核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBV DNA阴转后HBsAg定量的变化

目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBV DNA阴转后HBsAg定量变化。方法选取2016年1月-2018年11月在联勤保障部队第九二二医院暨湖南师范大学附属湘南医院感染内科予以核苷(酸)类似物规律治疗的慢性乙型肝炎患者,检测HBsAg定量和HBV DNA定量。HBV DNA阴转后HBsAg定量随治疗时间的分布差异采用χ~2检验进行分析。结果共采集到275例患者的560次HBsAg定量结果。抗病毒治疗2年、3年、4年、5年和5年后,HBsAg 20 IU/ml的患者占比分别为1. 2%、4. 0%、3. 7%、4. 3%和9. 4%;200 IU/ml的分别为9. 9%、13. 6%、17. 1%、23. 4%和30. 2%;1000 IU/ml的分别为40. 7%、38. 8%、56. 1%、70. 2%和67. 9%;1500 IU/ml的分别为59. 3%、64. 8%、73. 2%、76. 6%和79. 2%,差异均有统计学意义(χ~2值分别为11. 186、21. 449、36. 341、27. 123,P值分别为0. 025、0. 001、0. 001、0. 001)。治疗2年内,HBeAg阴性患者HBsAg 1000 IU/ml和1500 IU/ml的占比分别为45. 3%和64. 5%,高于HBeAg阳性患者的22. 0%和38. 0%,差异均有统计学意义(χ~2值分别为9. 039、11. 700,P值分别为0. 003、0. 001)。治疗第3年,HBeAg阴性患者HBsAg 1000 IU/ml和1500 IU/ml的占比分别为52. 6%和71. 1%,高于HBeAg阳性的28. 6%和42. 9%,差异均有统计学意义(χ~2值分别为5. 024、7. 617,P值分别为0. 025、0. 006)。162例有多次HBsAg定量随访的患者中,66例呈逐渐下降趋势,47例呈逐渐上升趋势。在其余49例HBsAg检测结果呈波动状态的患者中,30例最后1次检测结果与第1次相比呈下降状态,19例呈上升状态。结论慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物治疗获得病毒学应答后,大部分可以延长疗程达到联合或序贯干扰素类药物治疗所需的理想HBsAg定量阈值,部分可达到停药所需的理想水平;但仍有部分患者可能即使无限延长疗程也无法达到理想终点。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎发生HBeAg血清学转换的预测标志物

核苷(酸)类似物(NAs)是HBV复制的有效抑制剂,是目前大多数慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗的首选治疗方案。HBeAg血清学转换是评价HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗的持久性和有效性的重要指标。寻找能够预测NAs治疗CHB患者后发生HBeAg阴转/血清学转换的生物标志物,对于抗病毒治疗药物的选择、方案的调整、实现个体化治疗至关重要。综述了HBV DNA、HBV RNA、抗-HBc、HBcrAg等标志物对于预测NAs治疗CHB患者HBeAg转阴/血清学转换的价值。     

核苷(酸)类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的研究现状

临床上广泛使用的一线抗HBV药物核苷(酸)类似物(NAs)可有效地抑制HBV DNA复制,显著减缓慢性乙型肝炎(CHB)患者的疾病进展,减少包括肝衰竭和肝癌在内的终末期肝病的发生。然而,临床上有一部分CHB患者在接受一线NAs治疗48周或更长时间后,其血清HBV DNA仍持续或间歇性地高于灵敏核酸试剂的检测下限。本文作者经讨论对低病毒血症(LLV)形成如下定义:持续性LLV,指对接受恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦治疗48周及以上的CHB患者,用灵敏的定量PCR方法至少连续检测2次,每次间隔3～6个月,HBV DNA均阳性,但2000 IU/ml;间歇性LLV是指用灵敏的q PCR法至少连续检测3次,每次间隔3～6个月,HBV DNA为间歇性阳性,但2000 IU/ml。诊断LLV应注意排除患者存在用药依从性和耐药突变的问题。LLV可能与NAs治疗下肝纤维化进展及肝硬化患者肝细胞癌风险增加有关,但目前对LLV发生后原治疗方案是否需要调整仍存在争议。综述了NAs治疗下LLV的发生率及其对临床预后的影响,并分析了LLV发生的可能机制,以期为今后NAs经治LLV患者的管理提供参考。     

