血管内皮细胞生长抑制剂-Endostatin的研究进展

近年来的基础及临床研究表明肿瘤形成、生长、浸润及转移的关键是肿瘤血管化。肿瘤生长需要血液提供氧气和营养 ,没有新血管生成 ,肿瘤维持微小状态不会对人体产生生命危险〔1〕。体内的新血管生成是由许多刺激因子和抑制因子控制的 ,它们与内皮细胞受体结合起调控作用〔2 ,3〕。抑制肿瘤的新血管生成对治疗肿瘤很重要〔4〕。目前已发现几种血管生成抑制剂在实验室肿瘤模型中有很强的治疗作用。美国的Ｅｎｔｒｅｍｅｄ公司其主推药物Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ因其显著的抗肿瘤血管生成作用 ,已成为世界各国科学家和临床医生关注的焦点。1　Ｅｎ…     

关于肿瘤血管生成细胞的最新研究进展

本综述将从血管内皮移行通道形成、血管内皮迁移增殖及血管管腔形成以及抗血管生成3大方面详细阐述肿瘤血管生成的分子及细胞机制并通过此机制的阐述分析其生产方式。对于已有的研究结果表明,血管直接生成主要涉及内皮细胞移行通道形成(Reperfusion)及内皮细胞迁移增殖。其细胞及分子机制涉及多种细胞成分在肿瘤微环境特定的刺激下,通过多种机制促进肿瘤血管的形成。而对于肿瘤血管,公认的生成机制为血管直接生成机制。     

关于肿瘤血管生成细胞的最新研究进展

本综述将从血管内皮移行通道形成、血管内皮迁移增殖及血管管腔形成以及抗血管生成3大方面详细阐述肿瘤血管生成的分子及细胞机制并通过此机制的阐述分析其生产方式。对于已有的研究结果表明,血管直接生成主要涉及内皮细胞移行通道形成（Reperfusion）及内皮细胞迁移增殖。其细胞及分子机制涉及多种细胞成分在肿瘤微环境特定的刺激下,通过多种机制促进肿瘤血管的形成。而对于肿瘤血管,公认的生成机制为血管直接生成机制。     

非小细胞肺癌组织中COX-2和VEGF的表达及其与肿瘤血管生成的研究

目的 探讨环氧化酶-2（COX-2）和血管内皮生长因子（VEGF）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达及其与肿瘤生物学特征和肿瘤血管生成的关系。方法免疫组化法检测NSCLC组织COX-2和VEGF的表达，并测定肿瘤微血管密度（MVD）。结果（1）NSCLC组织中COX-2及VEGF阳性表达率分别为55．5％，66．7％，显著高于正常肺组织（P均〈0．05）；（2）有淋巴结转移组COX-2阳性表达率高于无淋巴结转移组；病理分级中Ⅱ-Ⅲ级组COX-2阳性表达率高于Ⅰ级组；肺腺癌组COX-2的阳性表达率高于肺鳞癌组，差异均有显著性（P均〈0、05）；（3）T分期中T3-4期组VEGF的阳性表达率高于T1-2期组，有淋巴结转移组VEGF阳性表达率高于无淋巴结转移组；病理分级中Ⅱ-Ⅲ级组VEGF阳性表达率高于Ⅰ级组；临床分期中Ⅲ-Ⅳ期VEGF的阳性表达率高于Ⅰ-Ⅱ期，差异均有显著性（P均〈0．05）；（4）COX-2与VEGF、MVD，VEGF与MVD的表达之间均呈正相关（r=0．696、0．673、0、571，P均〈0．01）。结论COX-2和VEGF的增强表达与非小细胞肺癌的浸润性发展和肿瘤血管生成有密切关系，VEGF可能参与COX-2对肿瘤血管生成的促进作用。     

