冠心病介入术后氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性的关系

 目的 探讨冠心病(coronary artery disease,CAD)介入术后氯吡格雷低反应发生与CYP2C19基因多态性的关系。方法 选取武警总医院心内科行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI )患者200例,术后给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药,并经血栓弹力图检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)诱导的血小板抑制率,按ADP诱导的血小板抑制率是否小于30%,将患者分为氯吡格雷低反应组和氯吡格雷敏感组;同时采用基因芯片技术检测CYP2C19基因多态性,判断对氯吡格雷的反应性的影响。结果 CYP2C19*1/*1与CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*1与CYP2C19*2/*2、快与中间代谢型比较ADP的抑制率有统计学差异;共79例(39.5%)发生氯吡格雷低反应。氯吡格雷敏感组快代谢型者(基因型*1/*1)多于低反应组(P=0.013),氯吡格雷低反应组中慢代谢型较多(P=0.013),差异均有统计学意义。其他代谢型间比较无差异。结论 冠心病PCI术后氯吡格雷低反应与CYP2C19基因多态性相关,携带中慢代谢型基因者发生氯吡格雷低反应较多。     

CYP2C19酶基因多态性对兰索拉唑在健康中国汉族人体内药动学的影响

目的研究中国汉族健康人CYP2C19酶基因多态性及其对兰索拉唑药动学的影响。方法在中国汉族健康志愿者中,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性的方法确定CYP2C19基因型,包括纯合子强代谢型(野生型*1/*1)、杂合子强代谢型(*1/*2或*1/*3)和弱代谢型(*2/*2或*2/*3)3种。从中分层选择12名受试者(每种基因型分配为纯合子强代谢型∶杂合子强代谢型∶弱代谢型2∶4∶6),静脉滴注给予注射用兰索拉唑30 mg,单次或多次(1次/12 h,连续5 d)给药。分别在单次给药后和连续给药第5天后应用RP-HPLC法测定兰索拉唑血药浓度,计算药动学参数。结果单次给予兰索拉唑时的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)在纯合子强代谢型、杂合子强代谢型和弱代谢型间的比率为1.0、1.4和3.5;连续给药5 d后的AUC在这3种基因型间的比率为1.0、1.4和3.9。结论入选的12名健康中国汉族人中,CYP2C19酶强代谢型、杂合子强代谢型及弱代谢型对兰索拉唑的药动学没有明显影响。     

急性心肌梗死和冠脉支架术后再狭窄患者氯吡格雷抵抗相关因素分析

目的探讨急性心肌梗死和冠脉支架内再狭窄患者双联抗血小板治疗后氯吡格雷抵抗的发生率及相关影响因素。方法对102例急性心肌梗死和冠脉支架内再狭窄的患者给予氯吡格雷治疗后,经Verify Now检测系统测定血小板功能。以Verify Now测试结果 P2Y12反应单位≥208定义为氯吡格雷抵抗。比较氯吡格雷抵抗患者和无氯吡格雷抵抗患者的一般临床资料、基因多态性、实验室指标和影像学特征差异,分析氯吡格雷抵抗的相关因素。结果氯吡格雷抵抗发生率为47.06%,两组在女性、年龄、全球急性冠状动脉事件注册危险(GRACE)评分、尿素氮、血红蛋白、红细胞计数、肌酸激酶同工酶(CKMB)、CYP2C19*2基因型的差异有统计学意义(P<0.05)。相关性分析显示,氯吡格雷抵抗与年龄、性别、尿素氮、肾小球滤过率、红细胞计数、血红蛋白、GRACE评分、GRUSADE评分、CYP2C19*2纯合子基因型存在相关性(P<0.05),相关系数在0.2~0.5间。Logistic回归结果发现GRACE评分、CYP2C19*2基因型、尿素氮可能是氯吡格雷抵抗的独立预测因素(P<0.05)。结论 GRACE评分、CYP2C19*2纯合子基因型、尿素氮可能是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。     