衣壳组装调节剂联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎临床试验中亟待解决的科学问题

慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因。目前临床应用的核苷(酸)类似物(NUC)和聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)均无法直接靶向共价闭合环状DNA,难以实现慢性乙型肝炎患者(CHB)的临床治愈。因此,33亟需研发靶向HBV复制周期各阶段的直接抗病毒药物。衣壳组装调节剂(CpAM)通过不同机制靶向病毒衣壳的组装,进而发挥直接抗病毒作用,其与NUC联用本应发挥良好的协同抗病毒作用,但现有临床试验结果均表明,接受有限疗程CpAM与NUC联合抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者均发生停药后病毒学反弹。本文根据两类药物的作用机制,对上述临床试验结果进行了合理解释,并提出在未来以安全停药为观察终点的临床试验中,可能需要更长时间的CpAM与NUC联合抗病毒治疗,以耗竭或沉默共价闭合环状DNA池,从而提高CHB患者安全停药的可能性。此外,多靶点的联合抗病毒治疗策略仍需进一步研究。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎急性发作的效果观察

目的探讨核苷(酸)类似物(NAs)治疗慢性乙型肝炎(CHB)急性发作48周的临床效果。方法选取2014年10月-2018年7月中南大学湘雅医学院附属海口医院诊治的HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB患者。其中ALT 10倍正常值上限的CHB急性发作患者48例,为试验组; ALT 10×ULN且TBil 5×ULN的CHB患者51例,为对照组。2组患者均接受恩替卡韦和替诺福韦酯治疗。分析比较试验组和对照组经NAs治疗的临床过程和效果,观察指标包括基线时肝功能、HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和肝脏超声检查,并在治疗第12、24、48周进行随访评估。符合正态分布的计量资料2组间比较采用t检验,非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料2组间比较采用χ~2检验或Fisher精确检验。结果试验组患者在12、24、48周的ALT复常率分别为89. 58%、93. 75%、93. 75%,与对照组患者的49. 02%、72. 55%、76. 47%相比,差异均有统计学意义(χ~2值分别为18. 917、7. 814、5. 743,P值均0. 05)。试验组在治疗12、24、48周HBV DNA不可检测率分别83. 33%、95. 83%、95. 83%,与对照组的60. 78%、84. 31%、86. 27%比较,治疗12周时差异有统计学意义(χ~2=6. 198,P=0. 013),治疗24、48周差异均无统计学意义(P值均 0. 05)。试验组在12、24、48周HBeAg血清学转换率分别为23. 26%、25. 58%和27. 91%,与对照组的2. 22%、2. 22%、8. 89%比较,差异均有统计学意义(χ~2值分别为8. 894、10. 188、5. 346,P值均0. 05)。试验组与对照组均未发生HBsAg消失或HBsAg血清学转换。结论 NAs治疗CHB急性发作患者有较高的ALT复常率、HBV DNA不可检测率和HBeAg血清学转换率。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎——当前指南综合解析

慢性乙型肝炎是常见的传染病,持续乙型肝炎病毒（HBV）感染会导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生,严重危害人民健康。慢性乙型肝炎的诊疗是临床医师面临的巨大挑战,由于HBV很难被彻底清除,涉及到的诊断、监测指标繁多,治疗复杂,且涉及每个患者在不同时期下的免疫功能状况不同,所以治疗必须因人因病情而异。     

核苷／核苷酸类似物可作为治疗慢性乙型肝炎的一线药物

HBV的治疗目的是降低病毒复制，改善症状，控制炎症，减缓发展为肝硬化和肝细胞癌，延长生存时间。核苷类似物可达到这些目标并应用于不适合干扰素治疗的人群。而且对患和医生都比较方便，不良反应低于干扰素。     

加用干扰素治疗核苷(酸)类似物经治的HBsAg低水平的慢性乙型肝炎患者获得临床治愈的效果观察

目的探讨核苷(酸)类似物(NAs)经治的慢性乙型肝炎患者获得临床治愈的优势人群,为临床医生追求乙型肝炎临床治愈提供更多的方法。方法选取2017年10月—2019年10月在鹤壁市第三人民医院接受NAs治疗且HBsAg低水平的慢性乙型肝炎患者42例作为研究对象,分为联合治疗组(A组,n=22)和NAs单药治疗组(B组,n=20)。A组采用NAs联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)抗病毒治疗48周,部分患者24周停用PEG-IFN继续NAs单药治疗。B组仅采用NAs抗病毒治疗,两组均观察至48周,通过乙型肝炎五项定量检测评估疗效。计量资料两组间比较采用t检验;计数资料两组间比较采用Fisher精确检验。影响因素相关分析采用logistic回归法。结果 48周治疗终点A组的HBsAg清除率(45.5%)和HBsAg血清学转换率(31.8%)远高于B组(均为0)(P值均001);HBsAg 1000 IU/ml、500 IU/ml、100 IU/ml、10 IU/ml人群的HBsAg清除率分别为52.6%、615%、66.7%和100%;HBsAg在500～1000 IU/ml、100～500 IU/ml、10～100 IU/ml、10 IU/ml区间人群的HBsAg清除率分别为33.3%、50%、40%和100%。4例基线HBsAg 10 IU/ml者(占联合治疗组18.2%),联合治疗12周取得临床治愈,观察至48周时2例抗-HBs100 IU/ml,2例抗-HBs1000 IU/ml。HBsAg清除的多因素logsitic回归分析结果显示:开始联合治疗时的年龄对HBsAg清除存在影响(OR=0.877,95%CI:0.781～0.985,P=0.026),HBsAg阴转患者的年龄集中在36～49(44.20±4.49)岁;基线HBsAg水平也对HBsAg清除存在影响(OR=0.996,95%CI:0.992～1.000,P=0.050)。结论加用IFN治疗核苷(酸)类似物经治的HBsAg低水平的慢性乙型肝炎患者能够显著提高临床治愈率,年龄越小、HBsAg水平越低,联合治疗时间越短,相较于NAs用药时间、种类,年龄和基线HBsAg水平更关键。     

