罕见基因型的肝豆状核变性姐妹及其家系报告

<正>肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, HLD）又称Wilson病，是一种由染色体13q14.3上ATP7B基因突变引起铜代谢障碍的常染色体隐性遗传疾病。目前已报道的ATP7B基因致病变异多达900余种，HLD的临床表现多种多样，最常见的包括肝脏和神经系统相关症状。本病在世界范围的患病率为1/2600～1/30 000,携带者频率约为1/90^[1-3]。虽然该病的发病率低，     

以中枢性尿崩症为首发表现的肝豆状核变性1例报告

正肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD),又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病~([1]),该病在世界范围内的发病率为1/3万～1/10万~([2]),是至今少数早期诊断及正确治疗可以得到较好疗效的遗传代谢性疾病之一。其主要发病机制为13号染色体上ATP7B基因纯合或复合杂合突变,导致其编码产物ATP7B的功能缺陷,引起血清铜蓝     

ATP7B基因突变致肝豆状核变性的分子机制研究进展

肝豆状核变性,即Wilson病,是一种由铜离子转运ATP酶β肽(ATPase Cu2+transporting beta polypeptide,ATP7B)基因突变导致的常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。现归纳总结不同突变的致病机制,包括诱导突变蛋白错误定位、改变蛋白间或结构域间相互作用、调控ATP7B蛋白催化活性、改变ATP7B基因剪接方式等多个方面。临床上,系统总结了常见突变与临床表型间的关联,如p.R778L,被认为与更加严重的临床症状相关;同时,环境、饮食、生活习惯等因素的差异亦可能对患者是否发病或发病时间产生较大影响。在分子层面上对ATP7B基因突变致病机制及所致临床表征的研究进行综述,将有助于加深对肝豆状核变性发病机制的认识,并提示可针对不同的机制采用个性化的诊疗手段,以指导临床实践。     

肝豆状核变性临床表型的影响因素

肝豆状核变性是由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。至今发现ATP7B基因有800余种突变, 不同突变位点的临床表型差异较大, 即便是相同基因的突变也可呈现完全不同的临床表型。尽管基因突变导致铜的蓄积是肝豆状核变性的发病基础, 然而越来越多的证据表明仅从基因突变角度难以解释肝豆状核变性临床表现的多样性。为此, 现综述基因型、修饰基因、表观遗传、年龄、性别、饮食等因素对肝豆状核变性患者表型影响的研究进展。     

肝豆状核变性家系全基因组分析1例报告

<正>肝豆状核变性又称Wilson病,是由于铜转运蛋白相关基因ATP7B的突变或缺失而导致铜在体内蓄积而引起的疾病,遗传模式为常染色体隐性遗传^[1]。临床表现为肝脏损害、神经系统表现、肾脏损伤、出现角膜K-F环等,涉及机体多个系统和器官,以肝脏或神经系统的损伤为主要表现形式。ATP7B基因定位于人类染色体13p14.3上,具有21个外显子区域^[2]。目前已发现的有害基因突变有800余种（人类基因突变数据库www.hgmd.org）。研究表明,不同的基因突变位点与不同的临床表现相关。     

基于DHPLC技术的Wilson病基因诊断

目的建立并应用高效液相色谱(DHPLC)技术检测Wilson病(WD)ATP7B基因第8外显子突变。方法采用聚合酶链式反应(PCR)扩增WD基因第8外显子片段,扩增产物直接进行DHPLC检测分析,根据色谱峰型不同确定测序样品,经测序后确定突变类型。结果203例先证者中WD基因外显子8基因突变阳性检出率为55.2%,Arg778Leu纯合突变22例,杂合突变90例,基因突变频率为33.0%。共发现3种错义突变、1种移码插入突变和1种多态性位点(C2310G),且多态位点C2310G与Arg778Leu突变完全连锁。其中76例先证者带有Arg778Leu杂合错义突变,22例为Arg778Leu纯合错义突变,10例为Arg778Gln杂合错义突变,2例Tyr713Silent错义突变(C2139G),2例为杂合2304C插入突变。结论WD基因外显子8是ATP7B基因的第一突变热区。DHPLC技术是一种高效、灵敏、快速简便的基因突变检测方法。可用于WD的临床基因诊断。     

Wilson’s病诊疗现状与展望

<正>Wilson’s病(WD)是由ATP7B基因缺陷所致铜代谢障碍引起的以肝脏与神经等系统功能障碍为临床特征的常染色体隐性遗传疾病。1912年,Wilson医生首先介绍了一组12例以"肝豆状核变性"为特征的临床病例;1993年,ATP7B基因缺陷被认定为WD的致病基因。至今临床医师对于该病的发病机     

