肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理

免疫检查点抑制剂(ICI)通过增强机体自身的抗肿瘤免疫来治疗肝癌,已经成为肝癌领域的重要治疗手段。但是,ICI激活抗肿瘤的同时,也会带来一系列特殊的毒副作用,即免疫相关不良反应(irAE)。随着ICI的广泛使用,irAE已经成为临床实践种的一项重大挑战。irAE潜在的疾病谱广泛,包括70多种不同的病理状态,其中程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂相关的irAE最常见的类型为皮肤毒性、内分泌系统毒性、肺炎以及消化道毒性等,罕见的irAE包括中枢神经系统和心血管、肾脏、血液系统等。irAE疾病谱的广泛性要求对其进行多学科的协作管理,目前国内外也已经有多个学术机构或平台制定了多个irAE管理相关的指南。然而,irAE的管理目前尚缺乏高级别前瞻性试验结果的支持,在临床上也体现出不同于各系统原有免疫病的特点,尚需进一步优化其管理。本文对于肝癌免疫治疗中出现irAE的流行病学、风险及预测因素、各系统irAE的临床特点、治疗及管理注意事项等各个方面进行详细阐述。     

免疫检查点抑制剂联合治疗肝癌的进展

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗不可切除性肝癌近年来受到国内外研究者的极大关注,取得重大进展,但ICI单药治疗并不能使大多数肝癌患者受益。因此,探讨ICI联合其他治疗方法成为新的研究趋势。归纳了近些年国内外关于不可切除性肝癌ICI联合治疗相关进展,包括了联合分子靶向治疗、PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂及联合局部治疗。分析表明,对于不可切除性肝癌患者,ICI联合其他治疗方法明显优于ICI单药治疗,但联合何种治疗方式能够使患者获益程度最佳,仍需进一步探索。     

晚期肝癌免疫微环境CD38表达水平与PD-1抑制剂疗效相关性分析

目的 探索晚期肝癌(HCC)患者CD38表达水平与PD-1抑制剂疗效的相关性。方法 选取2019年1月1日至2020年12月31日辽宁省肿瘤医院接受PD-1抑制剂治疗的晚期肝癌患者60例。采用肝穿刺的方法选取晚期肝癌患者的肿瘤组织,取同期行手术治疗的10份HCC癌旁正常组织作为对照。采用生物信息学分析的方法分析CD38的表达与HCC患者预后的关系;采用免疫组化的方法检测HCC及癌旁正常组织中CD38的表达;对使用PD-1抑制剂治疗的HCC患者进行随访观察,对比CD38的表达水平与患者预后的关系;采用单因素分析的方法筛选出影响晚期HCC患者预后的危险因素。结果 KM-plotter数据库显示在HCC(HR=0.73,95%CI:0.54～0.98,P=0.036)及晚期HCC(HR=0.51,95%CI:0.26～1.00,P=0.045)样本中,CD38表达越高,患者的PFS越长。晚期HCC患者中CD38的表达明显低于癌旁正常组织(χ²=10.126,P=0.006);CD38高表达的患者使用PD-1抑制剂的效果优于CD38低表达的患者(χ²...     

肝癌微环境靶向与免疫治疗的研究现状

肿瘤微环境是指肿瘤细胞及其所处的内外环境组成,组成成分因肿瘤类型而略有不同。肝癌微环境是由肝癌细胞、免疫细胞等共同构建的促癌微环境,通过招募炎症细胞、抑制抗肿瘤免疫反应、促进血管生成和促进肿瘤耐药导致肝癌的发生,并导致侵袭和转移。本文讨论了肝癌微环境特征、肝癌微环境的组成和作用以及靶向肝癌微环境肝癌治疗的新进展。     

肿瘤免疫检查点抑制剂相关的肝毒性

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗为肿瘤患者带来生存获益的同时,也面临了许多挑战,例如免疫介导的肝毒性的发生。深入了解免疫检查点抑制剂治疗肿瘤过程中导致肝损伤的发生情况、可能机制、危险因素等,有助于更好地临床管理。     