一线核苷（酸）类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的发生及治疗策略

强效低耐药口服抗病毒治疗可使HBV复制受到强力抑制,但部分患者接受恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦治疗48周及以上仍存在低病毒血症（LLV）。国内外多项研究结果提示,抗病毒治疗后LLV与慢性乙型肝炎肝纤维化进展、失代偿期肝硬化和肝细胞癌发生风险以及长期生存率降低密切相关。因此,本文聚焦有关一线核苷（酸）类似物治疗后LLV的发生及其危险因素和临床危害以及不同的治疗方案,以期为今后慢性乙型肝炎患者LLV的治疗提供参考。     

《2021年亚太肝病学会慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物指导意见》摘译

<正>HBV感染目前无法完全根治,强效、安全的核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analog, NUC]长期治疗可通过显著抑制病毒复制,减少肝硬化及相关并发症和肝细胞癌(HCC)的发生,但长期治疗有利有弊。由于NUC抑制病毒作用强、口服方便、耐受性好、不良反应少且轻微等优点,临床应用普遍。但NUC不能完全清除肝细胞内共价闭合环状DNA(cccDNA),难以获得HBsAg清除,HBsAg年转阴率仅为0.15%～0.33%。停用NUC     

基线HBV血清标志物联合评分对核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的预测价值

目的 评估基线血清指标HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg联合对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(CHB)核苷(酸)类似物治疗过程中HBeAg血清学转换的预测能力。方法 以2007年6月—2008年7月首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心组建的CHB前瞻性随访队列中83例HBeAg阳性患者为研究对象,回顾性分析基线血清HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg水平。计量资料两组间比较采用成组t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。采用Spearman法进行相关性分析。构建Cox回归模型并计算HBeAg转换预测评分,时间依赖性受试者工作特征曲线评估病毒学标志物联合对HBeAg血清学转换的预测能力。不同组别累积转换率的计算使用Kaplan-Meier分析,差异比较采用Log-rank检验。结果 83例HBeAg阳性患者中位随访108个月,其中44.58%(37/83)的患者发生HBeAg血清学转换。HBeAg转换组患者基线血清HBV DNA[6.23(1.99～9.28) log_1...     

HBsAg定量在核苷(酸)类似物个体化抗HBV治疗中的应用价值

核苷(酸)类似物可有效阻止或延缓慢性HBV感染者的疾病进展,但其疗程长且长期用药存在一定的药物副反应及耐药风险。近期研究发现HBsAg定量对慢性乙型肝炎患者的个体化抗病毒治疗有重要意义。就目前HBsAg定量在核苷(酸)类似物抗HBV治疗的指征评判、疗效预测及停药把握等方面的研究进展进行综述,认为HBsAg定量不仅有利于合理选择抗病毒治疗时机,而且有利于在抗病毒治疗开始时、治疗过程中以及考虑停药时预测患者可能疗效。但是对于HBeAg阳性或阴性感染者各病程分期的最佳预测阈值和不同核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中疗效预测的最佳时间点与最佳预测阈值仍值得进一步研究。     

干扰素联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

目的观察干扰素（IFN）与核苷（酸）类似物联合治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法选择慢性乙型肝炎病例207例,分别予聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα-2a或IFNα-2b）治疗52周,随访24周,其中146例（A组）初始24周联合核苷（酸）类似物治疗（59例联合拉米夫定,56例联合阿德福韦酯,31例联合恩替卡韦）,另61例单用IFN治疗（B组）。结果 A、B组治疗结束时HBV DNA阴转率分别为86.3%（126/146）、65.6%（40/61）;ALT复常率87.7%（128/146）、76.5%（39/61）;HBeAg阴转率分别为69.3%（70/101）、40%（10/25）;HBsAg阴转率分别为30.1%（44/146）、16.4%（10/61）;抗-HBs阳转率分别为26.7%（39/146）、11.5%（7/61）,差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论 IFN联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效优于单用IFN组。     

慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物经治患者再治疗策略

核苷（酸）类似物在慢性乙型肝炎的临床治疗中的应用日益广泛。恰当处理核苷（酸）类似物经治患者的停药后复发及其再治疗、合理把握再治疗方案备受关注。核苷（酸）类似物经治患者可分为正在治疗和经治复发两大类。对于正在治疗的经治患者目前按照路线图的概念来进行管理;而对于经治复发的患者根据其初始治疗的不同应答情况可采用优化治疗及联合治疗的策略进行管理。     

血清IL-35在评估核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎中的临床应用

目的探讨血清炎症因子IL-35在评估慢性乙型肝炎治疗方面的临床应用。方法选取2016年1月至2017年12月我院感染科收治的慢性乙型肝炎患者60例,根据经过核苷酸类似物治疗后是否复发分为复发组和未复发者,同时抽取门诊健康体检者30例作为对照组。比较慢性乙型肝炎患者正常对照组,复发组与未复发组患者血清IL-35水平,同时评估IL-10和TNF-α水平变化以及免疫系统指标变化。结果慢性乙型肝炎患者血清IL-35、IL-10及TNF-α水平高于对照组,外周血CD4~+/CD8~+水平低于对照组(P0.05);此外,复发组患者血清IL-35水平高于未复发组(P0.05)。结论慢性乙型肝炎患者血清IL-35、IL-10及TNF-α水平均较正常健康者显著升高。此外,复发者血清上述指标亦高于未复发者,同时机体的免疫系统在乙肝病毒发生发展过程也出现了相应的变化。足见IL-35在临床评估乙肝患者病情方面有重要应用价值。     

干扰素与核苷(酸)类似物联合治疗开创HBsAg转阴之路

干扰素与核苷(酸)类似物是目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的两大类药物,各有其优缺点,但单药总体治疗效果有限。两类药物联合治疗在10年前并不被推荐,然而近年大型前瞻性、多中心研究及临床实践均证实联合治疗可降低耐药率,提高HBe Ag血清转换率,实现更多HBs Ag清除。本文拟对干扰素与核苷(酸)类似物联合或序贯治疗的一些新证据进行阐释,并就联合治疗的前景进行展望。     

核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者焦虑和抑郁状态的影响

目的 探讨核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者的焦虑和抑郁状态的影响,并分析其影响因素.方法 用中文版焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)测量核苷(酸)类似物抗病毒治疗的120例慢性乙型肝炎患者治疗前、治疗1年和治疗2年时的焦虑和抑郁状态.记录患者的人口学资料,并定期检测患者的ALT和HBV DNA等指标.计数资料采用x2检验,计量资料采用t检验、单因素方差分析,多因素Logistic回归分析.结果 慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗前、治疗1年、治疗2年的SAS、SDS平均得分随抗病毒治疗时间的延长而降低(F=12.661、22.395,均P＜0.01).治疗前、治疗1年、治疗2年时SAS、SDS得分大于50分的患者分别为5.8％、4.2％、1.7％和13.3％、7.5％、5.0％.治疗2年时,HBV DNA转阴和未转阴的患者,焦虑改善率分别为69.0％、22.2％(x2 =22.325,P＜0.01);抑郁改善率分别为77.4％、22.2％(x2＝32.179,P＜0.01).多因素Logistic回归分析显示,与HBV DNA未阴转的患者相比,阴转的患者焦虑、抑郁改善的比值比(OR)及其95％可信区间(CI)分别为7.751 (3.026～19.853)、15.069(5.309～42.770);与ALT未复常的患者相比,ALT复常的患者抑郁改善的OR值及其95％CI为4.103(1.376～12.238).结论 核苷(酸)类似物抗病毒治疗能改善慢性乙型肝炎患者的焦虑和抑郁状态.HBV DNA阴转是焦虑和抑郁改善的独立影响因素.     

核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响

我国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的高流行区,大样本的调查显示我国慢性HBV感染者高达1.2亿人之多.由于持续HBV感染及复制激发的免疫应答失调是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者病情进展的根本原因,要阻止疾病进展,应进行有效的抗病毒治疗.核苷(酸)类似物是目前公认有效的抗HBV的药物之一,被广泛应用于临床,主要通过抑制DNA聚合酶的复制从而发挥抗HBV作用.其在有效抗病毒治疗的同时对机体细胞免疫功能有何影响.本文就近年来此方面的研究进展进行综述.     

核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（HBV）的途径、病毒基因型、病程长短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同,即使有同样治疗适应证的患者按同样的规范方案