Antibakterielle Aktivit?t und β-Laktamase-Stabilit?t von elf Oralcephalosporinen

Oralcephalosporine (Cefixim, Cefdinir, Cefetamet, Ceftibuten, Cefpodoxim, Loracarbef, Cefprozil, Cefuroxim, Cefaclor, Cefadroxil und BAY 3522) wurden nach antibakteriellem Profil und Stabilität gegenüber neuen -Laktamasen verglichen. Erhöhte Aktivität plus Erweiterung des antibakteriellen Spektrums wurde insbesondere bei den von parenteralen Cephalosporinen (vom Oximino-Typ) hergeleiteten Substanzen wie Cefixim, Cefdinir, Cefetamet, Ceftibuten und Cefpodoxim festgestellt. Die höchste Antistaphylokokkenwirkung unter den Oralcephalosporinen liegt vor bei Cefdinir, Cefprozil und BAY 3522. Cefetamet, Ceftibuten und Cefixim verfügen über keine klinisch relevante Antistaphylokokkenwirkung, die übrigen Substanzen unterscheiden sich nur unwesentlich in ihrer Aktivität gegenüber Staphylokokken. Die größte Breite im antibakteriellen Spektrum erreichen Cefdinir und Cefpodoxim. Wirkungslücken im Spektrum der bisherigen Oralcephalosporine, die auch durch die neuen Substanzen nicht geschlossen werden, bestehen beiEnterobacter-Arten,Morganella, Listeria, Pseudomonas- undAcinetobacter-Arten, methicillinresistenten Staphylokokken,Enterococus-Arten, penicillinresistenten Pneumokokken und Anaerobiern. Neue -Laktamasen (TEM-3, TEM-5, TEM-6, TEM-7, SHV-2, SHV-3, SHV-4, SHV-5, CMY-1, CMY-2, CTX-M) hydrolysieren die Mehrzahl der Oralcephalosporine. Über -Laktamase-Stabilität, die zum Teil deutlich höher liegt als die parenteraler Cephalosporine, verfügen jedoch Ceftibuten, Cefetamet, Cefixim und Cefdinir. Neue Oralcephalosporine lassen aufgrund ihres antibakteriellen Profils einen Fortschritt in der Therapie mit resorbierbaren Cephalosporinen erwarten, und zwar einmal bei Erregern aus dem Wirkungsspektrum bisheriger Oralcephalosporine (günstigere Relation zwischen MHK und Serumspitzenspiegel), insbesondere aber bei Infektionen mit Erregern außerhalb des Spektrums der älteren Oralcephalosporine (z. B.Proteus spp.,Providencia spp.Citrobacter spp.,Serratia spp.).Oral cephalosporins (cefixime, cefdinir, cefetamet, ceftibuten, cefpodoxime, loracarbef, cefprozil, cefuroxime, cefaclor, cefadroxil and BAY 3522) were compared by their antibacterial profile including stability against new betalactamases. Both activity and antibacterial spectrum of compounds structurally related to third generation parenteral cephalosporins (of the oximino class) were superior to established compounds. Activity against staphylococci was found to be highest for cefdinir, cefprozil and BAY 3522. Cefetamet, ceftibuten and cefixime demonstrate no clinically meaningful antistaphylococcal activity while the other compounds investigated demonstrate intermediate activity. The antibacterial spectrum was broadest for cefdinir and cefpodoxime. New oral cephalosporins are equally inactive as established compounds againstEnterobacter spp.,Morganella, Listeria, Pseudomonas andAcinetobacter spp., methicillin-resistant staphylococci,Enterococcus spp., penicillin-resistant pneumococci and anaerobes. New extended broad-spectrum betalactamases (TEM-3, TEM-5, TEM-6, TEM-7, SHV-2, SHV-3, SHV-4, SHV-5, CMY-1, CMY-2, and CTX-M) are active against the majority of oral cephalosporins. Ceftibuten, cefetamet, cefixime and cefdinir were stable against some of these enzymes even to a higher extent than parenteral cephalosporins. New oral cephalosporins should improve the therapeutic perspectives of oral cephalosporins due to their higher activity against pathogens marginally susceptible to established compounds (higher multiplicity of maximum plasma concentrations over MICs of the pathogens) and furthermore by including in their spectrum organisms resistant to established absorbable cephalosporins (e. g.Proteus spp.,Providencia spp.,Citrobacter spp., andSerratia spp.).     

In vitro activity of cefpodoxime and ten other cephalosporins against gram-positive cocci,enterobacteriaceae and pseudomonas aeruginosa,including β-lactamase producers

Summary Cefpodoxime, the deesterified part of the orally available cefpodoxime proxetil, is active against mostEnterobacteriaceae with MIC₅₀ of 0.06 to 2 mg/l. OnlyEnterobacter cloacae andCitrobacter freundii strains show MIC₅₀ of 4 mg/l. Coagulase negative staphylococci have a MIC₅₀ of 2, whileStaphylococcus aureus strains have a MIC of 4 mg/l. In comparison to other orally available cephalosporins cefpodoxime is slightly less active than cefixime and cefotiam against gram-negative bacteria but more active than cefuroxime, cefaclor, and cephalexin. Against staphylococci the activity of cefpodoxime is comparable to that of cefotiam and cefuroxime and superior to cefaclor and cephalexin, while cefixime does not have sufficient activity against these species. Like all cephalosporins cefpodoxime has no activity against enterococci.