GPER介导血管内皮细胞增殖与迁移作用

目的通过观察G蛋白偶联雌激素受体（GPER）激活在血管内皮细胞中的促增殖作用,探讨其在心血管和肿瘤疾病中的可能作用机制。方法使用免疫荧光检测GPER在血管内皮细胞中的表达。采用GPER特异性激动剂G1（10nM）和阻断剂G15（1uM）以及ERK信号阻断剂PD98059（1uM）干预血管内皮细胞,用细胞增殖试剂盒、cck-8试剂盒、Hanging Cell Culture Inserts小室测定G1对内皮细胞增殖以及迁移的作用。结果GPER在牛主动脉内皮细胞中有所表达,GPER的激活对内皮细胞的增殖、活性和迁移有明显的促进作用（P〈0．05）,在G15和PD98059作用下这种促增殖作用消失（P〈0．05）。结论GPER通过ERK1／2信号通路介导血管内皮细胞增殖和迁移作用。     

维生素E对微血管生成的抑制作用

目的 :　探讨三种浓度维生素 E( VE)对微血管生成的作用。方法 :　采用无血清培养基 ,通过胶原凝胶立体培养大鼠主动脉环共 2 8d,并计数微血管绘制生长曲线 ,采用免疫组织化学技术检测凝血第八因子相关抗原 ( FVIII- RAg)在新生血管中的表达 ,确定其为新生内皮细胞的性质 ;用酶联免疫测定法检测凝血第八因子 ( FVIII)在培养液中的浓度变化确定内皮生长程度。结果 :　 0 .2 g/ L VE和 0 .1 g/ L VE均具有明显抑制血管生成作用 ( P<0 .0 1 ) ;0 .0 5 g/ L VE对血管生成无影响 ( P>0 .0 5 )。 VE的抑制效果主要作用在血管生成期和衰退期 ( 1 0～ 2 5 d)。结论 :　 1 .无血清立体培养微血管可用于研究液相和固相血管生成激动剂与抑制剂的作用。 2 . 0 .1 g/ L VE和 0 .2 g/ L VE均具有抑制血管生成作用。     

苯并[a]芘对内皮细胞增殖活性的影响及与热应激蛋白70表达关系的研究

为探讨苯并 [a]芘 (BaP)对猪主动脉内皮细胞增殖活性的影响以及与热应激蛋白 70 (HSP70 )表达的关系。采用离体培养猪主动脉内皮细胞 ,不同浓度BaP(0、0 5、1、10、2 0 μmol L)染毒 2 4h ,以MTT法分析不同浓度BaP对内皮细胞增殖活性的影响并以Western blot法检测内皮细胞HSP70表达的改变。结果发现 ,BaP染毒 2 4h后 ,主动脉内皮细胞增殖活性随染毒剂量的增加而逐渐降低 ;低剂量 (0 5 μmol L)染毒组HSP70的表达与对照组相比无明显差异 ,而中、高剂量 (1、10、2 0 μmol L)抑制HSP70的表达。结果提示BaP抑制主动脉内皮细胞增殖生长活性 ;一定浓度的BaP能抑制主动脉内皮细胞HSP70的表达。     

二硫化碳致血管内皮细胞损伤及维生素C干预作用的实验研究

目的　观察不同剂量二硫化碳 (CS2 )对血管内皮细胞的损伤作用及维生素C的拮抗作用。方法　分别以不同浓度CS2 对培养的人脐带静脉内皮细胞进行染毒实验 ,同时以不同浓度维生素C预处理进行干预试验。采用MTT法分析细胞增殖活性 ,用二苯胺法进行细胞DNA断裂的定量分析。结果　CS2 可抑制脐静脉内皮细胞增殖活性 ,随着CS2 染毒浓度升高 ,内皮细胞增殖活性逐步下降 ,呈剂量反应关系 ;CS2 可致内皮细胞DNA损伤 ,使DNA双链发生断裂。浓度为 2 0 μmol ml时即可产生明显影响 ,浓度达到 16 0 μmol ml,细胞DNA完整率下降至 4 8.2 6 %。经维生素C预处理后 ,内皮细胞DNA完整率高于未经预处理组 ,差异有显著性 (P <0 .0 1) ,增殖活性也有明显改善。结论　CS2对脐静脉内皮细胞有直接的损伤作用 ,而维生素C可拮抗CS2 致脐静脉内皮细胞损伤作用。     