CYP2C19基因型指导经皮冠脉介入治疗术后抗血小板治疗的有效性及安全性

 目的 评价细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因型检测指导冠心病患者经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后抗血小板治疗的有效性及安全性。方法 选择2013-04至2015-02在武警总医院心内科接受PCI的冠心病患者718例,随机分为研究组和对照组,研究组为进行CYP2C1基因型检测并调整抗血小板药物治疗组,即根据基因型结果快代谢型患者继续口服氯吡格雷75 mg,1次/d、中慢代谢型患者随机调整为氯吡格雷150 mg,1次/d或替格瑞洛90 mg,2次/d;对照组为未检测基因型的常规治疗组,即口服氯吡格雷75 mg,1次/d。观察两组患者术后6个月主要不良心血管事件(MACE事件)和出血事件的发生率。结果 术后6个月MACE事件的发生率研究组(4.7%)显著低于对照组(8.9%),且差异具有统计学意义(P=0.026)。两组出血事件发生率的差异无统计学意义(8.1% vs 6.7%,P=0.475)。结论 对于PCI术后的冠心病患者,进行CYP2C19基因型检测并调整抗血小板药物治疗可减少术后MACE事件的发生,且不增加出血性事件的发生。     

CYP2C9基因多态性与华法林应用剂量关系的研究

 目的:研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)基因多态性对华法林用药剂量的影响,指导临床用药.方法:纳入257例华法林抗凝稳定治疗的患者,以Realtime-PCR法检测CYP2C9*3的基因型,将受试者分为CYP2C9*1/*1、*1/3、*3/*3共3组,统计分析3组受试者华法林用药剂量,确定患者基因型对华法林剂量的影响.结果:在257例受试者中野生型个体(*1/*1)232例,剂量为(4.06±1.72)mg/d;杂合型突变体(*1/*3)20例,剂量为(2.70±1.36)mg/d;纯合突变体(*3/*3)5例,剂量为(0.56±0.25)mg/d.野生型个体服用标准剂量,杂合型突变体用量降低了40%,纯合型突变体用量降低了86%.结论:CYP2C9基因多态性对华法林用量有显著的影响.     

单中心950例急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者CYP2C19基因多态性回顾性分析

目的探讨CYP2C19基因多态性在急性心肌梗死(AMI)经皮冠状动脉介入术(PCI)患者中的分布特点及其对血小板功能影响的相关性。方法选取自2012年1—12月在沈阳军区总医院心血管内科住院治疗并接受了CYP2C19基因芯片检测及PCI治疗的AMI患者950例作为研究对象。全部患者均接受了标准双联抗血小板治疗(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d),采集静脉血3 ml并测定CYP2C19*2及*3多态位点携带情况。回顾性分析各多态位点及基因型在AMI患者中的分布情况及与临床常见特征的相关性。结果在950例AMI患者中,急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)者643例,急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)者307例,CYP2C19基因野生型(*1/*1)388例(40.8%),突变杂合型(*1/*2或*1/*3)483例(50.8%),突变纯合型(*2/*2或*2/*3或*3/*3)79例(8.4%)。在临床资料中,性别、高血压、糖尿病、既往心梗史、卒中史、心肌梗死类型等在突变纯合型与非突变纯合型(野生型+突变杂合型)之间的分布未见明显差异。在院期间,血小板高反应性(血小板聚集率>60%)的发生比例在突变纯合型中为57.0%(45/79),在非突变纯合型中为37.9%(330/871)。突变纯合型与非突变纯合型血小板高反应性的发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.01,95%可信区间2.32~5.88)。结论在所观察的单中心950例接受双联抗血小板治疗的AMI患者中,CYP2C19基因纯合突变型可能与血小板高反应性相关。     