---

In-vitro-Aktivität von Cefpodoxim und zehn anderen Cephalosporinen gegen grampositive Kokken, Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa einschließlich -Laktamase-Bildnern

Zusammenfassung Cefpodoxim entsteht durch Spaltung des Esters aus dem resorbierbaren Cefpodoxim-Proxetil und ist gegen die meistenEnterobacteriaceae mit MHK₅₀-Werten von 0,06 bis 2 mg/l aktiv. Nur Stämme vonEnterobacter cloacae undCitrobacter freundii zeigen MHK₅₀-Werte von 4 mg/l. Coagulase negative Staphylokokken haben eine MHK₅₀ von 2, währendStaphylococcus aureus-Stämme eine MHK von 4 mg/l aufweisen. Im Vergleich mit anderen oral verfügbaren Cephalosporinen ist Cefpodoxim gegen gramnegative Bakterien etwas weniger aktiv als Cefixim und Cefotiam, aber aktiver als Cefuroxim, Cefaclor und Cephalexin. Gegen Staphylokokken ist die Aktivität von Cefpodoxim mit der von Cefotiam und Cefuroxim vergleichbar und der von Cefaclor und Cephalexin überlegen, während Cefixim keine ausreichende Aktivität gegen diese Spezies hat. Wie alle Cephalosporine weist Cefpodoxim keine Aktivität gegen Enterokokken auf.

     

Cefpodoxime: Comparative antibacterial activity,influence of growth conditions,and bactericidal activity

Summary The antimicrobial activity of cefpodoxime, the active metabolite of the new cephalosporin ester cefpodoxime proxetil, in comparison to cefixime, cefotiam, cefuroxime, and cefotaxime was determined against a broad spectrum of freshly isolated gram-positive and gram-negative bacterial strains. Cefpodoxime was demonstrated to be inhibitory at concentrations of 1 mg/l against 90% of strains ofMoraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli (-lactamase- negative strains),Klebsiella spp.,Serratia spp.,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., andSalmonella spp. This antimicrobial activity of cefpodoxime was generally superior to that of cefuroxime and similar to that of cefixime. Cefpodoxime was active at 1 mg/l against 50% of the members of -lactamase-producingEscherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter spp., andMorganella morganii. Cefpodoxime proved to be highly inhibitory against group A, B, and G streptococci andStreptococcus pneumoniae (MIC₉₀ < 0.015 mg/l). The MICs of cefpodoxime and those of the other cephalosporins were <2 mg/l for 90% of the strains ofStaphylococcus aureus andStaphylococcus epidermidis, with the exception of cefixime which had no activity with MICs below 8 mg/l against these bacteria.Pseudomonas spp.,Acinetobacter spp., andEnterococcus spp. were resistant to cefpodoxime. The antibacterial activity of cefpodoxime was only to a minor degree influenced by different growth conditions with the exception of high inoculum sizes against some -lactamase producing strains of gramnegative bacilli. In view of the reportedin vitro antimicrobial activity of cefpodoxime, its prodrug cefpodoxime proxetil after oral administration is expected to be very useful for the treatment of patients with respiratory and urinary tract infections.

---

Cefpodoxim: Vergleichende In-vitro-Aktivität, Einfluß von Wachstumsbedingungen und Bakterizidie

Zusammenfassung Die antimikrobielle Aktivität von Cefpodoxim, dem aktiven Metaboliten des neuen Cephalosporin-Esters Cefpodoxim-Proxetil, wurde im Vergleich mit Cefixim, Cefotiam, Cefuroxim und Cefotaxim gegen ein breites Spektrum frisch isolierter grampositiver und gramnegativer Bakterienstämme untersucht. Cefpodoxim zeigte sich bei Konzentrationen 1 mg/l aktiv gegen 90% der Stämme vonMoraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli (-laktamase-negative Stämme),Klebsiella spp.,Serratia spp.,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. undSalmonella spp. Diese antimikrobielle Aktivität von Cefpodoxim war im allgemeinen der von Cefuroxim überlegen und mit der von Cefixim vergleichbar. Cefpodoxim war in einer Konzentration von 1 mg/l aktiv gegen 50% der Isolate -laktamase-bildenderEscherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter spp. undMorganella morganii. Cefpodoxim erwies sich als hochaktiv gegen Streptokokken der Gruppen A, B und G und gegenStreptococcus pneumoniae (MHK₉₀-Werte < 0,015 mg/l). Die MHK-Werte von Cefpodoxim und die der anderen Cephalosporine betrugen 2 mg/l für mindestens 90% der Stämme vonStaphylococcus aureus undStaphylococcus epidermidis, mit der Ausnahme von Cefixim, das keine Aktivität gegen diese Erreger hatte (MHK-Werte > 8 mg/l).Pseudomonas spp.,Acinetobacter spp. undEnterococcus spp. waren gegen Cefpodoxim resistent. Die antibakterielle Aktivität von Cefpodoxim wurde durch verschiedene Wachstumsbedingungen nur wenig beeinflußt, eine Ausnahme bildeten hohe Inokulum-Größen bei einigen -laktamase-bildenden Stämmen von gramnegativen Stäbchen. Angesichts der beschriebenen antimikrobiellen Aktivität von Cefpodoxim ist zu erwarten, daß sein oral anwendbares Prodrug Cefpodoxim-Proxetil bei der Behandlung von Patienten mit Atemwegs- und Harnwegsinfekten sehr nützlich sein wird.

     

In Vitro activity of cepfodoxime in comparison with other oral β-lactam antibiotics

Summary The aim of our study was to re-evaluate thein vitro activity of cefpodoxime in comparison with other oral -lactam antibiotics against bacteria causing respiratory tract infections. The study drugs were cefpodoxime, cefaclor, cefixime, cefuroxime, cefetamet, cefprozil, and the combination of amoxicillin and clavulanic acid (= augmentin). In addition, cefotaxime as the standard agent of parenteral third generation cephalosporins was examined. The organisms tested wereStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptococci of serogroups C and G,Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae andProteus mirabilis. Minimal inhibitory concentrations of the antimicrobials were determined with the agar dilution procedure. Cefpodoxime showed the broadest spectrum and generally also the highest activity of the oral -lactam antibiotics examined. The drug was equally active against the major groups of -lactamase negative and positive bacteria causing respiratory tract infections. Against penicillin-resistant pneumococci, all -lactam agents exhibited reduced activity comparable to the reduced activity of penicillin.

