遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床及分子遗传学分析

目的探讨总结遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的临床和分子生物学特征,提高临床诊断和治疗水平。方法分析总结温州地区12个HNPCC家系临床病理特征。用显微切割、微卫星不稳定性分析、免疫组织化学、直接DNA测序法,检测HNPCC患者肿瘤组织微卫星不稳定性状态,错配修复基因hMHL1和hMSH2蛋白水平表达及hMHL1和hMSH2基因种系突变。结果12个家系32例患者中,患第1癌的中位年龄45．2岁;75．0％的患者在50岁以前发病;51．1％的肿瘤位于脾曲近侧结肠,34．4％为多原发结直肠癌,53．1％为组织分化差的癌,68．8％为Dukes A、B期。12个家系中6个家系伴有7例肠外肿瘤患者;19例健在患者生存1～28年,13例死亡患者平均生存期6．4年。9例患者肿瘤组织均表现高度微卫星不稳定性,其中5例患者表现hMSH2或hMLH1蛋白失表达(5／9);5个家系中3个家系存在hMH;1或hMSH2突变(3／5),其中有2个新发现的突变。结论HNPCC有特定的临床病理特征;检测错配修复基因hMHL1和hMSH2序列对HNPCC家系的成员具有指导价值;微卫星不稳定性和错配修复蛋白失表达是HNPCC的重要特征,可作为测序前的筛选手段。     

微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系遴选中的作用

目的 探讨微卫星不稳定性(MSI)检测在遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系遴选中敏感性、特异性及临床应用的价值。方法 对12例符合Amsterdam标准的HNPCC患和16例散发性结直肠癌患的肿瘤标本进行微卫星不稳定性检测。结果 若将高微卫星不稳定性(MSI-H)及低微卫星不稳定性(MSI-L)的结直肠癌患作为HNPCC家系的诊断标准,其敏感性为100％,特异性为75％,正确率为81％;若仅将MSI-H的结直肠癌患作为HNPCC家系的诊断标准,其敏感性为100％,特异性为94％,正确率为95％。结论 微卫星不稳定性检测遴选HNPCC家系敏感性和特异性较高,而且两简单、经济,适合在临床广泛应用。     

中国东北地区遗传性非息肉病性结直肠癌家系肠外肿瘤谱特点分析

目的探讨东北地区遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系肠外肿瘤谱的特点。方法对登记的85个严格符合Amsterdam标准Ⅱ的HNPCC家系肠外肿瘤谱特点进行回顾性分析。结果 85个家系中,肿瘤患者509例,原发癌灶589例次,其中结肠癌219例,直肠癌91例,肠外肿瘤279例,肠外肿瘤最常见为肺癌。结论肠外肿瘤是HNPCC家系肿瘤谱的重要组成部分,东北地区常见的肠外肿瘤依次为肺癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌和食管癌。     

hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系筛选中的作用

目的 探讨hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系筛选中的敏感性、特异性及临床应用价值。方法 对12例符合Amsterdam标准的HNPCC患者和16例散发性结直肠癌患者的肿瘤标本进行hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化检查和微卫星不稳定性检测。结果 hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化筛选HNPCC家系的敏感性为91．7％,特异性为87．5％;微卫星不稳定性检测的敏感性为100％,特异性为75．0％;两者结合敏感性为91．7％,特异性为93．8％。结论 hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测筛选HNPCC家系敏感性和特异性明显提高,而且方法简单、经济,适合在临床广泛应用。     

遗传性非息肉病性结肠直肠癌的家系和临床研究

目的：探索遗传性非息肉病性结肠直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)家族成员的发病规律和临床特征，寻求简单，有效的筛查和防治方法。方法：调查家族史，分析9例成员的染色体脆性部位（fragile site,FS)和11例患者的临床资料。结果：先证者祖父两次婚配，祖父母子孙发病接近1／2，5例祖父母后代和5例HNPCC患者FS检出率均为80％（4／5），总检出率为56％（5／9），HNPCC患者11人共发生15例次癌，Lynch综合症Ⅱ型和多原发癌各3例，占27％（3／11），同时性癌1例；病理检查显示11例次均为腺癌。手术后5年生存率88％（7／8），有3例次已生存10年以上。结论：（1）该家族呈常染色体显性遗传。（2）及早发现并经腹手术治疗效果好；（3）FS的高检出率方便了发病的预测和筛查，有助于早期诊断。     

