肝纤维化相关信号通路及中药活性成分靶向调节作用机制

肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理阶段,肝星状细胞的激活被认为是肝纤维化过程的关键环节。肝纤维化的发病受多种细胞因子及信号通路的调控,主要涉及NF-κB信号通路、TGFβ/Smad信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Hedgehog信号通路等。随着现代药理学及生物科技的发展,中药活性成分抗肝纤维化的作用机制被进一步阐明,本文对肝纤维化相关信号通路及中药活性成分抗肝纤维化的研究成果作一总结,以期为医治肝纤维化提供潜在候选药物,开拓肝纤维化治疗的新领域。     

有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外调节信号激酶信号转导通路与肝纤维化逆转的相关性

近年发现，无论是消除致病因素或是应用有效抗纤维化药物，都可逆转患者及模型动物的肝纤维化。但具体机制尚不明确。南于有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）／细胞外调节信号激酶（ERK）信号通路在多种损伤修复过程中发挥重要作用，我们在建立肝纤维化自发逆转动物模型的基础上，检测MAPK／ERK信号通路的活性，以揭示该通路与肝纤维化逆转的相关性。     

Wnt信号通路与肝纤维化的关系

在各种慢性肝损伤后,肝纤维化是生物体的一种自我修复性病理过程,并能引起肝硬化、肝癌等疾病。Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中,是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。许多研究已经证实Wnt信号通路与肝纤维化的发生发展有密切联系。主要从经典和非经典Wnt信号通路调控肝星状细胞、肝巨噬细胞、肝祖细胞的机制方面进行概述,为后续深入开展Wnt信号调控肝纤维化机制研究及探索可逆转肝纤维化的治疗靶点提供新思路。     

肝星状细胞主要信号转导通路与肝纤维化的关系

肝纤维化是肝脏对各种急慢性炎症刺激损伤修复反应的结果,以胶原为主的细胞外基质(ECM)生成与降解之间失衡,在肝内大量沉积的病理过程。活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞,是肝纤维化发生的核心环节。控制HSC的激活和增殖以逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。因此,了解影响HSC活化增殖的有关信号转导通路的作用机制有助于从根本上治疗肝纤维化,为肝纤维化的治疗提供更多更有效的思路和方法。目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PPARγ通路、Leptin通路I、ntegrin通路、NF-κB通路等。     

Numb基因在肝纤维化进展中的应用价值

肝纤维化是机体对创伤修复的应答反应,是各种慢性肝病走向肝硬化的必经之路,目前尚无阻断或逆转肝纤维化的化学或生物药品上市。肝纤维化的发病机制十分复杂,涉及TGFβ/Smad、Notch、Wnt、Hedgehog等多种信号通路,但如何执简驭繁仍然是治疗领域面临的关键问题。Numb,一个非常关键的细胞命运决定因子,参与Notch、Wnt、Hedgehog等信号通路的调控,但其在抗肝纤维化中的作用尚未得到充分重视,综述了Numb在抗肝纤维化中的潜在应用价值。     

肝星状细胞凋亡机制研究进展

研究肝星状细胞凋亡的机制对高选择地诱导肝星状细胞凋亡进而控制或逆转肝纤维化具有重要的意义,近年来发现多条信号通路、多种细胞因子可通过不同机制诱导肝星状细胞凋亡。     

PI3K/Akt信号通路与肝纤维化

PI3K/AKT信号通路可以通过调控基因表达,从而在细胞的存活、分化、生长、运动和凋亡等多种生理和病理过程中起到重要作用。尤其在肝纤维化的进展中,此信号通路发挥了重要的调节作用。本文将对目前有关PI3K/AKT信号通路在参与肝纤维化形成中,如何调控细胞外基质的降解、影响HSC的活化及调节肝窦毛细血管化等作用机制作一综述。这些资料不仅可以揭示相关疾病条件下,多个细胞与信号因子之间复杂的相互作用机制,而且能够突出通过阻断PI3K/AKT信号通路可以保护和治疗肝纤维化这一潜在的临床意义。     