---

In vitro-Aktivität von Cefpodoxim im Vergleich mit anderen oralen -Laktam-Antibiotika

Zusammenfassung Ziel unserer Studie war es, dieIn-vitro-Aktivität von Cefpodoxim im Vergleich mit anderen oralen -Laktam-Antibiotika gegen häufige Erreger von Infektionen der Respirationsorgane zu untersuchen. In die Studie eingeschlossen wurden Cefaclor, Cefixim, Cefuroxim, Cefetamet, Cefprozil und die Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure (= Augmentin). Als Repräsentativsubstanz für parenterale Cephalosporine der 3. Generation wurde das Cefotaxim mitgeführt. Geprüft wurde die Aktivität dieser Antibiotika gegenStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokken der Serogruppen C und G,Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae undProteus mirabilis. Als Aktivitätsparameter dienten die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) der Prüf-Antibiotika, die mit dem Agar-Reihenverdünnungstest ermittelt wurden. Unter den oralen -Laktam-Antibiotika wies Cefpodoxim das breiteste Spektrum und in der Regel auch die höchste Aktivität auf. Cefpodoxim war gegen alle -Laktamase-positiven und-negativen Erreger von Infektionen der Atemwege gleich gut wirksam. Alle getesteten -Laktam-Antibiotika wiesen geminderte Aktivität gegen Penicillin-resistente Pneumokokken auf, die in ihrem Ausmaß der reduzierten Aktivität von Penicillin gegen diese Erreger entsprach.

     

Cefixim bei Harnwegsinfektionen (Eigene Studien und Literaturübersicht)

Cefixim, ein neues orales Cephalosporin, verfügt über eine höhere Aktivität gegenüber Enterobakterien als die konventionellen oralen Cephalosporine und wird in etwa 20% als aktive Substanz über den Urin ausgeschieden. Die Therapie von Harnwegsinfektionen (HWI) erscheint deshalb erfolgversprechend. In zwei kleineren, unkontrollierten und vier größeren, kontrollierten (Amoxicillin, Co-trimoxazol) westlichen Studien, ebenso wie in acht japanischen Studien, konnte die gute Wirksamkeit von Cefixim bei unkomplizierten HWI nachgewiesen werden. Cefixim kann bei dieser Infektion aufgrund des Erregerspektrums bereits eingesetzt werden, bevor das bakteriologische Ergebnis vorliegt. Für die Behandlung der akuten Pyelonephritis liegen bisher nur wenige Beobachtungsfälle vor, die jedoch gute Ergebnisse (abgesehen von Infektionen, verursacht durchProteus mirabilis) aufwiesen. Bei der Therapie komplizierter HWI zeigten eigene Beobachtungen (im Vergleich mit Norfloxacin) und die Erfahrung aus 13 japanischen, nicht kontrollierten Studien, daß auch bei dieser Infektion gute Ergebnisse bei empfindlichen Erregern zu erzielen sind. Da bei komplizierten HWI häufig auch grampositive Erreger beziehungsweise Nonfermenter vorkommen können, die gegen Cefixim resistent sind, sollte nach Möglichkeit vor Therapiebeginn das bakteriologische Ergebnis vorliegen. Zur Behandlung von HWI im Kindesalter liegen bisher nur wenige, aber erfolgversprechende Fallbeobachtungen vor. Die Verträglichkeit von Cefixim war vergleichbar mit der der Kontrollantibiotika. Da die einmalige Gabe (400 mg) pro Tag offenbar höhere gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist, sollte die Tagesdosis besser in zwei Portionen (200 mg) verabreicht werden. Insgesamt kann Cefixim als eine gute Alternative zur Therapie von HWI angesehen werden.Cefixime, a new oral cephalosporin, is more active against enterobacteriaceae than the conventional oral cephalosporins. About 20% of the drug is excreted by the kidneys as active drug. Therefore, the treatment of urinary tract infection (UTI) by cefixime may be a good alternative. In two smaller uncontrolled and four larger, controlled (amoxicillin, co-trimoxazole) western studies as well as in eight Japanese studies the good efficacy of cefixime in uncomplicated UTI could be demonstrated. Because of its antibacterial spectrum in this kind of infection the therapy with cefixime can be initiated already prior to sensitivity testing. Concerning the treatment of acute pyelonephritis only few cases are reported. Good results, except in the case ofProteus mirabilis infection, could be achieved. In the treatment of complicated UTI our own controlled (norfloxacin) and 13 uncontrolled Japanese studies showed cefixime to be an effective antibiotic if infections are caused by sensitive strains. Since in complicated UTI also gram-positive and nonfermenting pathogens resistant to cefixime can be found, treatment should not be initiated without sensitivity testing. Concerning treatment of UTI in children only few, but promising, results are reported. The tolerance of cefixime was similar to that of the comparative drugs. The once daily dose (400 mg), however, showed a higher incidence of gastrointestinal adverse effects than a twice daily dose (200 mg). Therefore, the daily dose should be administered in two divided doses. In summary, cefixime proved to be a good alternative in the treatment of UTI.     

Pharmakokinetik von Cefixim bei Probanden und ein Literaturvergleich mit neuen Ester Prodrug Cephalosporinen