以肝病为首发表现的Wilson病患者病理及突变位点分析

目的对以肝病为首发表现的Wilson病(Wilson’s disease,WD)患者ATP7B基因外显子进行PCR扩增并测序,研究WD患者基因突变的特点。方法研究对象包括20名无亲缘关系的正常对照者和45例WD患者,提取基因组DNA,扩增外显子的部分片段,并对扩增产物进行测序分析。结果健康对照者未见异常,WD组检测到21种突变,包括4种新发突变,其中12号外显子Lys952Arg和16号外显子Val1140Ala突变频率均为30.2%,为突变热点。肝脏病理主要表现为不同程度的肝脏损伤,48.9%有脂肪变性,所有患者均有不同程度的肝纤维化,86.7%铜染色阳性。结论我国以肝病为首发表现的WD患者ATP7B基因突变是以少数几个热点突变为主和其他广泛存在的少见突变为辅为特征。     

体细胞突变在醛固酮腺瘤发病中的作用

原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见病因,可导致严重的心脑血管病变,影响患者预后。KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D基因体细胞突变通过影响不同的离子稳态,增加细胞内钙离子浓度,从而刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌过多的醛固酮。该文主要介绍醛固酮腺瘤发病中上述基因体细胞突变的作用。     

Wilson病合并妊娠

正Wilson病(WD)是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病,系人ATP7B基因突变所致,主要影响肝脏,但也能影响大脑、眼睛和肾脏。ATP7B基因位于常染色体13q14,编码细胞内铜转运P型ATP酶(Wilson ATP酶)。Wilson ATP酶在膳食铜与铜蓝蛋白的结合和胆汁酸排泄铜过程中发挥重要作用。ATP7B基因突变导致铜蓝蛋白的合成受损,影     

肝豆状核变性分子生物学研究进展

肝豆状核变性(Wilsondisease,WD)由Wilson于1912年首次描述,表现为铜代谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损害,同时有肾脏受损及角膜病变。不同地区及人群的患病率不一,估计世界人群患病率为0.3/10万至3/10万[1,2],好发于青少年。我国目前尚无确切的流行病学资料。随着研究的不断深入,WD致病基因已被克隆并定位于13q14.3,基因全长约80kb,含21个外显子和20个内含子,编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B),参与铜跨膜转运的代谢过程,故WD基因又称ATP7B基因[3]。WD基因突变呈现遗传异质性,至今已发现了200多种突变形式,…     

Detection and analysis of the hot spots of ATP7B gene mutation in the members of a family with an adult Wilson's disease

目的 通过检测中国人Wilson病(WD)P型铜转运三磷酸腺苷酶(ATP7B)基因突变热区,对成人WD一家系成员进行早期基因诊断和突变特征分析.方法 提取该家系成员外周血基因组DNA,采用聚合酶链反应扩增ATP7B基因第8、12、13号外显子,并对扩增产物进行直接双向测序,然后应用在线BLAST软件分析.结果 Ⅰ1、Ⅰ2(先证者)、Ⅱ1和Ⅱ2第8号外显子存在Arg778Leu(2333G＞ T)错义杂合突变,且均伴有Leu770Leu( 2310C＞G)同义杂合突变;Ⅰ1、Ⅰ 2、Ⅰ3和Ⅱ1第12号外显子存在Lys952Arg(2855A＞G)错义杂合突变;所有受检者第13号外显子均未存在突变.结论 对有先证者的Wilson病家系成员应进行ATP7B基因第8、12、13号外显子检测,有助于早期发现症状前患者和携带者.     

进行性家族性肝内胆汁淤积

进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)是一组常染色体隐性遗传肝细胞源性儿童胆汁淤积症。根据病因可以分为3型：1型源于ATP8B1基因的突变,2型源于ABCB11基因的突变,3型源于MDR3基因的突变。临床以有胆汁淤积以及严重的皮肤瘙痒为特征。治疗方法包括药物治疗、外科部分胆道外分流术和肝移植三种方法。     

成人三磷酸腺苷敏感性钾通道突变单基因糖尿病病例系列报道

青少年起病的成人型糖尿病(MODY)是最常见的单基因糖尿病类型之一, 其中, MODY12和MODY13是由编码ATP敏感性钾通道的基因[即ATP结合转运子亚家族成员8基因(ABCC8)和整流性钾离子通道J家族11因子基因(KCNJ11)]突变导致的。对于这类疾病, 磺脲类药物能够长期有效地控制血糖, 且无明显不良反应。因此, 对此类疾病的早期诊断将有助于患者得到最佳的治疗。该文报道了3例起病年龄在30岁以下, 有明显糖尿病家族史, 初诊时被误诊为其他类型糖尿病, 而经过基因检测最终诊断为ATP敏感性钾通道突变所致的成人单基因糖尿病的病例, 其中1例为ABCC8突变所致(已报道位点), 2例为KCNJ11突变所致(新发突变)。我们对3例患者尝试使用瑞格列奈治疗, 并取得了较好的治疗效果, 提示瑞格列奈在治疗此类疾病中具有一定的潜力。     