基础慢性肝脏疾病对接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者的疗效及安全性的影响

近年来免疫检查点抑制剂(ICI)已经被批准用于多种恶性肿瘤的治疗,与此同时,接受ICI治疗且具有慢性肝脏疾病背景的肿瘤人群大幅增加。慢性肝脏疾病是否影响ICI的疗效和安全性逐渐成为热点问题。本文简要概述合并不同类型慢性肝脏疾病(慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等)基础的肿瘤(原发性肝癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤)患者应用ICI的有效性和安全性,并对慢性乙型肝炎患者ICI治疗后HBV再激活的相关文献进行综述,以期对存在慢性肝脏疾病基础的肿瘤患者ICI使用诊疗规范的制订和完善提供依据。     

免疫检查点抑制剂治疗原发性肝癌的临床研究进展

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一,其主要病理类型为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC).目前HCC的主要治疗手段有手术切除、射频消融、化疗、经动脉栓塞化疗、肝移植等.因晚期肝癌(liver cancer,LC)患者能选择的治疗方式有限,整体五年生存率仍较低,他们迫切需要新的治疗方法延长生存期及改善生活质量.近年来以程序性死亡受体-1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4为代表的多个免疫检察点抑制剂在治疗LC上有突破性的进展,为LC患者带来新的治疗希望.本文就免疫检查点抑制剂在PLC治疗中的临床研究进展进行阐述.     

免疫检查点及其抑制剂的发展

<正>免疫检查点的发现与发展人体的免疫系统是受双重信号系统调控的精细化内稳态管理系统。其中一个信号系统是共刺激信号,主要负责效应淋巴细胞的活化;另外一个系统是共抑制信号,负责效应淋巴细胞的抑制。只有2种信号处于平衡状态,才可以保持机体组织细胞既不被自身免疫系统攻击破坏,又可以有效地清除外来微生物的入侵或癌变的细胞。上述两套系统统称为共信号系统或免疫检查点^[1]。     

免疫检查点抑制剂药物相关肝毒性研究进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗显著延长了恶性肿瘤患者的生存期,改善了生活质量,但同时出现了多种免疫相关性不良反应(irAEs)。ICIs所致免疫介导性肝损伤(IMH)的发生率呈上升趋势,但严重程度不一,为更早的确诊IMH并进行个体化诊疗,合理应用药物治疗改善患者预后。     

免疫检查点抑制剂相关性心肌炎的诊治

免疫检查点抑制剂是目前肿瘤领域重要的治疗药物。研究表明,免疫检查点抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时,可能会攻击心肌细胞,导致受损的心肌组织中的T淋巴细胞激活、浸润及克隆,引起心肌炎。由于该疾病死亡率高,故需引起高度重视,现就免疫检查点抑制剂相关性心肌炎的诊治进行综述。     

肿瘤相关中性粒细胞在肝癌发生发展中的调控作用

近年来肝癌的发病率仍在上升,早期诊断困难,治疗效果不好,预后差。叙述了肿瘤相关中性粒细胞参与调控肝癌肿瘤微环境的研究进展,指出其可以作为肝癌治疗的新靶点。结合肝细胞癌微环境中存在的肿瘤相关巨噬细胞、调节性T淋巴细胞和多种细胞因子等,可能会达到系统抗肿瘤的效果,为肝癌治疗带来曙光。     

免疫—PCR新技术在原发性肝癌血清学诊断中的应用

目的 建立免疫－聚合酶链反应（免疫－ＰＣＲ）技术，提高肝癌肝病相关抗原的检测敏感性。方法 ２９例原发性肝癌（１组）３４例肝硬化（ＩＩ组），１２例慢性活动性肝炎（Ⅲ组）患者血清中的肝癌相关抗原ＰＣＲ产物以２％琼脂凝胶电泳，溴化乙锭染色体观察记录，同时测定患者血清中的甲胎蛋白（ＡＦＰ）含量，结果 利用免疫－ＰＣＲ技术Ｉ组中有２３例呈阳性反应（７９．３％）而Ⅱ，Ⅲ组阳性分别为为３例和１例，Ｉ组ＡＦＰ升高     

