恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效观察

正我国是乙肝病毒(HBV)感染的中等流行区,现有的HBV感染者约9 300万人,其中慢性乙型肝炎患者约有2 000万例。HBV是慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的病原因素,抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)治疗的根本~([1])。核苷(酸)类似物可以有效地抑制慢性乙型肝炎患者体内HBV的复制,从而抑制疾病进展,因此能改善预后,推迟或减少肝硬化和肝癌的发生。核苷(酸)类药物治疗慢性乙肝有安全、有效、易行的优     

替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎

HBV感染为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌发生的重要病因[1-2].目前,国际上已被批准上市用于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的药物有聚乙二醇干扰素、普通干扰素、核苷(酸)类似物.核苷(酸)类似物用药方便、不良反应少、禁忌证少、价格适中,但其主要作用于HBV DNA聚合酶,需长期用药才能达到抑制HBV复制的目的.而随着用药时间的延长,核苷(酸)类似物可不同程度地诱导HBV DNA相关位点变异并导致耐药基因出现,从而导致病情反弹,甚至加重[3-4].     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗重在规范:口服核苷(酸)类似物类药物的临床应用原则

口服核苷(酸)类似物应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已近10年.从1998年拉米夫定到2003年阿德福韦酯,再到2006年恩替卡韦和2007年替比夫定,乃至不久后的替诺福韦、克拉夫定、恩曲他滨等药物的引入和广泛应用业已证明,口服核苷(酸)类药物已使慢性乙型肝炎抗病毒治疗获得巨大进展.口服核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的"有效性"、"可行性"、"安全性"已获得临床的广泛认同,其耐药性的产生也引起高度重视.单一或联合核苷(酸)类似物的使用,可使临床上90%以上的患者达到持续抑制HBV复制这一慢性乙型肝炎治疗的基本目标.     

抗HBV药物的研究进展

HBV感染严重危害全球公众健康,全球约有20亿人感染过HBV。HBV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。目前,我国已批准可用于慢性乙型肝炎治疗的药物有核苷(酸)类似物和干扰素两大类。长期应用核苷类似物安全性和耐受性良好,且可以有效抑制病毒复制并降低肝脏相关并发症的发生风险,但疗程长且不确定,存在耐药风险及停药后易复发等问题。干扰素类药物副作用较大,且血清学转换及治愈率有限。因此,研发针对HBV不同靶点的新型抗病毒药物对于治疗慢性乙型肝炎至关重要。主要归纳了针对不同靶点的抗HBV药物的研究进展,旨在为临床及相关科研工作提供参考。     

HBV感染患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后病毒血症的临床分析

目的:观察HBV感染相关慢性肝病患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后HBV DNA载量的分布情况,并探讨病毒血症的临床特点及意义。方法:采用COBAS^? TaqMan 48系统核酸定量仪对服用核苷(酸)类似物抗病毒治疗至少1年的541例患者的HBV DNA进行检测,分析经核苷(酸)类似物治疗后病毒血症分布情况。结果:在541例患者中,有153例(28.28%)检出HBV DNA,其中HBV DNA≥2000 IU/mL有31例(5.73%),低病毒血症(LLV)有122例(22.55%)。慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者LLV检出率分别为14.29%、17.00%、33.51%,差异有统计学意义(P<0.05)。LLV组患者HBsAg、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平显著高于HBV DNA<20 IU/ml组,低于HBV DNA≥2000 IU/ml组(P<0.05);LLV组患者肝硬度值(LSM)显著高于HBV DNA<20 IU/ml组(P<0.05),与HBV DNA≥2000 IU/ml组组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论:HBV感染相关慢性肝病患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后仍有一部分患者采用高灵敏度检测方法可以检出病毒标志物,其中大部分为低病毒血症,病毒血症与肝脏持续活动性炎症、肝纤维化进展及肝癌的发生密切相关。     

乙型肝炎病毒的耐药及处理核苷(酸)类似物耐药变异对乙型肝炎病毒生物学特性的影响

目前,所有口服核苷(酸)类似物抗病毒药物,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等,在长期抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗过程中都可能出现耐药.随着核苷(酸)类似物抗病毒药物在临床上广泛应用于治疗慢性乙型肝炎,HBV耐药问题日益凸显,成为制约慢性乙型肝炎抗病毒疗效的主要因素.HBV发生耐药变异之后,其生物学特性,包括复制能力、分泌能力、包装能力和抗原性都可发生相应变化.本文就核苷(酸)类似物抗病毒药物耐药变异对HBV生物学特性的影响作一概述.     

