“癌症进化发育假说”的提出及其对癌症特异性防治的作用

虽然只有25％癌症的发生与病毒等病原体慢性感染直接相关,但是慢性炎症却与多数癌症的发生、发展和预后关系密切.根据我们在乙肝病毒致癌和胃肠道、泌尿系统癌症的发生、发展分子机制等中的系列研究,结合国内外研究进展,作者提出了“癌症进化发育假说”的基本概念和理论框架.该假说的核心学术思想是:由先天遗传因素和后天环境因素如病毒感染的交互作用导致的免疫平衡失调或功能失调维持了慢性非可控性炎症,后者促进癌症发生和发展并贯穿以“变异-选择-适应”为特征的癌症进化发育过程的始终.在非可控性炎症微环境条件下,促炎介质通过反式激活核酸编辑酶及其类似物表达,或引起氧化应激,促进病毒和宿主基因组变异.绝大部分变异细胞和变异病毒在生存竞争中被淘汰,少数变异细胞通过改变原有生存信号通路和模式,在炎症微环境中炎性介质通过表观遗传调控使上皮细胞向间质细胞转化,赋予了癌症起始细胞克服衰老、掠夺营养和无限繁殖等“干性”特征而被选择出来,促进癌症的发生和侵袭.癌症进化发育一般具有“逆向进化”和“去分化”特征,体现了“干性”信号通路在癌症进化发育中的不可或缺性.“癌症进化发育假说”不但在探索炎症促进癌症的本质方面有望具有可试验性,而且对预测、预防、个体化和大众参与性的“P4医学”癌症控制工作具有一定的指导作用.     

肠道微生态对肠道免疫稳态和表观遗传修饰的调控作用及其与结直肠癌发生发展关系的研究进展

肠道微生态与结直肠癌(CRC)发生发展的关系目前已成为研究的热点。肠道微生态的改变参与了结直肠黏膜缓慢发展成腺瘤和息肉,最终演变成CRC的整个过程,CRC患者存在肠道微生态紊乱的现象,CRC是宿主肠道免疫稳态失衡和表观遗传变异的积累。现全面回顾性分析最近的相关研究,探讨肠道微生态对肠道免疫稳态和表观遗传修饰的影响及与CRC发生发展的关系,重点从肠道微生物和肠道微生物源代谢调节物2个方面进行总结,以更有效地对CRC进行预防、诊断、治疗和管理。     

APOBECs家族成员在癌症进化发育过程中的核心作用

癌症形成于促炎症状态的微环境之中,遵循着“变异-选择-适应”的达尔文进化规律。这一过程的遗传学基础是体细胞突变的产生与积累。目前,大量体细胞突变的产生机制以及环境压力下变异细胞的自然选择过程尚不明确。载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽(apolioprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide,APOBEC)家族是一类高效的胞苷脱氨酶,其转录可被促炎症细胞因子和趋化因子激活,并在人体的固有和获得性免疫机制中发挥重要作用。APOBECs家族在抑制病毒复制的同时,也驱使有促癌作用的病毒突变体形成;其基因编码功能还可以诱发有促癌作用的驱动突变产生。作为在炎-癌转化中发挥桥梁作用的标志性酶,APOBECs家族对癌症的进化发育至关重要。     

不同病理类型结直肠息肉癌变的临床研究进展

结直肠癌（CRC）是世界范围内常见的肿瘤之一，结直肠息肉是指高出肠黏膜的局部隆起性病变，约90%的CRC由息肉演变而来。传统观念认为，CRC的发生、发展大多是通过“腺瘤-癌”序列，但研究发现，锯齿状息肉中也形成了形态和基因不同的亚类，并与微卫星不稳定性CRC有密切联系，15%～30%的CRC是通过“锯齿状息肉-癌”途径发展。本文主要综述了结直肠腺瘤、锯齿状息肉以及炎症后息肉的临床特点，通过大样本的回顾性分析研究，总结不同病理类型结直肠息肉在癌变进展中的发生率以及结直肠息肉切除术后的随访监测时间表，更好地为结直肠息肉患者随访监测和癌前病变的早筛、早治提供参考。     

