运用风险评价理念改进新化学物质申报制度

1我国新化学物质申报制度概况为建立新化学物质生产前和进口前申报制度,在我国实施符合WTO原则、与国际接轨的化学品环境管理新体系,2003年国家环保总局颁布了《新化学物质环境管理办法》。2004年环保总局发布与办法相配套的多个技术文件,包括《新化学物质危害评估导则》(HJ/T     

新化学物质申报毒代动力学数据评估探讨

正毒代动力学(toxicokinetic,TK)是研究外源性化学物质在体内量变规律的科学。TK数据对其他毒理试验的开展、解读以及化学物质风险评估具有重要意义,也常作为化学品法规注册需要提交的一项数据。我国新化学物质常规申报(二级以上)需要提交TK数据信息,要求根据已有相关数据信息进行TK评估,但对于TK数据评估的技术要求未作规定~([1])。本研究结合TK数据的作用和类型,分析了各国新化学物质申报的TK     

毒代动力学的研究进展

毒代动力学是对毒物(或某种化合物)进入血液的几率以及进入体内后产生何种情况的描述,即研究毒物在体内的量变规律及其对机体造成何种毒性影响的一门学科,常依据药代动力学(pharmacokinetics)的方法和原理如房室模型系数和数学运算模式计算多种毒物动力学参数,以探讨毒性发生和发展的规律.     

含毒性药材中药复方制剂毒代动力学研究的探讨

目前,大部分毒性药材的毒性成分未进行过药代/毒代动力学研究,甚至受试物检测分析也未能强制要求,且多数毒性成分无相关对照品可用。因此,建议鼓励和加强基础科学研究,引导其药代/毒代动力学方法学的建立和验证,从而提高含毒性药材的中药复方制剂的风险控制。本文对中药毒性药材的概念及其毒性成分和毒性作用进行了阐述,并针对含毒性药材的中药复方制剂毒代动力学研究进行了探讨。     

新化学物质快速生物降解性GLP测试中QA检查关键点探讨

质量保证部门(QAU)是指符合良好实验室规范(GLP)的非临床安全性评价测试机构内履行有关非临床测试工作质量保证职能的部门[1]。质量保证(QA)人员作为QAU的关键参与者,从职责的角度分析虽然仅限于对测试过程中发生的错误提出有效的纠正措施,并且原则上不对具体测试技术层面的内容进行审[]     

新化学物质环境管理与生态毒理学

目前，世界上已有1000万种化学品问世，常用的化学品有7—8万种。据最新版《中国现有化学物质名录》统计，以商业目的在我国出现的现有化学物质有4．3万种。化学品象一柄锋利的双刃剑，给国民经济带来巨大利益，给人民生活提供诸多方便，但同时也对人类健康和生态环境构成了既成或潜在的危害。化学品的环境管理已成为国际社会关注的焦点之一，     

比格犬口服西格列羧的毒代动力学

目的研究治疗糖尿病新药西格列羧长期毒性剂量下,原形药物在比格犬体内的毒代动力学,以评价西格列羧的全身暴露水平,确定暴露水平与给药剂量和性别的相互关系。方法采用高效液相色谱-紫外检测的方法分析比格犬血浆中的药物浓度。结果比格犬每天给药1次(6,18和54 mg.kg-1)连续14 d,d 1给药后雌性比格犬的平均AUC(0-T)值为3.4,8.4和33.0 mg.h.L-1,雄性比格犬的平均AUC(0-T)值为4.2,5.9和32.3 mg.h.L-1,d 14给药后雌性比格犬的平均AUC(0-T)值为2.5,13.9和16.0 mg.h.L-1,雄性比格犬的平均AUC(0-T)值为2.0,18.6和15.5 mg.h.L-1,对所有的剂量水平和两种性别平均AUC(0-T)值大部分与剂量相关。平均cmax值大部分也与剂量相关增高,第1次给药后雌性比格犬的平均cmax值为0.45,1.59和4.93 mg.L-1,雄性比格犬的平均cmax值为0.94,1.43和8.69mg.L-1,d 14给药后雌性比格犬的平均cmax值为0.40,2.97和3.49 mg.L-1,雄性比格犬的平均cmax值为0.39,4.16和4.01 mg.L-1。平均tmax值为2~8 h,表明吸收比较缓慢。消除半衰期t1/2在1.6~5.7 h之间,大部分为2~3 h。结论西格列羧原形药物的全身暴露水平与给药剂量的相关性为:单次给药后正相关,连续14 d给药后中高剂量组的相关性不明显。     

新药安全性评价中的毒代动力学研究

根据国际上新药研究的情况,绝大多数的新化合物可能因为安全性或有效性的问题在研发过程中被淘汰。尤其是在安全性方面,只有对新化合物进行了充分的临床前安全性研究,才可能根据利弊权衡思路考虑药物向临床试验推进。新化合物的临床前毒理学研究可根据常规的毒理学试验要求来进行。但为了评价毒理学试验间的关联性,毒理学试验与药效学试验的关联性,毒理学研究结果对临床试验特别是临床I期耐受试验的支持作用,创新药的毒理学研究需伴随进行毒代动力学的试验研究。1毒代动力学的定义ICH在毒代动力学指导原则中,对其定义进行了如下描述:毒代…     

毒代动力学在军事毒理学研究中的意义和应用

毒代动力学在军事毒理学研究中的意义和应用关勇彪张宝真军事毒理学（Ｍｉｌｔｉｔａｒｙｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）是研究化学战剂、放射性核素、军事工业毒物及在军事环境和军事活动中遇到的其它外源性化学物对生物体的危害、毒作用机理及其医学防护的科学。毒代动力学（Ｔ...     