In einer vergleichenden Untersuchung an gesunden Probanden wurden die pharmakokinetischen Parameter von Cefixim nach oraler Applikation von 200 mg als Trockensuspension, Fertigsaft und Tablette bestimmt. Alle drei galenischen Formulierungen zeigten eine zuverlässige Resorption. Die maximalen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 2,4–3,4 mg/l und wurden nach 3,3 bis 3,5 h erreicht. Die mittleren Plasmahalbwertszeiten waren 2,9 bis 3,1 h, die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve 18–26 mg/l·h, die Wiederfindung im Urin 18–24% der applizierten Dosis. Die höchste Bioverfügbarkeit wurde gemessen nach Applikation der Trockensuspension gefolgt von Tablette und Fertigsaft. Vor den Prodrug-Cephalosporinen, Cefuroxim Axetil, Cefetamet Pivoxyl und Cefotiam Hexetil, zeichnet sich Cefixim durch längere Plasmahalbwertszeit und größere, dosiskorrigierte Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve aus. Die im Vergleich zu den genannten anderen Cephalosporinen niedrigere Wiederfindung im Urin bei gleicher absoluter Bioverfügbarkeit läßt auf eine größere extrarenale Clearance schließen.The pharmacokinetic parameters of cefixime were determined in healthy volunteers following oral administration of 200 mg cefixime as tablet, syrup and dry suspension, respectively. All three galenic formulations showed reliable absorption. Mean peak plasma concentrations amounted to 2.4–3.4 mg/l and were reached after 3.3–3.5 h. Mean terminal half-lives were 2.9–3.1 h. The mean areas under the plasma concentration-time curves ranged between 18 and 26 mg/l·h; 18–24% of the dose administered were recovered unchanged in the urine. The best bioavailability was obtained with the dry suspension followed by the tablet and the syrup. With respect to the ester pro-drug cephalosporins, cefuroxime axetil, cefetamet pivoxyl and cefotiam hexetil, cefixime exhibits higher plasma half-life and area under the curve as well as, comparable absolute bioavailability but consistently lower urinary recovery which indicates higher non-renal clearance.     

Resistance to penicillin derivatives inducible by cephalosporins in Enterobacteriaceae and Pseudomonadaceae

Summary Antagonistic effects of cephalosporins on penicillin derivatives were observed in 52 strains (9.3%) of a total of 558Enterobacteriaceae andPseudomonadaceae strains (Enterobacteriaceae: 7.6%,Pseudomonadaceae: 21.4%). Development of resistance was most frequently induced by cefoxitin — namely in 83% of the strains. Proof of this antagonism was obtained by a simple screening test in an agar diffusion test, and for confirmation purposes, by the checker-board technique. There was a four to 32-fold titer increase in the minimum inhibitory concentration of azlocillin and mezlocillin when cefoxitin was exposed simultaneously to the bacterial suspension. Possible effects of a combined use of cephalosporins and ureidopenicillins are discussed with regard to therapeutic efficacy.

---

Durch Cephalosporine induzierbare Resistenz gegen Penicillinabkömmlinge bei Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae

Zusammenfassung Es wurden bei der Untersuchung von insgesamt 558Enterobacteriaceae undPseudomonadaceae bei 52 Stämmen (9,3%) antagonistische Effekte von Cephalosporinen gegen Penicillin-Abkömmlinge beobachtet (Enterobacteriaceae: 7,6%,Pseudomonadaceae: 21,4%). Dabei wurde die Resistenzentwicklung am häufigsten — nämlich in 83% der Stämme — durch Cefoxitin induziert. Der Nachweis dieses Antagonismus wurde als einfacher Screening-Test im Agar-Diffusionstest sowie zur Bestätigung in der Checkerboard-Technik geführt. Hier traten 4- bis 32fache Titeranstiege in der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Azlocillin und Mezlocillin auf, wenn gleichzeitig Cefoxitin auf die Bakteriensuspension einwirkte. Mögliche Auswirkungen einer kombinierten Anwendung von Cephalosporinen und Ureidopenicillinen werden im Hinblick auf den therapeutischen Effekt diskutiert.

     

Treatment of acute uncomplicated urinary tract infection with ceftibuten

Summary Ceftibuten is an orally active third generation cephalosporin with increased potency against members of theEnterobacteriaceae. In this study, 74 women with acute uncomplicated urinary tract infection (UTI) were enrolled in an open study to evaluate the safety and efficacy of this new antibiotic. Patients were treated with 400 mg ceftibuten once daily for seven days and followed for four to six weeks after cessation of therapy. All pathogens were eradicated during treatment, including five coagulase-negative staphylococci that were resistant to ceftibuten. At five to nine days posttreatment, 93% of patients were cured. Of the five recurrent infections, four patients had a relapse and one had a reinfection. By four to six weeks post-treatment, five additional patients had recurrent infections. The overall cure rate was 85% in this study. Most ceftibuten-associated adverse effects were mild and involved the gastrointestinal tract. Diarrhea was the most commonly reported side effect. Of the eight (11%) patients who developed diarrhea, three had a positive latex agglutination test forClostridium difficile. The diarrhea resolved in all patients without sequelae. Ceftibuten was effective and generally safe in the treatment of women with acute uncomplicated UTI. The high incidence of diarrhea observed in this study is a concern.

---

Ceftibuten zur Behandlung akuter, unkomplizierter Harnwegsinfektionen

Zusammenfassung Ceftibuten ist ein Oralcephalosporin der dritten Generation mit erhöhter Aktivität gegenEnterobacteriaceae-Arten. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Antibiotikums wurden in einer offenen Studie bei 74 Frauen mit akuter, unkomplizierter Harnwegsinfektion geprüft. Die Patientinnen erhielten sieben Tage lang eine einmal tägliche Dosis von 400 mg Ceftibuten oral. Nach Ende der Therapie wurden vier bis sechs Wochen lang Nachuntersuchungen vorgenommen. In allen Fällen war eine Erregereradikation nachzuweisen, darunter waren auch fünf Fälle, bei denen koagulase-negative Staphylokokken mit Resistenz gegen Ceftibuten aus dem Urin isoliert worden waren. Eine Heilung war fünf bis neun Tage nach Behandlungsende bei 93% der Patientinnen eingetreten. Rezidive wurden in einem von fünf Fällen auf eine Reinfektion zurückgeführt, in vier Fällen durch den ursprünglichen Keim. Vier bis sechs Wochen nach Therapie hatten weitere fünf Patientinnen erneut Infektionsschübe entwickelt. Insgesamt kam es in dieser Studie zu einer Heilungsrate von 85%. Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit Ceftibuten auftraten, waren meistens leicht und betrafen den Gastrointestinaltrakt. Die häufigste Nebenwirkung war Diarrhoe. Der Latex-Agglutinationstest fürClostridium difficile war in drei von acht Fällen mit Diarrhoe (11% des Gesamtkollektivs) positiv. Bei Frauen mit akuter, unkomplizierter Harnwegsinfektion erwies sich die Therapie mit Ceftibuten als wirksam und im allgemeinen sicher. Bedenken ergeben sich aus der hohen Diarrhoerate in dieser Studie.