乙肝病毒整合在肝癌进化过程中的作用

乙肝病毒(HBV)基因与宿主肝细胞基因组发生整合是肝细胞癌(HCC)进化过程中的常见现象。HBV慢性感染导致HBV变异、HBV整合以及宿主体内炎症微环境改变,这些改变为HCC的发生和发展提供了进化“土壤”。近期兴起的二代测序技术为了解HCC中HBV的整合机制提供了更好的途径。本文就HBV整合特点和方式,及整合对宿主、病毒基因组的影响等方面进行总结,并阐述HBV整合与HCC致癌的相关性。     

结肠癌肿瘤干细胞标志物研究进展

结肠癌是严重威胁人类健康的一种消化道恶性肿瘤,其发病率和致死率呈逐年上升趋势.研究发现结肠癌的发生和发展是一个涉及多基因、多阶段、多因素异常积累且相互作用的复杂过程.直到目前为止其具体发生机制尚不是很清楚,但是研究者们认为结肠癌的发生主要有以下几种理论：一是“腺瘤-癌”理论,80％以上的结肠癌都是来自于这条途径;二是“基因突变”理论,个别基因发生突变后慢慢积累直到改变了原来的遗传物质从而导致肿瘤的发生;三是“炎症-癌”理论,现在比较新的观点是炎症就是一种癌前病变,如果炎症没有得到有效的控制经过一段时间后就会发展为癌症,结肠炎最终演变为结肠癌就属于这一类;四是“肿瘤干细胞”理论,即研究者认为在肿瘤中存在少量的肿瘤干细胞,它们是肿瘤细胞的“祖先”,能够分化成肿瘤细胞.现主要论述肿瘤干细胞理论.     

RAS基因与脂代谢在恶性肿瘤中的相互调控

RAS基因是恶性肿瘤中常见的驱动基因,在多种恶性肿瘤中高频率突变并异常活化,是驱动肿瘤发生发展的重要因素。代谢重编程作为恶性肿瘤重要特征之一,是抗肿瘤治疗的关键靶点。 RAS基因可通过蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1信号轴或其他多条信号通路调控脂代谢,如脂质合成途径和降解途径等。同样,脂代谢也能修饰并激活RAS蛋白及其下游信号通路。因此,本文概述了现阶段脂代谢与 RAS之间相互调控的研究,旨在为靶向脂代谢在 RAS驱动型肿瘤的临床应用提供思路。     

炎症与癌症：肿瘤的发生、进展和转移以及中药植物药

古往今来,癌症都被视为一个炎症过程。过去20多年的研究已经从分子水平证实大部分慢性疾病包括癌症都是由炎症反应失调所引起的。转录因子如核因子κB与信号转导和转录激活因子3以及它们的基因产物如肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6、趋化因子、环氧合酶2、血管内皮生长因子、黏附分子等的发现为阐释炎症在癌症过程中的作用提供了分子基础。肿瘤的发生、发展和转移以及机体无法对其产生免疫抑制都可以部分地用慢性全身炎症反应来解释。中药用于治疗癌症及炎症具有悠久的历史。本文介绍了近期有关癌症与炎症的研究进展以及用于治疗癌症的中药和中药复方。     

HBV变异、体细胞变异及相关免疫遗传在肝硬化和肝细胞癌发生中的作用

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染已经成为我国最重要公共卫生问题之一,造成重大的疾病负担.从HBV慢性感染状态到相关肝脏疾病的恶性转化,常需要数十年的慢性过程.由于长期感染,HBV在宿主的免疫压力下,被动选择出适合病毒生存的相关突变,而这些突变又进一步促进肝脏疾病的恶性转化.在HBV引起的慢性炎症微环境的长期刺激下,机体基因组也发生大量的体细胞突变,同时被动选择出适合细胞存活的相关突变.被机体选择出来的HBV变异和机体体细胞变异,均促使细胞向恶性方向转变,表现为“变异-选择-适应”的进化过程.此外,不同个体之间的遗传背景差异对HBV导致的疾病进程至关重要,如STAT通路和HLA相关位点的基因多态性与重要HBV变异的交互作用影响疾病进展.     