Wnt信号通路与肝纤维化发生发展的关系

肝纤维化的发生发展机制复杂,包含众多细胞内外信号转导通路,但其具体机制尚未明确。最近较多研究证实Wnt信号通路异常激活进而使肝星状细胞活化是导致肝纤维化的重要原因;靶向抑制Wnt信号通路能够阻止肝星状细胞的活化、增殖,从而达到抗纤维化的目的。对Wnt信号通路在肝纤维化发生和发展中的作用以及干扰Wnt信号通路抗肝纤维化的最新研究进展进行综述,期望为抗肝纤维化和延缓早期肝硬化提供新的思路。     

NF-κB通路在肝纤维化进展和中药抗肝纤维化机制中的作用

核因子-κB(NF-κB)可以通过调控基因表达,在细胞存活、生长、增殖、活化、凋亡等多种生理和病理过程中起着重要作用,尤其在肝纤维化进展中,NF-κB信号通路发挥重要调节作用。对NF-κB的结构与功能,目前有关NF-κB在参与肝纤维化进展中,对肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞的调节,以及中药通过调控NF-κB通路活性发挥抗肝纤维化作用的机制作一综述。揭示了相关疾病条件下,NF-κB与多个细胞之间复杂的相互作用机制,突出中药抑制NF-κB的活性从而减轻肝纤维化这一潜在的临床意义。     

上皮-间叶转化在肝纤维化中调控机制研究进展

肝纤维化是各种不同病因慢性肝损伤疾病的共同病理转归,其发生机制目前仍未十分明确。近年研究发现,肝脏细胞如肝星状细胞、肝细胞、胆管细胞和肝卵圆细胞等均能发生上皮-间叶转化(EMT),成为肌成纤维样细胞参与肝纤维化发生。TGF-β/Smad、Hedgehog、MAPK、磷脂酰肌醇3-激蛋白激酶B等途径的信号通路激活是EMT发生的重要正向调节机制,抑制这些信号途径能逆转EMT,改善肝纤维化。深入研究EMT的分子调控机制可能成为肝纤维化治疗的新靶标。     

Wnt信号转导通路与肝纤维化

Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路,其参与调控细胞的分化、癌变、凋亡及机体免疫、应激等生理病理过程。最近有研究表明Wnt信号通路与肝星状细胞的活化及肝纤维化的发生相关,深入研究Wnt信号通路在肝纤维化发生中的作用,将有助于进一步揭示肝纤维化的发生机制,为肝纤维化的防治提供新的可能途径及干预靶点。     

肝纤维化发生发展机制的研究现状

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其严重的并发症影响着慢性肝病患者的预后,目前为止肝纤维化仍没有确切的治疗药物。从信号通路和分子机制方面对肝纤维化发生发展进行深入探讨,简述了TGFβ-Smad信号通路、血小板衍生生长因子信号通路、瘦素作用的信号通路、结缔组织生长因子作用的信号通路,及趋化因子、神经内分泌因子和血管生成在肝纤维化发生机制中的最新研究进展,以期增加对肝纤维化发生机制的认识,为基于肝纤维化发生机制的分子靶向药物研究提供理论依据。     

Hippo/YAP参与肝纤维化发生发展的作用机制

多种病因引起肝脏微环境的破坏而致肝组织结构功能丧失,启动肝纤维化进程,主要以肝星状细胞(HSC)活化为肌成纤维细胞,分泌大量以胶原为主的细胞外基质(ECM)为特征表现。虽然目前对抗肝纤维化机制的研究已有很多,但仍缺乏有效的靶点药物应用于临床,近年来关于抗肝纤维化的研究多集中在肝纤维化进展期的干预,而忽略了早期肝纤维化的具体机制如何。最近关于Hippo信号在肝纤维化中的研究逐渐增多,集中于核心转录因子Yes相关蛋白(YAP)在早期活化HSC中的表达,及该通路调控HSC的状态,本文主要介绍了Hippo/YAP通路参与调控肝纤维化早期及进展期的作用,简述了调控核心因子YAP的稳定表达与核转位可逆转肝纤维化的潜在作用,表明了该通路可为临床治疗提供新的方向及靶点。     