     

Effect of ceftibuten on the normal intestinal microflora

Summary 14 healthy volunteers were given 400 mg ceftibuten orally once daily for ten days. Stool specimens were collected before, during and after ceftibuten administration. Ceftibuten was well absorbed; on average 123 mg was excreted in urine 0–6 h after dosing, while only two volunteers had detectable concentrations of ceftibuten in faeces (3.2 mg/kg). There was an overgrowth of enterococci during the administration period, while the numbers ofEscherichia coli and anaerobic cocci were reduced. Six volunteers were colonized byClostridium difficile during the days 4 to 17. Beta-lactamase activity was detected in faecal samples from eight volunteers and increased significantly during the administration period.

---

Einfluß von Ceftibuten auf die normale intestinale Mikroflora

Zusammenfassung 14 gesunde freiwillige Probanden nahmen 14 Tage lang täglich 400 mg Ceftibuten oral. Stuhlproben wurden vor, während und nach Gabe von Ceftibuten gewonnen. Ceftibuten wurde gut resorbiert. Im Durchschnitt wurden 0–6 Stunden nach Einnahme 123 mg mit dem Urin ausgeschieden. Im Stuhl konnte Ceftibuten nur bei zwei Probanden nachgewiesen werden (3,2 mg/kg). Während der Einnahme des Antibiotikums hatten Enterokokken überwuchert, die Zahlen vonEscherichia coli und anaeroben Kokken waren vermindert. Sechs Probanden zeigten während der Tage 4–17 eine Kolonisation mitClostridium difficile. Bei acht Probanden wurde -Laktamase-Aktivität in Stuhlproben nachgewiesen; sie nahm während der Applikationsphase signifikant zu.

     

Cefiximbehandlung bei verschiedenen bakteriellen Infektionen im HNO-Bereich

In einer offenen unkontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cefixim bei 37 Patienten mit bakteriellen HNO-Infektionen geprüft. Die MHK₉₀ dieses neuen oralen Cephalosporin-Derivates gegen gramnegative Keime liegt bei <1 mg/l.=" die=" antibakterielle=" wirkung=" gegen=" gramnegative=" erreger=" ist=" stärker=" als=" bei=" den=" bisher=" erhältlichen=" oral=" anwendbaren=" cephalosporinen.=" die=" patienten=" erhielten=" zweimal=" 200=" mg=" cefixim=" über=" fünf=" bis=" zwölf=" tage,=" im=" mittel=" 9,6=" tage.=" bei=" einem=" patienten=" wurde=" die=" behandlung=" nach=" fünf=" tagen=" wegen=" perioraler=" dermatitis=" abgebrochen.=" 33=" von=" 36=" patienten=" zeigten=" sich=" nach=" cefixim-therapie=" symptomfrei=" oder=" deutlich=" gebessert.=" dies=" entspricht=" einer=" klinischen=" erfolgsrate=" von=" 91,7%.=" bei=" 17=" von=" 36=" patienten=" (47,2%)=" konnte=" die=" bakteriologische=" wirksamkeit=" beurteilt=" werden.=" nach=" therapie=" waren=" bei=" 13=" patienten=" (76,5%)=" die=" isolierten=" erreger=" eliminiert.=" die=" verträglichkeit=" von=" cefixim=" entspricht=" der=" anderer=" oraler=">The clinical efficacy and tolerance of cefixime were evaluated in an open uncontrolled clinical trial including 37 patients suffering from ENT-infections. The MIC₉₀ values of this new oral cephalosporin against gram-negative pathogens are <1 mg/l.=" the=" antibacterial=" activity=" of=" cefixime=" against=" gram-negative=" pathogens=" is=" stronger=" than=" that=" of=" other=" oral=" cephalosporins.=" cefixime=" was=" administered=" for=" five=" to=" twelve=" days=" twice=" daily=" in=" a=" dose=" of=" 200=" mg.=" in=" one=" patient=" the=" treatment=" with=" cefixime=" was=" discontinued=" after=" five=" days=" due=" to=" perioral=" dermatitis.=" in=" 33=" of=" 36=" patients=" cure=" or=" distinct=" improvement=" was=" observed=" after=" cefixime=" treatment,=" showing=" a=" clinical=" success=" rate=" of=" 91.7%.=" causative=" organisms=" were=" isolated=" in=" 17=" of=" 37=" patients=" (47.2%).=" after=" the=" cefixime=" therapy=" the=" causative=" organisms=" were=" eradicated=" in=" 13=" of=" 17=" patients=" (76.5%).=" the=" tolerance=" of=" cefixime=" is=" comparable=" with=" that=" of=" other=" oral=">     

Cefetamet pivoxil: Bacteriostatic and bactericidal activity of the free acid against 355 gram-negative rods

Summary Thein vitro activity of the free acid of cefetamet pivoxil (Ro 15-8075) was tested against 355 clinical isolates, namely enteropathogenic bacteria, glucose non-fermentative gram-negative rods (excludingPseudomonas aeruginosa) andLegionella pneumophila. Ceftriaxone was included in the study as reference compound. Although the free acid of the orally active cephalosporin was generally weaker than ceftriaxone, it inhibited 88.2% and 94.5% of Enterobacteriaceae and Vibrionaceae at a concentration of 4 mg/l and 8 mg/l or less, respectively.Campylobacter jejuni proved resistant to both compounds. The activity of the new compound against glucose non-fermentative gram-negative rods was generally insufficient to be of promise for broad clinical use. Although the compound was at least twofold more active than ceftriaxone againstPseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes andPseudomonas cepacia, the former was at least two dilution steps less active than the latter against 14 species of the other less common glucose non-fermentative organisms.