表观遗传药物在结直肠癌治疗中的研究进展

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一,其患病率和病死率均呈逐年上升趋势,严重威胁人类健康。结直肠癌的表型演变经历了腺瘤-腺癌两个阶段,其发生、发展是一系列遗传学和表观遗传学事件积累的过程。有研究发现,表观遗传学改变在结直肠癌的启动和进展过程中发挥着更重要的作用。此外,由于表观遗传调控的异常改变通常发生于恶性肿瘤的早期阶段,因此可以作为早期诊断的分子标志物以提高诊断的准确性。近年来,表观遗传治疗除了在初治以及难治复发性骨髓增生异常综合征等恶性血液病患者的治疗中取得了显著的效果,在结直肠癌等恶性实体肿瘤的临床研究也在广泛开展中。     

浸润性肺腺癌的倍增时间与驱动基因状态的相关性

目的比较伴或不伴基因突变的原发性肺腺癌在体积倍增时间（volume doubling time, VDT）和质量倍增时间（mass doubling time, MDT）间的差异。 方法选取2019年1月—2020年12月在同济大学附属上海市肺科医院进行手术治疗且术前至少进行2次胸部非增强CT扫描的患者为研究对象。根据放射科医师手工分割的三维掩模计算VDT和MDT。采用Bland-Altman方法进行观察者内变异性评估。采用Mann-Whitney U检验比较驱动基因有无突变肿瘤的VDT和MDT差异。采用Kruskal-Wallis检验比较不同EGFR突变位点VDT和MDT的差异。 结果共计279例患者（男性99例,女性280例）,平均年龄（62.15±8.90）岁,共287个结节。根据驱动基因状态分为突变组72例,野生组215例,基因突变发生率为74.9%（215/287）。突变组和野生组MDT在驱动基因状态上的差异有统计学意义（537 d vs 824 d,P=0.004）,VDT的差异无统计学意义（767 d vs 593 d）。EGFR阳性腺癌的MDT比EGFR阴性腺癌长,但VDT差异并不显著（VDT, 758 d vs 593 d,P=0.382;MDT, 824 d vs 537 d,P=0.004）。在生长结节中,驱动基因阳性腺癌的VDT和MDT均比野生型腺癌长（VDT, 759 d vs 592 d,P=0.048; MDT, 749 d vs 499 d,P<0.001; VDT, 768 d vs 593 d,P=0.081, MDT, 737 d vs 518 d,P=0.001）。 结论在原发性浸润性肺腺癌中,驱动基因阳性（尤其是EGFR阳性）的肿瘤倍增时间更长,且在生长中的结节中更为显著。     

基于系统生物学整合技术挖掘结直肠癌形成中的核心通路和驱动基因

目的 探索结直肠癌(Colorectal carcinoma, CRC)形成中的核心通路和关键基因;方法 利用Meta分析技术从以往5项CRC发生相关转录组学研究中筛选癌及癌旁差异表达基因;ComBat方法合并5项研究的癌组织基因表达谱数据,针对上述差异表达基因用PCIT软件进行共表达网络构建;CFinder软件揭示该共表达网络中存在的核心亚网络,并用Gather软件确定主要核心亚网络所富集的生物学功能;以重要核心亚网络（或通路）为重点,联合节点基因在CRC中的表达变化方向和相应染色体区域扩增或缺失的信息,发现亚网络功能形成中的候选驱动基因。结果 Meta分析转录组学研究共发现差异表达基因2073个,其中在5项研究中癌组织一致上调1174个,一致下调899个,这些基因在CRC样本中形成的共表达网络包括798个基因节点和1462条边,存在22个核心亚网络;最大的核心亚网络由77个基因和436条边组成,功能涉及细胞周期和增殖信号调控,UBE2C、MYBL2、FAM83D、AURKA、TPX2等11个基因被预测为该信号功能的驱动基因。结论 细胞周期和增殖信号通路是结直肠癌发生中的核心通路,UBE2C和AURKA等11个基因是该核心通路的驱动基因。     

Clinical and genetic features of International Collaborative Group-hereditary nonpolyposis colorectal cancer families and suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer families