新型血管抑制因子纤溶酶原Kringlel-5蛋白

肿瘤是目前医学界面临的最棘手的疾病之一,关于肿瘤的治疗的研究从未中断.上世纪70年代初,Folkmn发现[1]肿瘤组织生长与血管生成密切相关,因而提出了抑制肿瘤血管生成治疗肿瘤的假说.纤溶酶原(plasminogen,PG)包含5个称为kringle的结构域,其多种形式的kringle水解片段都有抑制内皮细胞增殖、抑制新生血管增生和肿瘤生长的作用,近年发现的kring 1-5(K1—5)是其中活性最强的一种[2].下面就近年对K1-5这一新型血管抑制因子的研究情况做一综述.     

血红素氧合酶-1在姜黄素抑制血管内皮细胞炎症中的作用

目的探讨姜黄素对血管内皮细胞炎症的作用及机制。方法采用肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α;TNF-α)刺激人动脉内皮细胞(human aortic endothelial cells,HAECs)为体外的炎症模型,使用不同浓度的姜黄素联合血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的抑制剂锌原卟啉-Ⅸ(Zn PP-Ⅸ)和核转录因子相关因子2(NF-E2-related factor,Nrf2)si RNA转染处理细胞。采用Western blotting法和ELISA法分别检测HO-1和血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的蛋白表达,MTT法和体外粘附实验检测干预后的HAECs的增殖能力和粘附能力。结果姜黄素对HAECs的增殖能力没有影响,能剂量依赖的促进HO-1的蛋白表达,以及抑制TNF-α诱导的HAECs的粘附能力和VCAM-1、ICAM-1的蛋白水平。HO-1抑制剂Zn PP-Ⅸ预处理有效地阻断姜黄素抑制TNF-α诱导HAECs的炎症作用。100μmol/L姜黄素能时间依赖的促进细胞核中Nrf2蛋白表达增加,Nrf2 si RNA转染有效地阻断姜黄素诱导HO-1的蛋白表达,以及有效地废除姜黄素抑制TNF-α诱导HAECs的炎症作用。结论姜黄素可促使Nrf2的转核,诱导血管内皮细胞HO-1的表达,从而抑制TNF-α诱导的血管内皮细胞炎症反应。     

转化生长因子β1、血管内皮细胞生长因子与大肠癌

大肠癌是一种常见消化道肿瘤 ,随着分子生物学的研究 ,对大肠癌的发生机理和癌变过程和大肠癌的发生、发展、浸润及预后有更进一步的研究。本文对大肠癌和血管生成中重要的促进因子转化生长因子 β1和血管内皮细胞生长因子的研究进展进行综述。1　血管生成的概念及其与肿瘤的关系肿瘤血管生成 (angiogenesis ,又称血管形成 )是指在肿瘤内生长的新形成的血管 ,包括从微血管前期到毛细血管生长形成新的血管结构。Folkman等[1～ 4 ] 认为肿瘤的生长和维持依赖于肿瘤的新生血管 ,当癌细胞繁殖到直径 1～ 2mm的球状团块时 ,摄取营养物质及排出废…     

