g-computation联合混合效应模型控制纵向研究未测混杂因素的因果推断方法

<正>近年来,纵向研究在真实世界研究中逐渐受到人们的关注,其是对参与者进行纵向、长期的随访观察而不施加人为干预措施的一种研究方法。与随机对照试验相比,纵向研究节省人力、物力,易于实施^[1]。由于纵向研究无随机化分组,暴露因素的因果效应易受到以下因素的影响：(1)时变暴露因素;(2)时变混杂因素;(3)缺失数据和失访;(4)未测混杂因素(unmeasured confounders)^[2]。其中,时变暴露因素是指随时间变化而变化的暴露因素。当某非暴露因素也随时间变化而变化时,它就被称为时变混杂因素(time-dependent confounder)^[3]。此时,应用传统混杂因素校正方法如限制、分层、多因素回归可能产生有偏估计^[4-5]。     

存在时依性混杂时的G方法

  目的  介绍处理时依性混杂的G方法,并对不同G方法进行探讨和比较。  方法  通过4个情境的模拟试验验证不同G方法在不同情境下对时依性混杂的处理效果,并应用英国生物样本库(UK Biobank)的数据集进行实例分析。  结果  模拟试验和实例分析结果均显示G方法能有效处理时依性混杂。模拟试验显示3种方法效果类似,G-computation易受G-null paradox的影响。随着时依性混杂因素数量增加,相比于G-computation和G-estimation,逆概率加权法(inverse probability of treatment weighting, IPTW)的效果波动较大。  结论  不同G方法都能适当地处理时依性混杂,降低统计分析过程中的偏倚大小。     

药物流行病学研究中具有中介作用的时依性混杂及其控制的系统综述

目的 了解药物流行病学研究中时依性混杂控制方法的应用情况。方法 系统检索英文数据库PubMed和Embase,中文数据库中国知网和万方数据知识服务平台,纳入发表于2020年6月15日以前且涉及具有中介作用的时依性混杂问题的药物流行病学研究,对其基本特征、药物暴露和结局、时依性混杂及其控制方法等问题进行分析。结果 共纳入298篇文献。涉及时依性混杂的药物流行病学研究在近年来明显增长,HIV/AIDS研究领域对该问题关注最多,占全部纳入研究的35.6%（106/298）,且其中92个研究涉及抗反转录病毒药物。最常见的研究结局为死亡,而最常关注的时依性混杂因素为实验室检查指标（179,60.1%）、合并症（136,45.6%）和合并用药（108,36.2%）。边际结构模型（MSM）和逆治疗概率加权（IPTW）是最常用的控制时依性混杂的分析方法（244,81.9%）。与合理控制时依性混杂的分析相比,传统方法调整基线混杂引起偏倚的中位数为18.2%（IQR：7.4%~40.8%）。此外,分别有28.9%和64.8%的研究对因果推断的阳性假设和无未观测混杂假设进行了检验或讨论。结论 目前大多数慢性病药物治疗领域对时依性混杂关注仍然不足。实验室检查、合并症、合并用药等在常规医疗中容易获得的指标是最普遍考虑的时依性混杂。在控制方法上,MSM和IPTW等相对较简单、结果易理解的方法最常用。     

观察性研究中校正连续型混杂因素的非线性方法

<正>混杂偏倚(confounding bias)是观察性研究中的一类重要偏倚,它是指由于混杂因素既与暴露因素又与结局存在相关关系,导致暴露与结局之间的真实关系受到了干扰而产生的偏倚[1]。因此,观察性研究中如何控制混杂一直是研究人员所关注的重要问题。在统计分析阶段一种常用的处理办法是将混杂因素纳入回归模型中进行校正。实际问题中常常遇到这样的情况,即混杂变量为连续型指标,该变量与结局变量间的     

Cox及其拓展模型在基于队列的依时暴露因素效应估计中的应用

队列研究的特点之一是暴露因素会随时间而改变,如何充分利用暴露因素及其协变量的变化及其相互关系,从而获得更真实的暴露因素与结局关系是目前的研究热点。本研究以开滦队列为例,探讨基于基线暴露状态、随时间变化的暴露信息以及同时控制依时混杂因素时,如何利用Cox比例风险回归及其拓展模型,包括依时Cox回归及边际结构模型,探讨FPG与肝癌的关系,概述并比较了上述拓展模型的基本原理、应用条件、估计结果及结果解释。     