---

Cefetamet pivoxyl: Bakteriostatische und bakterizide Aktivität der freien Säure gegen 355 gramnegative Stäbchen

Zusammenfassung DieIn-vitro-Aktivität der freien Säure von Cefetamet pivoxyl (Ro 15-8075) wurde gegen 355 enteropathogene Keime, Glukose nicht fermentierende gramnegative Stäbchen (ausgenommenPseudomonas aeruginosa) sowie gegenLegionella pneumophila bestimmt. Ceftriaxon wurde als Vergleichssubstanz mitgeführt. Obgleich sich die freie Säure des neuen oral aktiven Cephalosporins als schwächer erwies als das parenteral wirksame Ceftriaxon, hemmte erstere Substanz bei einer Konzentration von 4 mg/l, respektive 8 mg/l 88,2% beziehungsweise 94,5% aller getesteten Enterobacteriaceae und Vibrionaceae.Campylobacter jejuni erwies sich als resistent gegen beide Testsubstanzen. Die Aktivität des neuen Cephalosporins gegen Glukose nicht fermentierende gramnegative Stäbchen war im allgemeinen zu schwach, als daß ein breiter klinischer Nutzen erwartet werden könnte. Obschon sich die neue Substanz als viermal aktiver als Ceftriaxon gegenPseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes undPseudomonas cepacia zeigte, war die gegen 14 andere klinisch nicht sehr häufige Glukose nicht-fermentierende gramnegative Stäbchen vier- und mehrfach schwächer als Ceftriaxon.

     

Comparative in vitro activity of cefpodoxime against anaerobes other than bacteroides fragilis

Summary To assess thein vitro activity of cefpodoxime against anaerobic respiratory tract and oropharyngeal pathogens 77 strains belonging to 18 gram-negative and 7 gram-positive species were studied by means of agar dilution tests. For comparison cefuroxime, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid and clindamycin were also tested. Cefpodoxime was found to be active at concentrations of 0.125 mg/l againstPrevotella oralis, Prevotella buccalis, Prevotella bivia, Porphyromonas asaccharolytica, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium naviforme andPropionibacterium acnes. Prevotella oris, Prevotella buccae, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus asacharolyticus, andRuminococcus bromii were inhibited at concentrations of 1 mg/l andPrevotella denticola, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides pneumosintes, andPeptostreptococcus micros at concentrations of 4 mg/l. Strains ofVeillonella parvula were inhibited by cefpodoxime at 0.25 – 8 mg/l, and single strains ofPeptostreptococcus anaerobius andPetostreptococcus magnus showed MICs of 32 and 64 mg/l, respectively. The results obtained warrant the use of cefpodoxime in therapy of anaerobic and mixed aerobic-anaerobic infections of the upper and lower respiratory tract and similar infections not involvingBacteroides fragilis.

---

Vergleichende In-vitro-Aktivität von Cefpodoxim gegen andere Anaerobier als Bacteroides fragilis

Zusammenfassung Zur Einschätzung derIn-vitro-Aktivität von Cefpodoxim gegen Anaerobier aus dem Respirationstrakt und dem Orophyarynx wurden 77 Stämme von 18 gramnegativen und 7 grampositiven Species mit der Agardilutionstechnik untersucht. Als Vergleichssubstanzen dienten Cefuroxim, Amoxicillin, Amoxicillin + Clavulansäure und Clindamycin. Bei Konzentrationen 0,125 mg/l war Cefpodoxim wirksam gegenPrevotella oralis, Prevotella buccalis, Prevotella bivia, Porphyromonas asaccharolytica, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium naviforme undPropionibacterium acnes. Prevotella oris, Prevotella buccae, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus asaccharolyticus undRuminococcus bromii wurden bei Konzentrationen von 1 mg/l gehemmt, undPrevotella denticula, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides pneumosintes undPeptostreptococcus micros bei Konzentrationen von 4 mg/l. Stämme vonVeillonella parvula wurden durch Cefpodoxim bei Konzentrationen von 0,25 – 8 mg/l gehemmt, und einzelne Stämme vonPetostreptococcus anaerobius undPeptostreptococcus magnus zeigten MHKs von 32 bzw. 64 mg/l. Diese Ergebnisse lassen den Einsatz von Cefpodoxim zur Therapie von anaeroben und gemischt aerob-anaeroben Infektionen des oberen und unteren Respirationstrakts und von ähnlichen Infektionen als berechtigt erscheinen, soweit nichtBacteroides fragilis beteiligt ist.

     

Comparative in vitro activity of cefpirome (HR 810) against gram-positive isolates from cancer patients

Summary The activity of cefpirome against gram-positive isolates from cancer patients was compared to that of currently available extended-spectrum cephalosporins. Cefpirome was active against methicillin-susceptible, coagulase-positive, and coagulase-negative staphylococci. It was the most active agent against streptococci belonging to Lancefield groups A, B and G andStreptococcus pneumoniae. 76% of enterococcal isolates were susceptible to cefpirome — far more than any of the other agents tested.

---

Vergleichsstudie zur In vitro-Aktivität von Cefpirom (HR 810) gegen grampositive Isolate von krebskranken Patienten

Zusammenfassung Die Aktivität von Cefpirom gegen grampositive Isolate von krebskranken Patienten wurde mit derjenigen verfügbarer Cephalosporine mit erweitertem Wirkungsspektrum verglichen. Cefpirom war wirksam gegen Methicillin-empfindliche, Koagulase-positive, und Koagulase-negative Staphylokokken. Seine Aktivität gegen Streptokokken der Lancefield-Gruppen A, B und G und gegenStreptococcus pneumoniae war von allen getesteten Substanzen am höchsten. 76% der Enterokokkenisolate waren gegen Cefpirom empfindlich — dieser Prozentsatz ist weit höher als bei den anderen geprüften Substanzen.