沙格列汀对H_2O_2诱导损伤的血管内皮细胞分泌白细胞介素-6及单核细胞趋化蛋白-1的影响

目的观察选择性二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂沙格列汀对过氧化氢(H_2O_2)诱导损伤的血管内皮细胞分泌白细胞介素-6(IL-6)及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的影响。方法以培养人脐静脉内皮细胞株(HUVEC)作为靶细胞,在内皮细胞培养基中加入100μmol/L过氧化氢(H_2O_2)制备细胞损伤模型,以不同浓度沙格列汀进行干预,并在不同培养时间进行观察,采用联免疫法吸附试验检测细胞上清液中IL-6及MCP-1含量。结果 H_2O_2作用HUVEC后,细胞上清液IL-6、MCP-1含量明显升高(P0.05);加入沙格列汀后IL-6、MCP-1含量明显降低,且这种作用在一定剂量范围内随药物剂量增加而增强,在一定时间范围内随时间增加而增强(P0.05)。结论沙格列汀可通过抑制血管内皮细胞IL-6、MCP-1的分泌发挥对血管内皮细胞的保护作用。     

新型血管抑制因子纤溶酶原Kringle1-5蛋白

肿瘤是目前医学界面临的最棘手的疾病之一,关于肿瘤的治疗的研究从未中断。上世纪70年代初,Folkm an发现[1]肿瘤组织生长与血管生成密切相关,因而提出了抑制肿瘤血管生成治疗肿瘤的假说。纤溶酶原(p lasm inogen,PG)包含5个称为kringle的结构域,其多种形式的kringle水解片段都有抑制内皮细胞增殖、抑制新生血管增生和肿瘤生长的作用,近年发现的kringle 1-5(K1-5)是其中活性最强的一种[2]。下面就近年对K1-5这一新型血管抑制因子的研究情况做一综述。1纤溶酶原Kringle结构域水解片段及其生物学活人纤溶酶原是分子量为96 kD的糖蛋白,由1个…     

抗肿瘤血管形成治疗的新途径——节拍式化疗联合抗血管靶向治疗

2000年Hanahan首次提出了节拍式化疗的概念,即持续低剂量化疗.通过持续低剂量给药方式化疗具有确切抑制肿瘤血管内皮细胞生长增殖效果,并且其抑瘤效率明显优于常规剂量化疗.目前经研究证实具有抗血管生成活性的化疗药物有环磷酰胺(CTX)、氟尿嘧啶、替莫唑胺、赛来考昔、长春碱、gemcitabine、紫杉醇等.另一方面越来越多的抗血管靶向治疗药物应用于临床,并取得了令人瞩目的成效.现就节拍式化疗联合抗血管靶向治疗这一新型抗肿瘤治疗模式做一综述.     

新型血管抑制因子纤溶酶原Kringlel-5蛋白

肿瘤是目前医学界面I临的最棘手的疾病之一，关于肿瘤的治疗的研究从未中断。上世纪70年代初，Folkman发现肿瘤组织生长与血管生成密切相关，因而提出了抑制肿瘤血管生成治疗肿瘤的假说。纤溶酶原（plasminogen，PG）包含5个称为kringle的结构域，其多种形式的kringle水解片段都有抑制内皮细胞增殖、抑制新生血管增生和肿瘤生长的作用，近年发现的kringle1—5（K1—5）是其中活性最强的一种心。下面就近年对K1—5这一新型血管抑制因子的研究情况做一综述。     

血管内皮生长因子与乙酰肝素酶在膀胱癌中的研究进展

1971年Folkman[1]提出肿瘤生长依赖血管生成假说.从血管生成的角度,将恶性肿瘤的发展分为血管生长前期和血管生长期两个阶段.众所周知,肿瘤的生长和转移必须依赖丰富的营养供给,组织中血管生成为营养物质供给奠定了重要的基础.临床试验和动物实验都证明,如果没有新生血管来供应营养,体外培养的肿瘤组织生长体积不超过4 mm3,而体内肿瘤不超过2 mm3[2].因此血管生成是肿瘤生长和转移的必备条件,与肿瘤的发生、发展和转移有着密切的关系.在肿瘤血管生成中起作用的众多因子中,当前研究最多、最受重视的是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF).     