NCCN推荐流程筛选中国人遗传性非息肉病性结直肠癌的临床意义

目的探讨NCCN-2007推荐的流程筛选中国人遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的临床意义。方法按照NCCN-2007版推荐的筛选流程，首先应用Revised Bethesda Guidelines（Revised BG）对北京大学人民医院胃肠外科2002年1月至2006年2月收治的419例临床病理资料齐全的结直肠癌患者进行HNPCC的初步筛选；然后应用免疫组织化学法进一步检测错配修复（MMR）蛋白的表达；最后通过基因测序方法来进行验证，并与原标准进行比较。EnVision二步法对90例符合Revised BG（其中符合原筛选标准——Amsterdam Ⅱ者的8例为A组，另82例为B组）患者的肿瘤组织石蜡切片进行hMLH1和hMSH2染色，初步确定患者的错配修复蛋白缺陷表型。对错配修复基因蛋白表达缺失的患者检测hMLH1和hMSH2种系突变。结果筛选出hMLH1或hMSH2蛋白表达缺失者18例（A组5例，B组13例）。临床诊断HNPCC患者最终为21例（A组8例，B组13例）。基因测序检测到B组中基因突变3例，此3例原不符合Amsterdam Ⅱ标准，但最终被确诊为HNPCC。结论NCCN推荐流程可以有效地进行HNPCC的筛选，减少临床漏诊病例。     

遗传性非息肉病性结直肠癌家系中胃癌的特征和在家系遴选中价值

目的:探讨遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系中胃癌的临床特征和在HNPCC家系遴选中的价值。方法:回顾性随访了符合Amsterdam标准(Ⅱ)的6个HNPCC家系和2个胃癌聚集家系,将两组家系中的胃癌特征进行比较。结果:6个符合Amsterdam标准(Ⅱ)HNPCC家系中发现7例胃癌病人,年龄45～72岁。其中胃窦癌4例,胃体癌2例,贲门癌1例,生存时间6～18个月。2个不符合标准Ⅰ但符合标准Ⅱ的家系中,胃癌7例,其中贲门癌4例,胃窦癌2例,胃体癌1例;男性3例,女性4例,年龄45～77岁,生存时间9～37个月。两组病人的年龄、性别和生存时间差异无显著意义,但肿瘤部位差异有显著意义。结论:尽管在国内HNPCC家系中胃癌是主要的肠外肿瘤之一,由于难以与家族性胃癌鉴别,故胃癌不适合列入HNPCC家系的诊断标准。     

遗传性非息肉病性结直肠癌的外科治疗

目的:探讨遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)患者行预防性全结肠切除或全结肠直肠切除治疗的合理性.方法:分析近年来连续诊治的12例HNPCC患者结直肠癌常规部分结直肠切除治疗后发生异时原发结直肠癌的风险.结果:HNPCC患者初次结直肠癌常规手术治疗后发生异时原发结直肠癌的10年累积风险达52%,第一次异时结直肠癌常规手术治疗后发生异时原发结直肠癌的5年累积风险达50%.结论:HNPCC患者结直肠癌常规部分结直肠切除治疗后发生异时原发结直肠癌的风险很高,行预防性全结肠切除或全结肠直肠切除治疗具有合理性.     