细胞色素P450 1B1基因多态性与子宫内膜癌易感性研究

目的研究细胞色素P4501B1基因外显子2密码子119（G-T）、外显子3密码子432（C-G）多态性与子宫内膜癌遗传易感性的关系。方法采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）法对72例子宫内膜癌患者和80例对照者进行CYP1B1基因密码子119（G-T）、密码子432（C-G）突变分析,用SP免疫组化法进一步研究雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的表达是否受CYP1B1基因多态性的影响。结果CYP1B1基因密码子119、432中等位基因G、T和C、G在子宫内膜癌组和对照组分布的差异有显著性（χ^2=16.817,P=0.000;χ^2=9.133,P=0.003）,其中等位基因T、G使患子宫内膜癌危险性分别增加了3.052和2.213倍。CYP1B1基因密码子119G/T各基因型分布两组间有显著性差异（χ^2=18.267,P〈0.01）,纯合突变T/T、G/G基因型、杂合突变G/T、C/G基因型与野生G/G、C/C基因型相比,患子宫内膜癌的危险度分别提高了4.258、3.871倍和3.235、2.214倍。此外,119T/T、G/T基因型、432G/G、C/G基因型者ER阳性表达率高于119G/G、432C/C野生基因型,有显著性差异（χ^2=6.750,P=0.034;χ^2=6.977,P=0.031）。结论CYP1B1基因密码子119、432突变等位基因与子宫内膜癌的发生有一定关联,突变基因型增加了子宫内膜癌的发病风险,且与ER的表达相关。     

细胞色素P450 3A4 894C＞T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系

目的 探讨细胞色素P450 3A4(简称CYP3A4)894C＞T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗(CR)发生的关系.方法 采用病例一对照研究方法,共入选300例沈阳军区总医院心内科住院患者,根据血小板聚集率(PAR)分为病例组(CR组)和对照组(非CR组).排除2周内曾服用氯吡格雷或噻氯匹啶者.患者入选后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷量治疗,并在服药前和服药后24h分别测定5μmol/L腺苷二磷酸诱导的PAR,根据两次测定结果计算PAR变化值,≤10%者定义为CR.所有患者均采集外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测患者CYP3A4基因894C＞T单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布.结果 人选病例中共70例(23.3%)诊断为CR.CYPaA4 894C＞T位点在本组患者中存在多态性,分别为TT、CT和CC型,其基因型频率在CR组和非CR组分别为45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%.TT基因型的频率在非CR组明显高于CR组(OR＝2.06,95%CI:1.201～3.547,P＝0.020).C等位基因型的频率在CR组明显高于非CR组,与T等位基因携带患者相比,C等位基因携带患者发生CR的危险性显著增加(OR＝1.59,95%CI:1.037～2.442,P＝0.023).结论 CYP3A4基因894C＞T位点的多态性可能与CR的发生有相关性.     

CYP2C9-1061A/C基因多态性对特发性房颤患者华法林用量的影响

目的探讨CYP2C9-1601A/C基因多态性在广东地区特发性房颤患者中的分布及其对华法林用量的影响。方法选择广东地区特发性房颤患者150例为病例组,正常人群120例作为对照组,采用PCR-RFLP方法检测CYP2C9基因,比较两组CYP2C9-1601A/C基因型分布特征,并对不同基因型的特发性房颤患者华法林用量进行对比分析。结果 CYP2C9基因1601位A碱基突变为C后,能够被KpnⅠ内切酶识别,产生134 bp和18 bp两个片段。特发性房颤患者中,CYP2C9-1061 AA型105例（70.0%）,AC型40例（26.7%）,CC型5例（3.3%）。AC型比例显著高于正常人群（χ2=13.3259,P=0.0003）,AA型比例显著低于正常人群（χ2=14.5200,P=0.0000）,CC型发生率两组无显著差异（χ2=0.2218,P=0.6377）。AC型及CC型患者华法林用量（3.62±0.58）mg、（3.12±0.16）mg均显著低于AA型的（4.28±0.63）mg（P〈0.01）;CC型患者低于AC型（P〈0.05）。结论广东地区特发性房颤患者中存在较多的CYP2C9 1061A/C基因多态性,并且CYP2C91061A/C突变使患者的华法林用量减低,可作为临床个体化用药的参考。     