与大肠癌相关的VEGF的研究进展

大肠癌是一种常见的恶性肿瘤,近年来随着饮食结构的变化,大肠癌的发病率呈上升趋势。研究与大肠癌相关的因子,对于大肠癌的防治是十分必要的。VEGF（血管内皮细胞生长因子）能诱导血管生成,和肿瘤的增殖、分化及转移密切相关。     

肾上腺髓质素与肿瘤血管生成的研究进展

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤中发现并分离出来的一种内源性血管活性肽，因其在肾上腺髓质中的含量最高，被称为ADM。ADM主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞合成分泌，在癌变过程中参与肿瘤血管的生成，进而调节瘤细胞的增殖、侵袭及转移等恶性生物学行为。现将其与肿瘤血管生成的研究进展综述如下。     

重组人生长激素对裸鼠人胃癌移植瘤组织生长及Janus 激酶2-信号转导与转录激活因子3通路的影响

目的探讨重组人生长激素（rhGH）对荷人胃癌裸鼠移植瘤生长及Janus激酶2-信号转导与转录激活因子3通路相关的肿瘤血管生成因子的影响。方法采用免疫细胞化学染色法筛选出生长激素受体阳性（GHR^＋）和阴性（GHR^-）细胞株各1株,分别接种于裸鼠皮下,建立GHR不同表达状态胃癌裸鼠皮下移植瘤模型,将裸鼠随机分为对照组、低剂量rhGH组和高剂量rhGH组,连续给药14d,观察并记录裸鼠体重及肿瘤体积的变化,RT-PCR、Western-bolt检测肿瘤血管生成因子mRNA及蛋白表达。结果SGC-7901细胞株GHR强阳性表达,MKN-45不表达GHR。SGC-7901接种裸鼠,低剂量rhGH组和高剂量rhGH组肿瘤体积[（1．141±0．234）和（2．106±0．260）cm^3]较对照组[（0．6124±0．156）cm^3]增大（P=0．034,P=0．001）,高剂量rhGH促增长效应最为显著（P=0．043）,各组间裸鼠体重差异无统计学意义;低剂量rhGH可促SGC-7901血管生成因子mRNA表达,GHR、Janus激酶2、信号转导与转录激活因子3、血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子1et（HIF-1α）、成纤维细胞生长因子和基质金属蛋白酶2（MMP-2）的P值分别为：0．001、0．011、0．042、0．045、0．040、0．002和0．003,但高剂量组未增加;低剂量rhGH组血管生成因子的蛋白表达水平明显升高,。磷酸化信号转导与转录激活因子3、信号转导与转录激活因子3、VEGF、HIF-lα和MMP-2的P值分别为：0．015、0．003、0,010．0,008和0．005,高剂量组VEGF、HIF-lα和MMP-2较低剂量组表达增加（P=0．012,P=0．025,P=0．046）。MKN-45接种裸鼠,低剂量rhGH组和高剂量rhGH组裸鼠体重[（24．94±0．517）和（26．97±0．686）g]较对照组[（22．78±0．418）g]增加（P=0．040,P=0．012）,肿瘤体积、血管生成因子mRNA及蛋白水平各组之间差异无统计学意义。结论rhGH促GHR^＋的SGC-7901移植瘤生长,并促肿瘤血管生成因子的分泌,对GHR^-的MKN-45则无此效应;GHR的表达情况是rhGH影响肿瘤生长及肿瘤血管生成因子表达的关键靶点之一,Janus激酶2-信号转导与转录激活因子3通路是其可能途径。     

血管内皮生长因子及其受体在胃癌研究中的进展

肿瘤生长和转移的基础是新血管的生成,而新血管的生成主要取决于血管生长因子及其抑制因子的调控,其中研究最多、最重要的是血管内皮生长因子（VEGF）及其受体。VEGF是目前发现最重要的促进肿瘤血管形成的因子,可增加血管通透性、促进血管内皮细胞增殖,参与肿瘤生长和淋巴管转移。人体多种实体瘤均有VEGF及其受体的过高表达,其在肿瘤组织和血清中的显著表达促进肿瘤血管的形成,并与预后密切相关。