家兔体内酮康唑肝毒性和毒代动力学

AIM: To study the relationship between hepatotoxicity and toxicokinetics of ketoconazole in rabbits. METHODS:Normal rabbits were given intragastric gavage ketoconazole 40, 80, and 160 mg/kg. Ketoconazole plasma concentrations were measured by high performance liquid chromatography. Toxicokinetic parameters were determinedfrom the plasma concentration-time data with the 3P97 software package. Activities of serum glutamate-pyruvatetransaminase and glutamate-oxalate-transaminase and hepatic histopathological changes were observed at 36 h afteradministration. The relationship between hepatotoxicity and toxicokinetic parameters of ketoconazole was analyzedby linear correlation. RESULTS: The concentration-time curves of three doses of ketoconazole fitted well into atwo-compartment model. The proportional increase in the area under the plasma concentration-time curve (AUC)was more than that in the dose after the dose reached 80 mg/kg. Ketoconazole resulted in a marked elevation in theenzyme activities and significant damage of hepatocytes. Hepatotoxicity induced by ketoconazole was correlated tothe dose, clearance (CL), maximum plasma concentration (Cmax), and most closely correlated to AUC when it wasassessed by elevation transaminases in serum. CONCLUSION: The severity of ketoconazole-induced hepatotoxicity was closely related to the exposure level (AUC) of the drug.     

大鼠口服雄黄后砷的药物动力学与毒代动力学研究

目的：探讨大鼠口服不同剂量雄黄后砷的药动学及毒代动力学规律。方法：氢化物发生．原子荧光光谱法测定大鼠单次灌胃3．5g·kg^-1和7．0g·kg^-1。雄黄后不同时间的血及组织中砷含量,拟合药动学模型,计算药动学参数。结果：大鼠单次口服雄黄后砷的药动学特征符合一室模型,3．5g·kg^-1和7．0g·kg^-1两个剂量组主要药动学和毒代动力学参数分别为：t1／2：15．87h和16．87h;Cmax：3．74×10^2μg·L^-1和6．89×10^2μg·L^-1;AUC0—6：9．86×10^3μg·h·L^-1和1．69×10^4μg·h·L^-1。砷在各组织均有分布,以肝、肾中含量最高。结论：大鼠口服不同剂量雄黄后砷在大鼠血中的药动学过程基本一致,在体内可造成蓄积。     

斑马鱼模型在药物非临床毒代动力学研究中的应用

斑马鱼是一种简单的生物实验动物,拥有和哺乳动物相似的生物结构与生理功能。斑马鱼模型在药物毒代动力学的研究应用前景十分广阔,采用斑马鱼模型研究药物在体吸收、分布和代谢过程,能够减少实验研究的假阴性或假阳性结果,提高实验准确性;采用斑马鱼模型进行一般毒理学实验的毒代动力学研究,有助于一般毒理学实验研究的剂量选择和靶器官确定;采用斑马鱼模型进行生殖与发育毒性实验的毒代动力学研究,可以提高生殖与发育毒性实验的预测性。本文主要就以上几个方面对药物在斑马鱼体内的吸收、分布和代谢过程以及该模型在药物非临床毒代动力学中的应用进行论述。     

雷公藤甲素在Beagle犬体内毒代动力学研究

目的：探索性研究雷公藤甲素在犬体内的毒代动力学特征,并观察其毒性反应,为雷公藤甲素毒性机制的深入研究提供研究数据.方法：25只Beagle犬随机分为5组,分别为灌胃给药A组（高剂量,0.1 mg/kg）、B组（中剂量,0.08 mg/kg）、C组（低剂量,0.05mg/kg）,静脉给药D组（0.08 mg/kg）和空白对照组E组,连续给药14d,于给药第1、7和14天采集血样或组织样本供毒代动力学研究及毒性检查（血常规、血生化、病理切片）;14 d给药过程中进行临床症状观察.结果：雷公藤甲素给药后第1天和第14天,静注和口服药代参数均有所变化,静注AUC0-从145.86增加到276.24 ng· h·mL-1,CL从548.45降到301.89mL·h^-1·kg^-1;口服高剂量 AUC0-∞从 151.54 增加到289.98 ng·h·mL^-1,Cmax从44.49增加到75.26 ng/mL;口服中剂量AUC0-∞从37.78增加到61.65 ng· h·mL^-1,Cmax从44.49增加到75.26 ng/mL;口服低剂量AUC0-∞从67.92增加到143.98 ng·h·mL^-1,Cmax从24.05增加到38.07 ng/mL.MRT、T1/2延长.毒性观察结果显示,毒性呈剂量和时间相关性,均出现不同程度的胃肠道反应,肝功能受损,白细胞降低等.结论：本文探索性研究了雷公藤甲素在犬体内的毒代动力学的性质,提示胃肠道和肝脏可能是两个主要的毒性靶器官,同时研究发现给药途径对雷公藤甲素的安全性有较大影响.     