Background Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPPC) is one of the most common genetic syndrome related with mutation of human mismatch repair genes. This study was to evaluate the clinical significance of suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer (sHNPCC) criteria I and the clinical and genetic features of International Collaborative Group-HNPCC (ICG-HNPCC) and sHNPCC families.
Methods Twenty-nine ICG-HNPCC families fulfilling the Amsterdam criteria and 34 sHNPCC families fulfilling the sHNPCC criteria I were collected. PCR-SSCP and DNA sequencing analysis were employed to screen the germline mutations of the hMLH1 and hMSH2 genes in these families.
Results The ICG group had more colorectal cancer (CRC) patients per family than did the suspected group (P<0.05). No statistical difference was observed in Lynch classification and familial tumor spectrum. In both groups of families, colorectal cancer was the most frequent malignancy, and carcinomas of the stomach, pancreas and uterus were the three most common extracolonic malignancies. Mutation screening showed that ICG-HNPCC and sHNPCC families had a similar mutation rate (31.0% vs 29.4%, P>0.05), mutation type, and mutation distribution. Comparison of the families with and without mutation showed no significant difference in CRC patients per family, Lynch classification, and tumor spectrum.
Conclusions ICG-HNPCC and sHNPCC families that have similar clinical manifestations and genetic basis indicate a similar nature for cancer development. The application of sHNPCC criteria I will facilitate clinical diagnosis and treatment of small families.
     

中国汉族与蒙古族结肠癌患者KRAS, NRAS, PI3KCA, BRAF基因突变频率及分布测定

目的：测定中国汉族与蒙古族结肠癌患者KRAS, NRAS, PI3KCA, BRAF基因突变频率及分布情况,进而评估基因突变与临床病理特征的关联。 方法：在内蒙古自治区人民医院收集需手术治疗的汉族及蒙古族结肠癌患者。术中切取肿瘤组织,石蜡包埋,DNA提取。基因突变检测试剂盒测定KRAS, NRAS, PI3KCA, BRAF基因突变情况。 结果：汉族右半结肠癌KRAS及PI3KCA基因突变频率显著高于左半结肠癌（P<0.05）。T3+T4组蒙古族结肠癌患者KRAS基因突变显著高于T1+T2组（P= 0.029）。此外,汉族右半结肠KRAS基因突变频率明显高于蒙古族突变频率（P= 0.025）。 结论：汉族与蒙古族结肠癌患者KRAS, NRAS, PI3KCA, BRAF基因突变频率相似,然而,汉族右半结肠KRAS基因突变率明显高于蒙古族突变率。后续的研究应着重于评估这种差别对右半结肠癌靶向治疗有效率及预后情况的影响。 关键词：结肠癌, 基因突变,汉族,蒙古族     

修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌患者的队列研究

目的研究修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的价值及在结直肠癌中的构成比。方法对2004年8月至2005年12月进行手术治疗的连续110例患者建立队列、多重荧光聚合酶链反应方法检测肿瘤的微卫星不稳定（MSI）状态,对于MSI结直肠癌患者检测hMSH2、hMLH1和hMSH6基因种系突变。结果110例患者中共检出MSI结直肠癌患者23例（20．9％）。在23例MSI结直肠癌患者中,共发现病理性突变7个（30．4％）,占所有结直肠癌6．4％;其中hMSH6基因种系突变3个,hMSH2基因突变3个,hMLH1基因突变1个。结论以修订Bethesda标准,MSI结直肠癌检出率为20．9％,HNPCC检出率6．4％;在中国人错配修复基因种系突变中hMSH2和hMSH6错义突变比较多见。     

Wingless signaling pathway family relation to colon cancer. Have we come full circle?

Colorectal cancer CRC is one of the most common malignancies worldwide. Advances in molecular techniques have provided deep insight into the molecular pathogenesis, biologic and genetic changes occurring in colon cancer patients. Current theories of malignant transformation postulate that development of colon cancer is related to 2 main pathways; the loss of heterozygosity pathway, which is usually due to a defect in the adenomatous polyposis coli APC gene and microsatellite instability, which is usually due to a defect in mismatch repair MMR genes. This review summarizes the role of the wingless signaling pathway genes including APC and MMR genes in the development of CRC.     

云南地区多结节肺腺癌EGFR突变及其临床意义

目的 探讨使用下一代测序(Next-generation sequencing,NGS)技术检测云南地区多结节肺腺癌患者肿瘤组织中EGFR基因突变与临床病理特征的关系.方法 收集2018年1月至2020年5月云南省分子诊断中心共检测的79例多结节肺腺癌患者送检的111枚肺结节肿瘤组织样本,以NGS法检测EGFR突变情况...