急性重症脑梗死应用氯吡格雷治疗效果与CYP2C19基因多态性关系

目的探讨应用氯吡格雷治疗急性重症脑梗死患者短期疗效、3个月神经功能预后及1年内卒中复发与CYP2C19基因多态性的关系。方法通过基因芯片对120例急性重症脑梗死[美国国立卫生研究所卒中量表(NIHSS)评分≥15分且合并吞咽功能障碍]患者的CYP2C19基因型进行检测,根据检测结果将其分为快代谢组(A组,n=48)、中等代谢组(B组,n=60)及慢代谢组(C组,n=12)。3组患者48 h内予以氯吡格雷治疗,21 d后予以氯吡格雷75 mg/次,1次/d,进行二级预防。比较3组患者发病7 d的NIHSS评分、3个月的改良Rankin量表(mRS)评分、1年内卒中复发率及病死率。结果 3组患者7 d后NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。B、C两组3个月mRS为0～2分的例数均少于A组,差异有统计学意义(P<0.05)。A组患者1年内卒中复发率及病死率均明显低于B组、C组(P<0.05)。结论急性重症脑梗死患者CYP2C19基因为快代谢时,可使用氯吡格雷急性期治疗及二级预防。中等、慢代谢患者可于急性期加量应用氯吡格雷治疗,但不适宜使用长期治疗及二级预防。     

CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响

目的研究CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响。方法用焦磷酸测序法对24名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测;用LC-MS-MS法测定美洛昔康的血药浓度;用DAS2.0软件进行房室拟合及药代动力学参数计算,分析美洛昔康人体药代动力学特征,并比较CYP2C9*3突变型和野生型个体对美洛昔康代谢动力学特性的差异。结果 24名受试者中CYP2C9*3等位基因有2种表型(A/A,A/C),其中2名受试者为CYP2C9*3杂合突变型(A/C),其余为野生型(A/A);CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性A/A﹥A/C。结论 CYP2C9基因多态性对美洛昔康的代谢具有显著影响,CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性是A/A﹥A/C。检测突变型个体对指导美洛昔康临床个体化用药具有重要意义。     

CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡疗效的相关性

目的 探讨CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡的效果之间是否存在明确的相关性,以期为临床用药提供指导.方法 收集北京郊区二级医院胃十二指肠溃疡病史患者200例,使用基因组DNA快速提取试剂盒,采用Realtime-PCR方法,分析CYP450家族代谢酶的基因多态性;使用ABI7500fas型荧光定量PCR仪,对P450的6种基因型进行分析判读,用直接计数法计算其基因型频率及等位基因突变频率,运用Hardy-Weinberg平衡定律对基因型分布吻合度进行检验,并对基因型间有无性别差异,等位基因突变频率有无差异进行χ2检验.结果 服用奥美拉唑治疗胃十二指肠溃疡的效果与其基因型相吻合,慢代谢型患者使用奥美拉唑效果及pH值提高时间明显优于快代谢组;慢代谢组使用奥美拉唑效果更好.结论 北京郊区汉族人群P450家族代谢酶的三种基因类型间无性别差异,与欧洲白种人基因突变频率存在明显差异.其中,CYP3A4＊18未检出纯合型突变,CYP450 2C19的基因型是影响奥美拉唑效果的重要因素.     

细胞色素P450酶2C19基因多态性对TIPS术后患者服用氯吡格雷效果的影响

目的 评估细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性对经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)肝硬化患者术后服用氯吡格雷抗血小板治疗的影响.方法 收集2013年1月至2014年12月接受TIPS术治疗的171例肝硬化患者临床资料.所有患者均于术中采集门静脉及肘静脉血液样本并行CYP2C19基因检测.术后每3个月临床随访,比较分析基因检测结果与临床随访结果.结果 110例TIPS术前无输血且术后规律服用氯吡格雷患者纳入本研究.术后平均服用氯吡格雷时间为192.4 d(31～517 d),门静脉血及肘静脉血基因检测结果一致,CYP2C19基因型为*1/*1有49例(44.5％)、*1/*2有27例(24.6％)、*1/*3有18例(16.4％)、*2/*2有11例(10.0％)、*2/*3有3例(2.7％)、*3/*3有2例(1.8％);随访显示慢代谢型基因携带患者分流道功能异常发生率为87.5％(14/16),较中等代谢型患者(20.0％,9/45,x2=22.9,P=0.006)及快代谢型患者(8.2％,4/49,x2=37.91,P=0.000 1)明显增高;Cox回归模型多变量分析提示CYP2C19慢代谢型基因变异,是分流道功能异常的重要预测因素(95％CI 1.80～9.03,P=0.000 7).结论 CYP2C19慢代谢基因变异(*2/*2、*2/*3、*3/*3)是影响TIPS术后患者氯吡格雷治疗效果的重要因素之一,术前检测可为术后提供较为有效的抗血小板治疗方案.     