乙型肝炎病毒X基因区短发夹RNA表达载体的构建与活性鉴定

慢性乙型肝炎是严重危害人类健康的疾病和公共卫生问题[1].HBV的持续复制是肝炎活动的始动因素,是促使肝纤维化、肝硬化乃至进一步发展为肝癌的主要原因[2].尽管干扰素及各种核苷(酸)类似物等抗病毒药物的出现为乙型肝炎患者带来了希望,但疗效仍不满意.RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术以其高效、特异、彻底的基因沉默作用,为抗病毒治疗提供了新策略[3-5].HBV基因组中的X基因指导HBV X蛋白的合成,是HBV复制的反式转录激活因子.     

HBV感染：有病毒复制就抗病毒治疗

作为在临床一线长期从事乙型肝炎诊疗的专科医师, 我们亲身经历了乙型肝炎治疗理念发展变化的全过程:从"对症治疗"进展至"病因治疗"(抗病毒治疗);抗乙型肝炎病毒(HBV)药物, 从单一的普通干扰素发展到多种核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素, 特别是高效、高耐药屏障的恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)和艾米替诺福韦(TMF)等核苷(酸)类似物的广泛应用, HBV抑制的疗效满意, 大多数经过抗病毒治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者病情得到有效控制、肝功能持续正常, 肝纤维化逆转者亦屡见不鲜, 发展至肝癌的患者显著减少。即使是乙型肝炎肝硬化患者, 抗病毒治疗后的预后亦明显改善。     

核苷(酸)类似物抗HBV获得病毒学应答后生化持续不应答原因

正慢性乙型肝炎(CHB)病毒感染是我国肝硬化及肝癌的主要病因。核苷(酸)类似物(NA)抗乙肝病毒是治疗慢性乙型肝炎的关键,能最大限度地长期抑制乙肝病毒复制,减轻肝脏炎症、坏死及纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及并发症发生。一般来说,在病毒学应答后1～2个月血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)就会恢复正常即获得生化学应     

替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图

2007年,欧美及亚太等地区的一些肝病学家依据相关的最新的临床医学证据,提出核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念(roadmap concept),其核心内容是对核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎时,根据患者血清HBV DNA水平,监测和评价治疗的应答情况,调整治疗方案,降低耐药发生率,提高长期疗效[1].     

慢性乙型肝炎的免疫治疗进展

近年来,核苷(酸)类似物和干扰素(IFN)等抗病毒药物已广泛应用于慢性乙型肝炎(CHB)治疗,并取得了一定疗效.现有的抗病毒药物虽可显著抑制HBV复制,并部分恢复宿主的特异性免疫功能,但作用并不持久.慢性HBV感染患者要清除肝内HBV及感染肝细胞,必须依靠有效的特异性抗病毒免疫功能.     

慢性乙型病毒性肝炎治疗现状和展望

HBV感染是导致肝硬化和肝癌的主要原因,在过去20余年里,慢性乙型肝炎的治疗药物主要为干扰素和核苷(酸)类似物两大类,它们虽然能有效抑制病毒复制,但仍面临HBsAg清除率极低,安全停药难等问题,难以实现"临床治愈(或功能性治愈)"。新型的血清标志物的出现为指导临床如何安全停用抗病毒药物开辟了新的途径,同时,治疗慢性乙型肝炎的新型药物和生物制剂的崛起也给慢性乙型肝炎患者带来福音。     

肾脏转运蛋白在核苷(酸)类抗HBV药物肾脏清除中的作用

正慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个重大的公共卫生问题,全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人转为慢性HBV感染者~([1])。每年大约65万人死于HBV感染所导致的肝衰竭、肝硬化和肝癌~([2])。抗病毒治疗可以达到长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,从而延缓慢性乙型肝炎(CHB)疾病进展。目前5种核苷类似物(NAs)被批准用于慢性乙型肝炎抗病毒药物。虽然NAs可以有效抑制病毒,但大     