肝纤维化相关信号转导通路研究进展

肝纤维化是肝脏对各种慢性肝损伤进行自我修复的一种病理过程,最终进展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。如何早期干预和治疗肝纤维化显得尤为重要。总结了TGFβ/Smad信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、Hedgehog信号通路及整合素信号通路在肝纤维化发生机制中的最新研究进展,指出各信号通路在肝纤维化的发生发展中发挥极其重要的作用,有望为肝纤维化的治疗提供新的方向。     

转化生长因子-β信号通路与肝纤维化分子治疗研究进展

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子-β（TGF-β）在肝纤维化发生、发展过程中具有活化HSC、促进细胞外基质（ECM）合成和沉积等作用。TGF-β-Smad信号通路是TGF-β发挥生物学效应的主要通路，其分子组成和分子调节复杂，与其他信号通路存在广泛交互影响。深入研究TGF-β-Smad信号通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制，为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

诱导活化肝星状细胞凋亡主要信号通路的研究进展

肝纤维化是各种病因引起的肝脏慢性进行性的病理过程,肝纤维化时细胞外基质(ECM)合成大于降解导致ECM在肝内大量沉积。肝星状细胞(HSC)的激活、转化并产生分泌大量ECM是肝纤维化形成的关键环节。而通过诱导活化的HSC发生凋亡是逆转肝纤维化的重要手段之一。就主要的凋亡信号通路:死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路、神经生长因子通路进行一一阐述。指出了对活化HSC的凋亡途径进行选择性的药物干预有望发挥抗肝纤维化的作用。     

不同亚型Numb蛋白对肝纤维化相关信号通路的影响

肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的必经之路,是一个可逆的病理状态。但如何阻抑或逆转肝纤维化的发生与发展,仍是临床需要解决的重要科学问题。Numb,一个重要的细胞命运决定子,已被发现与多种疾病的发生密切相关。在肝纤维化环境中,由于Numb基因的选择性剪切作用,翻译出不同亚型的Numb蛋白,其对不同信号通路的活化以及肝干细胞的分化具有不同的调节作用。目前关于Numb蛋白不同亚型在肝纤维化中的作用报道较少。综述了不同亚型Numb蛋白对Notch、Hedgehog、P53信号通路以及对肝干细胞的调控作用,阐释其在肝纤维化治疗中的潜在应用前景。     

Notch信号通路与肝纤维化发生发展的关系

Notch信号通路主要由Notch受体和配体、转录因子以及DNA结合蛋白共同组成,其决定机体细胞的增殖、分化和凋亡。近年研究表明,Notch信号通路在肝纤维化发生发展过程中起重要作用,阻断或激活该信号通路可以影响肝纤维化的进展。对Notch信号通路的构成、活化机制及其与肝纤维化关系的研究进展进行了综述。     

肝纤维化中上皮间质转化的调控及靶向治疗的研究进展

肝纤维化的病理基础是细胞外基质沉积,肌成纤维细胞是细胞外基质的主要来源。上皮间质转化(EMT)是肌成纤维细胞的产生机制之一。目前大量研究表明,以EMT关键分子及信号通路为靶点进行干预,可减轻肝纤维化。回顾了相关文献,对EMT相关的信号通路、重要调控分子和以EMT为靶点治疗肝纤维化的药物进行综述,以期为治疗肝纤维化提供新思路。     

肝星状细胞活化的关键路径

肝星状细胞（HSC）为肝纤维发生发展中心环节,活化状态HSC的凋亡是纤维化的关键特征。HSC激活转变为肌成纤维细胞（MFC）表型,收缩、增生,分泌胶原蛋白和其他细胞外基质（ECM）参与肝内结构的重建,通过集成信号网络调节ECM的沉积从而促进纤维化或者修复损伤。肝纤维化进展和逆转都需要特定信号通路,了解其在肝损伤中如何互动和演变对揭示肝纤维发生发展的复杂机制尤为关键。