-β/Smad信号通路的近年相关研究进展作一综述。1 TGF-β与肝纤维化的关系肝纤维化发生发展的主要原因在于肝损伤期间ECM的沉积和降解的动态平衡被打破。肝星形…     

PI3K/Akt/mTOR/p70~(S6K)信号通路在肝纤维化发生发展中的作用

PI3K/Akt/m TOR/p70S6K是细胞生命活动的重要信号通路,在促进细胞生长、增殖、侵袭、抗凋亡及促进血管生成中具有重要作用。简述了PI3K/Akt/m TOR/p70S6K信号通路作用于肝星状细胞(HSC)而对肝纤维化发生发展产生的作用,分析表明阻断该信号通路中任一靶点均能抑制HSC活化、增殖,促进HSC凋亡,抑制HSC分泌细胞外基质和延缓肝纤维化进程,阻断该通路有望成为肝纤维化的治疗策略。     

NF-κB通路在肝纤维化进展和中药抗肝纤维化机制中的作用

核因子-κB(NF-κB)可以通过调控基因表达,在细胞存活、生长、增殖、活化、凋亡等多种生理和病理过程中起着重要作用,尤其在肝纤维化进展中,NF-κB信号通路发挥重要调节作用。对NF-κB的结构与功能,目前有关NF-κB在参与肝纤维化进展中,对肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞的调节,以及中药通过调控NF-κB通路活性发挥抗肝纤维化作用的机制作一综述。揭示了相关疾病条件下,NF-κB与多个细胞之间复杂的相互作用机制,突出中药抑制NF-κB的活性从而减轻肝纤维化这一潜在的临床意义。     

基于TGF-β/Smads信号通路探讨中医药防治心肌纤维化的研究进展

近年来,中医药干预相关信号通路防治心肌纤维化的研究取得一定进展,基于转化生长因子β(TGF-β)/Smads信号通路,分别从中药单体及有效组分、中药复方、中成药及中药注射剂4个方面对目前的研究现状进行综述。提示中医药相关基础研究已展现出较优越的防治心肌纤维化的作用,以其多靶点的优势从不同角度调控TGF-β/Smads信号通路保护心脏。但是目前研究多处于动物或体外细胞实验阶段,虽然对中药的开发利用提供了契机,尚需进一步临床实验以证实其疗效及明确其分子机制。     

中药抗肝纤维化实验研究进展

肝纤维化是由病毒性肝炎、酒精中毒等多种病因导致的慢性肝脏疾病的共同病理过程，可进展为肝硬化，乃至肝癌，严重威胁人类健康。中药在抑制肝纤维化进展和促进肝纤维化逆转方面有着“多成分-多靶点-多途径”的作用特点，具备独特的临床疗效。近年来，中药抗肝纤维化的实验研究取得了较大的进展，许多具有良好抗肝纤维化作用的中药复方和单味药及其有效成分被发现，并从细胞、分子水平等方面揭示了其潜在的作用机制。为进一步阐明中药抗肝纤维化实验研究进展，本文从中药抗肝纤维化实验动物模型、中药抗肝纤维化作用机理、从动物实验到临床试验的中药研究三方面，系统阐述了其近5年的研究进展，为科研人员及临床医师开展中药抗肝纤维化药物研发和应用提供参考。