人类白细胞抗原多态性与慢性肾功能衰竭的遗传易感性研究

目的：研究人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）多态性与慢性肾功能衰竭（chronic renal failure,CRF）的遗传易感性。方法：采用聚合酶链反应．序列特异引物（PCR-SSP）技术,对2002—2007年间来我室配型的377例汉族慢性肾功能衰竭患者以及1212例正常无血缘关系汉族人群进行HLA-A／B／DRB1／DQB1基因分型,并对其在CRF患者及正常人群中的基因频率、单倍型频率以及相对危险度（RR）等进行统计学分析。结果：疾病组HLA-A＊02[RR（95％CI）：1．3598（1．2345,1．4978）]、DRBl＊04[RR（95％CI）：1．3651（1．1052,1．6862）]、DRB1＊12[RR（95％CI）：1．3162（1．0824,1．6006）]、DQB1＊0301[RR（95％CI）：1．3434（1．1745,1．5367）]以及DQB1＊0302[RR（95％CI）：1．5330（1．1136,2．1104）]可能是慢性肾功能衰竭的易感基因,而HLA-A＊11[RR（95％CI）：0．5782（0．4978,0．6849）]、B＊46[RR（95％CI）：0．6580（0．4930,0．8082）]、DQB1＊02[RR（95%CI）：0．7452（0．5961,0．9317）]以及DQBl＊05[RR（95%CI）：0．7742（0．6470,0．9264）]可能是慢性肾功能衰竭的保护性基因。DRB1＊11-DQB1＊0301[RR（95％CI）：1．5539（1．1896,2．0298）]、DRB1＊12-DQB1＊0301[RR（95％CI）：1．3315（1．0869,1．6311）]、A＊02-B＊15[RR（95％CI）：1．4654（1．0751,1．9973）]可能是慢性肾功能衰竭的易感单倍型型别。结论：慢性肾功能衰竭发生、发展与HLA基因型及其单倍型多态性有关,探讨该病与HLA多态性的易感性,对于研究CPF致病因素及治疗等具有一定意义。     

山西汉族人群HLA-DQ基因多态性分析

目的分析山西汉族人群HLA-DQA1、HLA-DQB1基因多态性。方法应用聚合酶链反应-序列特异性引物（PCR-SSP）法对100例山西汉族健康人进行HLA-DQA1、HLA-DQB1基因分型,并与国内部分地区汉族人群进行比较。结果①共检出9种HLA-DQA1等位基因型别,分别是：HLA-DQA1＊0301/2（24.5%）、＊0102（14.0%）、＊0103（12.5%）、＊0201（12.0%）、＊0501（12.0%）、＊0104（8.5%）、＊0401（8.0%）、＊0601（4.5%）、＊0101（4.0%）。②在100个健康人中共检出13种HLA-DQB1等位基因型别,分别是：HLA-DQB1＊0301/4（21.0%）、＊0201（18.5%）、＊0303（14.5%）、＊0302（12%）、＊0603/8（9.0%）、＊0501（5.5%）、＊0401（4.5%）、＊0602（4.5%）、＊0604（3.5%）、＊0503（2.5%）、＊0601（2.0%）、＊0502（1.5%）、＊0402（1.0%）。③山西汉族HLA-DQ等位基因分布与北方汉族接近,又有其自身特征。结论山西汉族人群HLA-DQ基因具有丰富的多态性,其分布特征与北方汉族人群接近,但又有其独特性。