遗传性非息肉病性大肠癌家系的临床特征分析

目的　探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)家系的临床特征。方法　对符合Amsterdam标准的4 5个HNPCC家系共2 6 4个患者绘出其家系图,确定年龄、性别、肿瘤部位、同时和异时癌等。结果　4 5个家系中2 6 4例患者,男14 2例,女12 2例,均为常染色体显性遗传;确诊时的中位年龄为5 0岁。30 5个原发癌灶中,大肠癌灶180个,大肠多发癌2 8例,肠外癌12 5个。结论　HNPCC垂直传递特征突出,肠外癌以肺癌、子宫内膜癌、胃癌最多见,同时多原发癌和异时多原发癌比较多见。     

艾滋病合并遗传性非息肉病性结直肠癌综合征1例报道

遗传性非息肉病性结直肠癌综合征(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)报道少见,艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)合并HNPCC更容易误诊.本文对1例AIDS合并HNPCC进行了报道.     

遗传性非息肉病性大肠癌家系研究

目的;分析遗传性非息肉病性大肠癌家系肿瘤的基因表达及特点,诊治经验。方法：分析24个遗传性非息肉病性大肠癌家系的诊断,治疗和随访结果。记录恶性肿瘤部位,确诊年龄,同时性和（或）异时性癌,肿瘤的病理学资料,应用聚合酶链反应和单链构像多态性方法检查家族成员hMLH1和hMSH2各外显子,对可疑突变片段测序。结果：24个家系中共有患者75例,共诊断各种恶性肿瘤125个,主要有大肠癌,胃癌,子宫内膜癌等,本组诊断大肠癌患者64例（异时性多原发大肠癌16例）,24％的大肠癌患者首次手术10年内再发异时性大肠癌,发现2个家系携带hMSH2基因,1个家系携带hMLH1基因种系突变,均产生截短蛋白,3个家族中已发现12例突变基因携带者,结论：本病主要特点是恶性肿瘤早发,多发;结肠直肠癌,尤其是右侧结肠癌为主,多原发癌,尤其是多原发性大肠癌多见,家族发病年龄逐代提前,常规肠段切除手术可能不适于此类大肠癌的治疗。已发现2个家系有hMSH2基因,1个家系有hMLH1基因突变。     

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌hMLH1与hMSH2基因的种系突变研究

目的 探讨中国人遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）患hMLH1与hMSH2基因的种系突变特点。方法 对诊治的6个HNPCC家系的先证用聚合边反应（PCR）的方法扩增其hMHL1及hMSH2的35个外显子，SSCP方法检测其变异，对可疑突变进行自动测序以确定突变类型。结果 6例先证SSCP检测在3例患中发现4处异常条带，自动测序证实hMSH211外显子有1处插入突变和1处错义突变、13外显子有1处错义突变，1例在hMLH118外显子及hMSH215外显子均有插入突变。结论 中国人HNPCC的错配修复基因突变以hMSH2为主，插入造成的移码突变和错义突变仍为主要病理突变类型。     

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌hMLH1/hMSH2表达及其临床意义

目的探讨hMLH1和hMSH2表达对于中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)患者的临床意义。方法 利用免疫组织化学(免疫组化)的方法研究符合Amsterdam标准的22例典型HNPCC(Ⅰ组)、15例非典型HNPCC(Ⅱ组)、10例散发性结直肠癌(Ⅲ组)和10例良性疾病(Ⅳ组)患者的hMLH1和hMSH2表达情况。结果 hMLH1和(或)hMSH2表达缺失率在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组分别为64％、20％、10％和0;Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅲ组相比,差异有显著性意义(P<0.05);而Ⅱ组与Ⅲ组之间相比,差异无显著性意义(P=0.513)。结论 免疫组化检测错配修复基因的表达可能成为HNPCC的一种简单、重要的分子生物学诊断方法。     

hMLH1/hMSH2基因启动子变异在遗传性非息肉病性结直肠癌发生中的作用

目的 探讨hMLH1及hMSH2基因启动子变异在遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)发生中的作用。方法 PCR法扩增25例HNPCC患、20例散发性结直肠癌和10例非肿瘤患的hMLH1及hMSH2基因启动子序列，对PCR产物进行测序。对发现携带突变患的肿瘤标本进行hMLH1及hMSH2基因表达研究和微卫星不稳定(MSI)检测，同时用测序方法检测该患hMLH1及hMSH2基因编码序列的改变。结果55例检测样本中，C3．1及C3．2发现hMLH1启动子在-342位和-337位2处A插入变异，免疫组化检测该患hMLH1表达阴性，肿瘤MSI检测为MSI—H，而编码序列的检测未发现异常。结论 hMLH1／hMSH2基因启动子种系突变可能导致该基因的不表达，从而导致HNPCC结直肠癌的发生。错配修复基因编码序列正常的HNPCC患中可能存在该基因启动子突变。     