     

Closing remarks

Switch therapy, the switch from a parenteral to an oral antimicrobial agent, has been used successfully in the treatment of many serious infections. Several studies have found that significant cost savings can be achieved by switch therapy. Moreover, it has the further advantages of shortening hospital stay and reducing nosocomial bacteremia. With the exception ofStaphylococcus aureus and penicillin-resistantStreptococcus pneumoniae, cefixime has similarin vitro activity to cefotaxime and ceftriaxone. It has a prolonged half-life, allowing for once-a-day dosing, and has excellent tissue penetration (132%). These characteristics support the use of cefixime for switch therapy when a susceptible pathogen has been identified.Sequenztherapie mit Umsetzen von einem parenteralen auf ein orales Antibiotikum wurde bei vielen schweren Infektionen mit Erfolg eingesetzt. In verschiedenen Studien wurde festgestellt, daß mit Sequenztherapie eine erhebliche Kostenersparnis möglich ist. Darüber hinaus hat die Sequenztherapie den Vorteil, die stationäre Behandlung zu verkürzen und nosokomiale Bakteriämien zu vermindern. Cefixim hat eine ähnlichein vitro-Aktivität wie Cefotaxim und Ceftriaxon, mit Ausnahme vonStaphylococcus aureus und penicillinresistentenStreptococcus pneumoniae-Stämmen. Aufgrund seiner langen Halbwertzeit eignet sich Cefixim für die einmal tägliche Applikation. Seine Gewebepenetration ist ausgezeichnet (132%). Aufgrund dieser Eigenschaften ist die Anwendung von Cefixim in der Sequenztherapie bei Infektionen durch einen gesicherten empfindlichen Erreger gerechtfertigt.     

Selection of resistant mutants of citrobacter freundii by second and third-generation cephalosporins and imipenem

Summary Using a single-step selection procedure, resistant mutants could be obtained from three clinical isolates ofCitrobacter freundii with two second-generation and four third-generation cephalosporins but not with imipenem. All mutants showed a drastically increased-lactamase activity and were cross-resistant to all the cephalosporins examined. Combinations of cloxacillin with the cephalosporins were markedly synergistic, suggesting the principal role of the cephalosporinase in the resistance of these mutants.

---

Selektion von resistenten Mutanten von Citrobacter freundii durch Cephalosporine der zweiten und dritten Generation und Imipenem

Zusammenfassung Mittels einer Ein-Schritt-Selektions-Methode konnten resistente Mutanten aus drei klinischen Isolaten vonCitrobacter freundii gewonnen werden. Dies gelang mit zwei Cephalosporinen der zweiten Generation und mit vier der dritten Generation, aber nicht mit Imipenem. Alle Mutanten zeigten einen deutlichen Anstieg der-Laktamase-Aktivität und waren parallelresistent gegen alle geprüften Cephalosporine. Kombinationen von Cloxacillin mit Cephalosporinen waren deutlich synergistisch, was die prinzipielle Rolle der Cephalosporinase für die Resistenz dieser Mutanten nahelegt.

     

In vitro activity of cefpirome compared with other third generation cephalosporins against nosocomial isolates in Argentina

Summary Thein vitro activity of cefpirome was evaluated against strains that showed conflicting results for third generation cephalosporins. Against isolates with derepressed inducible chromosomal cephalosporinase (n=40) cefpirome was the sole cephalosporin with an MIC₉₀ in the susceptible range;Klebsiella spp. with plasmid-mediated -lactamases (broad spectrum SHV-2 or SHV-2 type) (n=40) remained most susceptible to ceftizoxime and cefpirome; against aminoglycoside-resistantPseudomonas aeruginosa (n=50), cefpirome was as active as ceftazidime and cefoperazone; against oxacillin-susceptible and oxacillin-resistantStaphylococcus spp., (n=40 each) and againstEnterococcus spp., (n=20), cefpirome was more active than other third generation cephalosporins but killing was inadequate against both oxacillin-resistant staphylococci and enterococci.

---

In-Vitro-Aktivität vom Cefpirom im Vergleich zu anderen Drittgenerations-Cephalosporinen gegen nosokomiale Isolate aus Argentinien

Zusammenfassung Cefpirom wurde auf seineIn-Vitro-Aktivität gegen Stämme untersucht, die sich in ihrer Empfindlichkeit gegen Drittgenerationscephalosporine widersprüchlich verhielten. Cefpirom wies als einziges Drittgenerationscephalosporin gegen 40 Isolate mit dereprimierter induzierbarer chromosomaler Cephalosporinase MHK₉₀-Werte im empfindlichen Bereich auf. Plasmid-vermittelte -Laktamase (Breitspektrum SHV-2 oder Typ SHV-2) bildendeKlebsiella spp. (n=40) verhielten sich gegen Ceftizoxim und Cefpirom am empfindlichsten. Cefpirom war gegen aminoglykosidresistente Stämme vonPseudomonas aeruginosa (n=50) ebenso wirksam wie Ceftazidim und Cefoperazon. Cefpirom war den anderen Drittgenerationscephalosporinen überlegen in seiner Aktivität gegen oxacillinempfindliche und oxacillinresistenteStaphylococcus spp. (je 40 Isolate) und gegenEnterococcus spp. (n=20); jedoch war die Abtötung oxacillinresistenter Staphylokokken wie auch der Enterokokken nicht adäquat.

     

Klebsiella oxytoca meningitis: Frequent association with neurosurgical procedures

Summary Klebsiella oxytoca meningitis is a rare condition. Nine patients were diagnosed between 1981 and 1993 at our institution. These accounted for 2.3% of 393 patients with blood and/or cerebrospinal fluid culture-proven bacterial meningitis.K. oxytoca was noted in both community-acquired meningitis and nosocomial meningitis. Eight of the nine cases were patients who had undergone neurosurgical procedures. Four were mixed bacterial meningitis. AllK. oxytoca isolates were susceptible to third-generation cephalosporins and all but one to chloramphenicol. Antibiotic therapy was successful in eight patients but failed in one.