大鼠静注苯妥英钠的毒代动力学研究

目的：探讨苯妥英钠（DPH—Na）在大鼠血液的毒代动力学规律及组织分布。方法：大鼠静注中毒剂量DPH-Na后采集血液及组织样品,HPLC法测定其血浆及组织中药物浓度,分别用隔室模型拟合和米曼氏方程计算毒代动力学参数,并比较各组织中药物浓度。结果：DPH-Na静注中毒剂量后,在大鼠体内符合二室模型过程,主要毒代动力学参数：Cmax=（61．31±7．09）ug·ml^-1,t1／2a：（0．18±0．08）h,t1／2 B：（2．60±0．52）h,AUC=（147．22±29．16）（ug·ml^-1）·h,CL=（0．15±0．02）L·h^-1。按米曼氏方程解析所得主要毒代动力学参数：Vm=（10．42±5．33）ug·ml^-1·h^-1,Km=（66．65±13．71）ug·ml^-1,其余毒代动力学参数与二室模型拟合结果无明显差异（P〉0．05）。DPH-Na在各组织中的浓度顺序依次为：肺〉肾〉肝〉心〉脑。结论：DPH-Na在大鼠体内的毒代动力学与药物动力学规律有差异,其中毒后在体内消除减慢,血液及组织中可能大量蓄积。     

毒代动力学在药物中毒临床解救中的应用概况

毒代动力学研究是将药动学的原理和研究方法应用于毒性剂量下药物体内过程的一门科学,研究毒性剂量下药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,通过毒代动力学参数AUC、Cmax、tmax、t1/2等反映药物全身暴露情况,进而探讨药物毒性发生和发展的规律。常用的分析方法包括HPLC、LC-MS、LC-MS-MS、GC、GS-MS和CE等。毒代动力学研究的临床应用研究资料较少,涉及药物主要包括精神和神经系统药物,少数为心血管系统药物、胰岛素和毒性中草药等。本综述对药代动力学在药物中毒临床解救中的应用情况进行了介绍。     

马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的毒代动力学

目的 采用重复多次给药毒性研究的三种剂量对马兜铃酸I进行毒代动力学的初步研究,了解在毒性实验条件下马兜铃酸I所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系,为安全性评价和毒性机制的研究提供参考资料.方法 分别灌胃给予大鼠马兜铃酸I30、15、5 mg·kg-1,每天1次,连续14 d,测定不同时间点的血浆药物浓度,用DAS药动学程序对血药浓度一时间数据进行拟合并计算毒代动力学参数.结果 高、中、低三个剂量组的半衰期(t1/2)分别为(14.29±3.98)、(41.67±21.96)、(144.83±50.43)h,达峰时间(Tmax)分别为(0.10±0.6)、(0.08±0.00)、(0.08±0.00)h,峰浓度(Cmax)分别为(3.02±1.72)、(2.39±2.00)、(1.47±0.78)mg·L-1,曲线下面积AUC(0-24)分别为(8.47±3.08)、(9.36±2.31)、(7.49±0.46)nag·L-1·h.AUC及Cmax与剂量均不呈比例,且三种剂量的半衰期相差较远.结论 马兜铃酸I能迅速吸入血,随后浓度逐渐降低,于24 h后仅存微量.在毒性剂量下,马兜铃酸I在大鼠体内的毒代动力学过程出现了一定程度的变化,具有非线性动力学性质.     

马兜铃酸I在大鼠体内的毒代动力学

目的采用重复多次给药毒性研究的三种剂量对马兜铃酸I进行毒代动力学的初步研究，了解在毒性实验条件下马兜铃酸I所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系，为安全性评价和毒性机制的研究提供参考资料。方法分别灌胃给予大鼠马兜铃酸I 30、15、5mg·kg^-1，每天1次，连续14d，测定不同时间点的血浆药物浓度，用DAS药动学程序对血药浓度-时间数据进行拟合并计算毒代动力学参数。结果高、中、低三个剂量组的半衰期（t1/2）分别为（14．29±3．98）、（41．67±21．96）、（144．83±50．43）h，达峰时间（Tmax）分别为（0．10±0．06）、（0．08±0．00）、（0．08±0．00）h，峰浓度（Cmax）分别为（3．02±1．72）、（2．39±2．00）、（1．47±0．78）mg·L^-1，曲线下面积AUC（0-24）分别为（8．47±3．08）、（9．36±2．31）、（7．49±0．46）mg·L^-1·h。AUC及Cmax与剂量均不呈比例，且三种剂量的半衰期相差较远。结论马兜铃酸I能迅速吸收入血，随后浓度逐渐降低，于24h后仅存微量。在毒性剂量下，马兜铃酸I在大鼠体内的毒代动力学过程出现了一定程度的变化，具有非线性动力学性质。