病例-时间-对照设计

药物流行病学研究中 ,如果已知或预知药物的疗效 ,药物实际上是被选择性地给予特定严重程度的病人 ,因而药物的使用与疾病的严重程度存在很强的关联 ,同时疾病的严重程度还与研究的结局 ,如药物不良反应密切相关 ,研究中如果不考虑这些因素 ,结果就会出现指示性混杂 (ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇｂｙｔｈｅｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ) [1] 。指示性混杂对非实验性研究会产生致命的影响。为此 ,1995年Ｓｕｉｓｓａ[2 ] 提出了病例 时间 对照设计。该设计的应用条件是药物暴露随时间发生变化 ,暴露在两个或多个时间点进行了测量。1.病例 时间 对照设…     

基于边缘结构模型的慢性乙型肝炎抗病毒疗效评估

目的介绍边缘结构模型原理,并将该方法应用于具有时依性混杂变量的纵向数据中。方法以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)抗病毒治疗的初治患者随访研究为例,根据逆概率权重构建虚拟人群解决ALT和HBV DNA的时依性混杂,拟合边缘结构模型。结果本研究所构建的边缘结构模型解决了在随访研究中时依性混杂对治疗组的影响,并有效地评估了各类CHB抗病毒药物的疗效。结论边缘结构模型基于假设条件下能无偏地估计治疗/暴露组的效应,且弥补了传统生存分析方法在时依性混杂、删失和治疗转换问题上的不足。     

重复测量资料的统计分析方法

正重复测量资料是指对同一研究对象的同一个结局指标在不同时间点或不同条件下进行多次测量得到的数据,目的是:(1)关注结局指标水平是否随着时间发生变化;(2)关注各处理组均数随时间变化的趋势是否相同;(3)关注各处理组所有时间点总体均数是否相同。常见的基本假设检验方法,如t检验、普通     

纵向数据中评估暴露总效应的序列条件平均模型

在前瞻性队列研究中,经常需要对研究对象进行多次随访,其产生的多个观测值之间相互关联,常导致时依性混杂,这种情况下的数据一般不满足传统的多因素回归分析的应用条件。序列条件平均模型（SCMM）是一种可以处理时依性混杂的新方法。本文主要对SCMM的基本原理、步骤及特点进行概括。     

Parametric g-formula方法在因果分析中的应用

目前,传统的统计学方法在控制时依性混杂等方面存在局限,本研究详细介绍了一种可调整时依性混杂的分析方法——parametric g-formula,并举例说明了实施的具体步骤,为研究者处理长期观察性数据提供了新的参考。     

“探针变量”：观察性研究中混杂因素识别的工具

观察性研究中往往存在未知或未测量的混杂因素,是流行病学因果关联研究中的重大挑战。本文介绍一种可以应用在观察性研究中的一种对未知/未测量混杂因素进行识别和效应评估的工具——“探针变量”。其主要可以分为暴露探针变量、结局探针变量以及中介探针3种形式,前2种不仅可以对未知/未测量混杂因素进行识别,也可以对其效应量进行估计,从...     

职业队列研究的数学模型

职业队列研究是职业流行病学重要的研究方法之一。当研究队列只简单地分为暴露组和非暴露组,且混杂因素不多时,可以采用标化死亡比(SMR)、标化比例死亡比(SPMR)、相对危险度(RR)等指标和分层分析等一般方法对资料进行统计学处理。但是,如果暴露分类多或/和有多于2～3个混杂因素存在时,进行分层分析     

皮肤暴露邻苯二甲酸二丁酯对小鼠过敏性哮喘的影响

目的 探究皮肤暴露邻苯二甲酸二丁酯(Dibutyl phthalate,DBP)对过敏性哮喘的影响.方法 30只Balb/c雄性小鼠随机分为5组:(1)对照组;(2) Ovalbumin (OVA)致敏组;(3)4 mg/kg/d DBP+ OVA组;(4) 40 mg/kg/d DBP+ OVA组;(5)400 mg/kg/d DBP+ OVA组.第1～5组小鼠每天皮肤暴露于生理盐水或不同浓度的DBP,连续28 d.第2～5组小鼠分别在实验的11、18及25 d腹腔注射OVA致敏液,并且在第29～35 d进行每日一次每次30 min的OVA(1％)雾化,构建小鼠过敏性哮喘模型.第36 d处死实验小鼠,取肺组织和血清,使用ELISA法检测肺组织中的白介素-4(interleukin-4,IL-4)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和血清中的免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)含量.同时,采用HE染色法观察小鼠肺部气道的病理学变化.结果 与过敏性小鼠模型组相比,DBP皮肤暴露会提高肺组织中IL-4和血清中IgE的含量,具有统计学意义(P＜0.01).同时,会显著的加重小鼠肺组织的气道重塑和炎性细胞浸润等病理学变化.结论 长期皮肤暴露于DBP(＞4 mg/kg/d)会诱导小鼠产生过敏性体制,加重过敏原诱导过敏性哮喘.     