重视肝豆状核变性的研究：新书《肝豆状核变性》推荐

肝豆状核变性(WD)是一种常染色体隐性遗传性疾病,1912年最早报道本病,1993年WD基因克隆成功。WD基因编码铜转运P型-ATP酶(ATP7B),该基因发生突变,机体的铜排泄发生障碍,一旦铜在肝脏、脑、肾等器官大量蓄积,则引起肝脏、神经、肾脏、骨关节病等多个器官和系统病变。欧美国家WD发病率约为20~30/106,国内尚无可靠统计资料,估计不会比国外低。随着我国经济发展,人民对健康的需求增加,WD等少见病的就诊人数明显增多,WD的重要性日趋明显。我国1932年最早报道本病,近年来在临床和基础研究方面取得了较大的进展,每年发表论文80篇左右。但勿…     

湖南地区肝豆状核变性基因突变热区的序列检测与分析

目的检测湖南地区汉族人群肝豆状核变性患者（WD）ATP7B基因常见突变种类和形式。方法提取22例WD患者外周血基因组DNA，聚合酶链反应（PCR）扩增ATP7B基因第5、8、12及13号外显子并进行DNA直接测序检测，应用在线BLAST软件分析。结果22例患者中共发现15例患者存在基因突变。其中10例患者存在8号外显子2273G→T杂合突变（即Arg778Leu），且均伴有2250C→G多态（即Leu770Leu，均为杂合子），未发现纯合突变。12号外显子中共发现2855G→A多态（即Arg952Lys）7例（杂合突变4例，纯合突变3例），其中1例合并12号外显子2828G→A杂合突变（即Gly943Asp），另3例合并Arg778Leu杂合突变。13号外显子2975C→T杂合突变（即Pro992Leu）1例。5号外显子未发现突变。结论Arg778Leu是湖南地区汉族WD患者的突变热点，5号外显子为非突变热点。     

脂蛋白脂酶S447X和胆固醇酯转运蛋白TaqIB基因多态性与冠心病的关系

目的　探讨脂蛋白脂酶 (LPL)基因S4 4 7X和胆固醇酯转运蛋白 (CETP)TaqIB与冠心病的关系。方法　对 2 4 9例经冠状动脉造影证实为冠心病的患者及 16 7例经冠状动脉造影证实无冠状动脉病变的对照者进行研究 ,采用酶法测定血脂各项水平 ,采用多聚酶链反应 限制性内切酶片段长度多态性 (PCR RFLP)分析LPL基因中S4 4 7X及CETP基因中TaqIB的基因多态性。 结果　冠心病组与对照组比较 ,LPLS4 4 7X和CETPTaqIB基因型与等位基因频率分布无显著性差异 ,P >0 0 5。甘油三酯≥ 1 7mmol/L时 ,B2 B2 组高密度脂蛋白胆固醇水平升高 ,P <0 0 5。甘油三酯 <1 7mmol/L时 ,SX/XX组血脂各项与SS组比较均有显著性差异 ,P <0 0 5 ;B2 B2 组高密度脂蛋白胆固醇水平升高 ,P <0 0 5。在B1B1基因型中 ,当S突变为X时 ,血浆总胆固醇和甘油三酯水平明显降低 ,P <0 0 5 ;在B1B2 基因型中 ,当S突变为X时 ,血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平下降 ,P<0 0 5 ;在B2 B2 基因型中 ,当S突变为X时 ,血浆高密度脂蛋白胆固醇水平明显升高 ,P <0 0 1。结论　S、X、B1、B2 等位基因频率的分布在冠心病组及对照组之间无明显差异     

基因诊断一家系3例Wilson病报道

一家系3例以肝病为主要临床表现的患者,经ATP7B基因分析确诊为Wilson病。提示ATP7B基因分析对临床表现不典型的Wilson病患者具有重要的诊疗意义。     

胰腺局灶增生型先天性高胰岛素血症一例

先天性高胰岛素血症（CHI）是一种遗传异质性疾病,以低血糖状态下不恰当的胰岛素分泌为特征[1].迄今为止已发现了9种CHI致病基因,并明确了8种遗传学类型[2],ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症（KATP-CHI）为先天性高胰岛素血症最常见的类型,是由于ABCC8和KCNJ11基因的突变所导致的.根据组织学特征的不同,CHI的胰腺可分为3种组织学类型：弥散型、局灶型、非典型型.而ABCC8基因突变导致的局灶型KATP-CHI在国内少见,本文对1例ABCC8基因突变导致的局灶型KATP-CHI进行了报道,以提高儿科及内分泌医师对局灶型先天性高胰岛素血症的认识.     

与糖尿病神经病变相关基因的研究进展

糖尿病神经病变 (DN)与多种危险基因有关 ,已发现DN与醛糖还原酶、对氧磷脂酶基因多态性 ;一氧化氮合酶 (NOS)、有丝分裂原活性蛋白激酶基因表达增加 ;NOS基因的第 7个外显子突变为Asp( 894G→T)及Na+/K+ ATP酶ATP1A1基因的变异 ;感觉神经元的细胞骨架蛋白质mRNA表达降低等有关 ,而DN时抗氧化酶的基因表达没有减少 ,增加神经营养因子的表达可以治疗DN。