Fas/FasL在肝癌免疫逃避中作用的探讨

应用免疫组织化学法及脱氧核糖核酸末端转移酶介导的缺口末端标记 (Tunel)技术 ,对 41例肝癌组织中Fas、FasL表达及肝细胞凋亡进行观察和比较。结果显示 ,肝癌中Fas阳性率为 31 .71 % ,癌旁肝硬化Fas阳性率 80 .0 0 % ,癌细胞Fas表达较癌旁显著减小 ,肝癌及癌旁肝硬化FasL阳性率分别为 41 .46 %、65 .0 0 % ;FasL表达在二者间无显著差异。肝癌组织Fas、FasL表达与性别、肿瘤大小、组织分级无关。Fas表达与门静脉癌栓发生率呈负相关 ,FasL表达则与其无关。Fas抗原表达阳性的肝癌组织细胞凋亡指数明显高于Fas抗原表达阴性组。表明Fas/FasL系统在原发性肝癌肿瘤免疫逃避中起重要作用 ,Fas抗原表达在原发性肝癌门静脉癌栓形成中的作用值得进一步研究     

免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗与HBV再激活的关系

近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)单药和联合治疗在从实体瘤到淋巴瘤等多种恶性肿瘤中取得了广泛的疗效,并且成为了多种癌症的标准化和系统化治疗模式。然而,在HBV感染的恶性肿瘤患者中,ICI应用的安全性研究尚不多见。有早期研究陆续报道在临床中ICI抗肿瘤治疗所致的HBV再激活。本文通过回顾已有文献,对近年来ICI在慢性病毒感染的癌症患者中的临床试验及应用进展进行综述,阐明这类特殊群体应用ICI的有效性及安全性,以期为临床用药提供一定参考。     

免疫检查点抑制剂的心脏毒性

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛使用,由其带来的不良反应是临床医生面临的巨大挑战,心脏毒性（尤其是心肌炎）是其严重的不良反应。由于发病率低,目前对于免疫检查点抑制剂引起的心脏毒性知之甚少,具体机制、预测因子、危险因素、管理方案及治疗方案并不明确,本综述整理ICIs心脏毒性可能的机制、危险因素、心脏毒性类型及管理和治疗方案,以期待更多医生关注,为肿瘤患者更好的进行治疗指导。     

转录因子Foxp3在肝癌细胞中的表达及意义

目的研究转录因子Foxp3在肝癌细胞中的表达及其对肿瘤免疫微环境的作用。方法用常规RT-PCR和基因表达谱芯片检测Foxp3在10种肝癌细胞系中的表达,进一步用Western blot、免疫组化和流式细胞术验证其蛋白水平的表达;将表达Foxp3的肿瘤细胞及用Foxp3 shRNA沉默后的肿瘤细胞分别与CD4＋CD2-5T细胞共培养,CFSE评价免疫效应细胞增殖情况。结果 Foxp3在所有的肝癌细胞系中均出现表达;肝癌细胞与CD4＋T细胞进行共培养,可显著抑制共培养体系中CD＋4T细胞增殖及其表面标记的表达;肝癌细胞Foxp3表达沉默后,可显著逆转共培养体系中肝癌细胞对CD4＋T细胞增殖的表达抑制。结论在肝细胞癌（HCC）细胞系及部分HCC患者组织中均发现Foxp3的表达,肝癌细胞Foxp3的表达参与对肿瘤微环境中效应性T细胞增殖的抑制。     

免疫－PCR新技术在原发性肝癌血清学诊断中的应用

目的建立免疫－聚合酶链反应（免疫－ＰＣＲ）技术，提高肝癌肝病相关抗原的检测敏感性。方法２９例原发性肝癌（Ⅰ组），３４例肝硬化（Ⅱ组），１２例慢性活动性肝炎（Ⅲ组）患者血清中的肝瘤相关抗原，ＰＣＲ产物以２％琼脂糖凝胶电泳，溴化乙锭染色观察记录。同时测定患者血清中的甲胎蛋白（ＡＦＰ）含量。结果利用免疫－ＰＣＲ技术Ⅰ组中有２３例呈阳性反应（７９．３％），而Ⅱ、Ⅲ组阳性分别为３例和１例；Ⅰ组ＡＦＰ升高者１４例（４８．３％），而Ⅱ、Ⅲ组则分别为６例和２例；结论该技术可用于检测血清中肝癌相关抗原，具有高特异性、高敏感性，而且检测率明显高于ＡＦＰ测定。     

免疫检查点抑制剂相关致命性不良反应及管理策略

免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitors, ICIs)是针对程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death protein ligand1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)的单克隆抗体,主要通过阻断上述免疫检查点通路的抑制性免疫调节作用从而增强人体的抗肿瘤免疫反应。