---

Klebsiella oxytoca-Meningitis: Häufige Assoziation mit neurochirurgischen Eingriffen

Zusammenfassung DieKlebsiella oxytoca-Meningitis ist eine seltene Erkrankung. Zwischen 1981 und 1993 wurden in unserer Klinik neun Fälle diagnostiziert, entsprechend 2,3% von 393 Patienten mit mikrobiologisch durch positive Blut- oder Liquorkulturen belegter bakterieller Meningitis.K. oxytoca wurden sowohl bei ambulant erworbener wie bei nosokomialer Meningitis beobachtet. Acht der neun Fälle betrafen Patienten, die einen neurochirurgischen Eingriff durchgemacht hatten. In vier Fällen lag eine Mischinfektion vor. AlleK. oxytoca-Isolate waren empfindlich gegen Cephalosporine der dritten Generation und mit einer Ausnahme auch gegen Chloramphenicol. Die Antibiotikatherapie war in acht Fällen erfolgreich und versagte in einem Fall.

     

In vitro activity of flomoxef in comparison to other cephalosporins

Summary Flomoxef and cefazolin had nearly the same activity against staphylococci, which was stronger than that of other cephalosporins. AgainstStreptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae andStreptococcus pneumoniae, cefotaxime and cefazolin were more active than flomoxef, but the other cephamycins were less active than flomoxef. In comparison to the other cephalosporins, latamoxef and flomoxef had higher activity againstBranhamella catarrhalis, whereas cefotaxime, latamoxef and cefotetan were more active againstHaemophilus influenzae. Flomoxef was the only drug exhibiting activity againstClostridium difficile. The activity of flomoxef and latamoxef againstBacteroides fragilis was stronger than that of the other cephalosporins, butBacteroides bivius was resistant to each of these antibiotics.

---

In vitro-Aktivität von Flomoxef im Vergleich zu anderen Cephalosporinen

Zusammenfassung Flomoxef und Cefazolin hatten gegen Staphylokokken ungefähr die gleiche Wirksamkeit, während die anderen Cephalosporine schwächer wirkten. GegenStreptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae undStreptococcus pneumoniae waren Cefotaxim und Cefazolin stärker wirksam als Flomoxef, jedoch war Flomoxef den anderen Cephamycinen überlegen. Im Vergleich zu den anderen Cephalosporinen waren Latamoxef und Flomoxef stärker wirksam gegenBranhamella catarrhalis, während Cefotaxim, Latamoxef und Cefotetan gegenHaemophilus influenzae aktiver waren. Flomoxef war das einzig wirksame Mittel gegenClostridium difficile. GegenBacteroides fragilis wirkten Flomoxef und Latamoxef am besten (nurBacteroides bivius war völlig resistent).

     

Cefpodoxime proxetil concentrations in head and neck tissues

Summary Three to six hours prior to surgery in the head and neck a single dose of 200 mg cefpodoxime proxetil was administered orally to 30 patients. During surgery serum and tissue samples (concha, mocosa, cartilage, bone, parotis and tonsil) were taken and the concentrations of cefpodoxime were determined by bioassay. The serum concentrations ranged from 0.72 mg/l (determined after 6 h 22 min) to 3.34 mg/l (3 h 15 min). The tissue concentrations were between 0.15 mg/l (determined in bone after 5 h 18 min) and 1.94 mg/l (concha 4 h 13 min). Analogously to recentin vitro data the concentrations reached in head and neck tissue were higher thanthe MIC90 values for most pathogens of upper respiratory tract infections.

---

Cefpodoxim Proxetil — Konzentrationen in Geweben des Kopf-Hals-Bereiches

Zusammenfassung 30 Patienten erhielten drei bis sechs Stunden vor einer Operation im Kopf-Hals-Bereich eine einmalige Dosis von 200 mg Cefpodoxim Proxetil oral. Während der Operation wurden sowohl Serumals auch verschiedene Gewebeproben (Concha, Mucosa, Knorpel, Knochen, Parotis, Tonsille) entnommen und anschließend die Konzentrationen von Cefpodoxim im Serum und in den Gewebeproben mittels Bioassay bestimmt. Die ermittelten Serumspiegel lagen zwischen 0,71 mg/l (nach 6 h 22 min) und 3,34 mg/l (nach 3 h 15 min); die Gewebespiegel lagen zwischen 0,15 mg/kg (Knochen: nach 5 h 18 min) und 1,94 mg/kg (Concha: nach 4 h 13 min). Analog zu den bisher bekannt gewordenenIn-vitro-Werten (90 MHK) von Cefpodoximlagen die Gewebekonzentrationen im Empfindlichkeitsbereich der meisten isolierten Erreger, die im oberen Respirationstrakt von Bedeutung sind.

     

Nosocomial infections due to serratia marcescens — Clinical findings,antibiotic susceptibility patterns and fine typing

Summary We report on nosocomial infections caused bySerratia marcescens occurring in a neonatal intensive care unit and a children's ward for cardiac intensive care. According to the plasmid pattern analysis, all isolated epidemic strains belonged to one clone. Multidrug resistance, even to cephalosporins of the third generation and amikacin, was characteristic for all strains. Certain markers ofS. marcescens (haemolysin, proteases, siderophores) which are thought to be related to virulence were studied but will require further investigation.

---

Nosokomiale Infektionen durch Serratia marcescens — klinische Befunde, Antibiotika-Empfindlichkeitsmuster und Feintypisierung

Zusammenfassung Es wird über nosokomiale Infektionen durchSerratia marcescens auf einer neonatologischen Intensivtherapiestation und einer pädiatrisch-kardiologischen Überwachungsstation berichtet. Nach der Plasmidmusteranalyse gehören die isolierten Stämme einem Epidemieklon an. Charakteristisch für alleS. marcescens-Stämme ist eine Multiresistenz, auch gegen Cephalosporine der dritten Generation und Amikacin. Bestimmte Merkmale der Infektionserreger (Hämolysin, Protease, Siderophore), die mit der Virulenz in Zusammenhang gebracht werden, bedürfen weiterer Untersuchungen.