核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的因素分析

目的评估长期使用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的相关危险因素。方法应用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者751例,观察6年肝癌的发生情况及其影响因素。结果在长期接受核苷类似物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中,肝癌发生率为5.19％;大于60岁患者肝癌发生率为11.64％,显著高于50～60岁组患者的5.36％和小于50岁组患者的1.48％（P〈0.05）;男性患者肝癌发生率为6.54％,显著高于女性患者的2.67％（P〈0.05）;合并肝硬化患者肝癌发生率为8.61％,显著高于慢性乙型肝炎患者的3.55％（P〈0.05）;未使用护肝药物患者的肝癌发生率为7.50％,显著高于使用护肝药物患者的3.82％（P〈0.05）;HBV DNA≤1×104copies/ml患者肝癌发生率为7.00％,明显高于HBV DNA≤1×102copies/ml患者的3.68％（P〈0.05）;ALT反复波动患者肝癌发生率为8.76％,显著高于ALT未反复波动患者的4.40％（P〈0.05）;对治疗依从性好患者的肝癌发生率为3.81％,明显低于依从性差患者的7.55％（P〈0.05）。结论慢性乙型肝炎患者长期进行核苷类似物抗病毒治疗可降低但不能消除肝癌发生的危险,高龄、男性、合并肝硬化、未使用护肝药、HBV DNA低水平复制、ALT反复波动和对治疗依从性差是肝癌发生的危险因素。     

乙型肝炎表面抗原清除在临床治疗与药物研发中的作用

正全球约有2.57亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,慢性乙型肝炎(CHB)又是导致肝硬化、肝细胞癌(HCC)和肝脏相关死亡的主要因素,防治HBV感染已成为全球公共卫生问题。由于聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)均可抑制HBV复制并延缓疾病进展,目前这两种药物已被批准用于CHB的治疗。然而,在现有治疗下,     

核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用

核苷(酸)类似物由于其口服方便、不良反应较轻、抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA效果明显、可选择的种类逐渐增多而成为继干扰素α之后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择之一。现根据已发表的临床研究,对已批准上市的抗乙型肝炎核苷(酸)类似物应用做一介绍。一、抗HBV的主要核苷(酸)类似物 1．拉米夫定(lamivudine):最早应用于人类免疫缺陷病     

核苷（酸）类似物单药和联合治疗慢性乙型肝炎疗效分析

慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染病之一,目前慢性乙型肝炎的治疗有两种不同方法,其中一种是口服抗HBV的核苷（酸）类似物长期有效地抑制乙肝病毒复制。本文将对近年核苷（酸）类似物的单药治疗和联合治疗的疗效及优劣进行综述。     

肝移植后乙型肝炎复发的危险因素及预后分析

目的探讨乙型肝炎相关性肝移植患者术后在核苷(酸)类似物联合小剂量乙型肝炎免疫球蛋白的预防下乙型肝炎复发的危险因素及预后。方法 253例乙型肝炎相关性肝移植患者术前即开始给予核苷(酸)类似物预防,术中和术后均给予核苷(酸)类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白处理。结果在253例肝移植患者中,死亡29例(11.5%);术前基础病为HBV相关性肝癌患者的病死率为21.2%,显著高于非肝癌患者的5.2%(P=0.000);乙型肝炎复发16例(6.3%);复发后均停用乙型肝炎免疫球蛋白,并调整核苷(酸)类似物,结果患者HBV DNA均<500IU/ml,肝功能稳定;Log-rank检验显示乙型肝炎复发后及时治疗对患者生存无明显影响;经Logistic多因素回归分析表明,术前HBeAg阳性、HBV DNA≥105IU/ml、HCC和HBV/YMDD变异是乙型肝炎复发的危险因素。结论肝移植能够有效治疗乙型肝炎相关性终末期肝病,在核苷(酸)类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白预防后,仍有乙型肝炎复发,其对生存率的影响有待于观察。     

核苷(酸)类似物耐药变异对乙型肝炎病毒生物学特性的影响

目前,所有口服核苷(酸)类似物抗病毒药物,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等,在长期抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗过程中都可能出现耐药。随着核苷(酸)类似物抗病毒药物在临床上广泛应用于治疗慢性乙型肝炎,HBV耐药问题日益凸显,成为制约慢性乙型肝炎抗病毒疗效的主要因     

核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒治疗的疗效预测

口服核苷(酸)类似物(NAs)抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗10余年的临床实践表明,由于它们不能在短期内彻底清除病毒,特别是肝组织中的cccDNA,因此,在慢性乙型肝炎的治疗中需要长期应用.