典型和非典型遗传性非息肉病性大肠癌的研究

目的：研究中国人遗传非息肉病性大肠癌（HNPCC）的临床、病理及其hMLH1和hMSH2基因种系突变的特点。方法：随访13个典型HNPCC家系54例患者,并与19个非典型HNPCC家系的38例患者进行比较。对典型和非典型HNPCC各6个家系的先证者进行了hMLH1和hMSH2基因的PCR-SSCP检测,对异常者进行测序确定突变类型。结果：典型HNPCC盲肠、升结肠肿瘤占39.7％,横结肠肝区癌为5.0％;非典型组直肠癌占65.8％,2组差异无显著性意义。异时性多原发癌为11.5％,典型HNPCC患者的3、5、10年的生存率分别为64.0％、45.3％和31.2％,而非典型HNPCC组分别为54.4％、42.3％和26.8％,2组差异无显著性意义。12例先证者中,PCR-SSCP共检测到MLH111外显子（c3、c1）、hMLH1 12外显子（c8）、hMLH1 18外显子（c4）、hMSH2 11外显子（c13）、hMSH2 1外显子（c6）,hMSH2 13外显子（c11）和hMSH2 15外显子（c4）的异常条带。除MLH1 11外显子（c3）为内含子多态性外,6例（50％）发现7个外显子的突变,测序证实错义突变4处、插入突变7外,无义突变1处。结论：中国人的典型HNPCC是一种发病年龄早、近段结肠多见预后较好的大肠癌,而通过比较,发现中国非典型HNPCC与典型HNPCC非常相似。中国人的典型HNPCC家系的错配修复基因突变hMSH2多见,而非典型的hMLH1突变多见。     

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌临床病理特征分析

目的研究中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)的临床病理特征，为制定符合中国人特点的HNPCC诊断和治疗方案提供依据。方法联合全国多家医院，对符合Amsterdam标准的HNPCC进行随访，同时与疑似HNPCC患者和散发性结直肠癌患者进行对照。结果31个符合Amsterdam标准的HNPCC家系167例患者，发病年龄平均48．6(22～78)岁，升结肠癌与直肠癌多见，3、5、10年生存率分别为70．3％、49．9％和39．7％，同时性和异时性多原发癌的发生率为20．4％。结论中国人HNPCC发病早，有一定生存优势，除升结肠外，直肠癌多见，中国人肿瘤肠外谱中胃癌为最常见肿瘤。     

结直肠癌中hMLH1和hMSH2表达的临床意义

目的：探讨结直肠癌中hMLHl和hMSH2蛋白的表达的临床意义。方法：对山东省沂南县人民医院2007年2月-2010年2月间符合中国人HNPCC诊断标准的15例结直肠癌患者及同时期40例散发性结直肠癌患者的结直肠癌组织标本进行hMLH1和hMSH2蛋白检测,并对其临床病理资料进行回顾性分析。结果：15例HNPCC患者发病年龄〈50岁的4人。在结直肠癌发生的部位上,10发生在右半结肠,5例发生在左半结肠。病理类型上管状腺癌3例、黏液腺癌7例、混合癌5例。分化程度上高分化3例、中分化4例、低分化癌8例。HNPCC组中hMLH1／hMSH2蛋白阴性表达共9例,其中有8例癌灶位于右半结肠,7例病理为低分化。散发组中hMLH1／hMSH2蛋白阴性表达共6例。尚未发现hMLH1和hMSH2两种蛋白在同一病例中均为阴性表达者。结论：hMLH1和hMSH2的阴性表达与癌灶部位与病理分化高度相关;可作为HNPCC的临床初步筛查指标之一。