有向无环图在因果推断控制混杂因素中的应用

观察性研究是流行病学病因研究中最常用的方法之一,但在因果推断时混杂因素往往会歪曲暴露与结局的真实因果关联。为了消除混杂,选择变量调整是关键所在。有向无环图能够将复杂的因果关系可视化,提供识别混杂的直观方法,将识别混杂转变成识别最小充分调整集。一方面有向无环图可以选择调整更少的变量,增加分析的统计效率;另一方面有向无环图识别的最小充分调整集可以避开未被测量或有缺失值的变量。总之,有向无环图有助于充分揭示真实的因果关系。     

徐州地区妊娠糖尿病孕妇体质量及体成分对妊娠结局的影响

<正>妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)作为妊娠期最常见的并发症之一,严重危害母婴的近远期结局,如早产、剖宫产、产后出血、巨大儿及胎儿发育异常等发生风险的增加^[1-2]。既往研究表明,育龄妇女的体质量/BMI及体质量增长等是导致GDM发生的重要因素^[3],甚至会影响妊娠结局及新生儿健康。同时,妊娠期作为女性一生中的特殊时期,其体成分也会随     

社区1~3岁儿童语言发育与屏幕暴露的相关性调查研究

目的 分析研究社区1~3岁儿童语言发育与屏幕暴露的相关性,为儿童屏幕暴露现状提供改进意见。方法 选取2016年1月-2018年7月于本院儿童保健门诊随访的1~3岁幼儿共827例,男童406例,女童421例,平均年龄为(24.5±5.3)月。采用自制式调查问卷,由本科保健医生指导调查对象的父母或抚养人现场完成,并结合Gesell 婴幼儿发育量表评估调查对象语言发育情况。结果 827例儿童中,93例诊断为语言发育迟缓,734例语言发育正常。两组儿童接触屏幕年龄段、儿童性别、家庭情况、母亲文化程度、父亲文化程度、母亲年龄、屏幕暴露时间、入睡是否规律、接触屏幕时家长陪同和限制屏幕暴露时间差异均有统计学意义(P＜0.05),控制混杂因素影响后多因素Logistic回归分析结果显示,屏幕暴露时间>2 h(OR=1.687,95%CI:1.022~2.236,P<0.001)、接触屏幕时无家长陪同(OR=2.035,95%CI:1.588~2.634,P=0.002)、未限制屏幕暴露时间(OR=1.475,95%CI:1.087~2.156,P=0.035)为语言发育迟缓的重要危险因素。结论 长时间的屏幕暴露会影响家庭语言环境和儿童睡眠,不利于儿童的语言发育,建议家长禁止小于18月的儿童接触屏幕,大于18月的儿童在家长陪同讲解下接触屏幕,时间控制在2 h以内,严格避免睡觉前观看电子屏幕。     

胎儿脐带缠绕与环境暴露因素的关联

  目的  了解中国胎儿脐带缠绕现状及其与环境暴露因素的相关性,为预防和干预脐带缠绕提供科学的指导。  方法  以中国孕产妇队列研究·协和项目的孕妇为研究对象,在孕早期收集孕妇的一般人口学信息和环境暴露信息,随访获取脐带缠绕相关结局,应用多因素非条件Logistic回归分析模型分析胎儿脐带缠绕的影响因素。  结果  胎儿脐带缠绕的发生率为9.00%。Logistic回归分析模型分析结果显示:调整混杂因素后,与孕期没有暴露于被动吸烟或噪声的孕妇相比,暴露于被动吸烟(OR=1.199, 95% CI: 1.010~1.423, P=0.038)或噪声(OR=1.242, 95% CI: 1.002~1.541, P=0.048)的孕妇发生脐带缠绕的风险较高。  结论  孕妇孕期被动吸烟和接触噪声对胎儿脐带缠绕有影响,应加强孕期教育,减少孕妇孕期被动吸烟和噪声环境暴露。     

病例-病例-时间-对照设计

自身病例对照设计(如病例交叉设计、自身对照病例系列研究)虽然能控制不随时间变化的混杂因素(可测量或不可测量的)的影响,但是不能控制暴露时间变化趋势所带来的混杂.双向病例交叉设计可以控制暴露时间变化趋势.但是在药物流行病学的研究中,疾病状态通常影响后续的药物使用,因此这种双向病例交叉设计往往不适用.Suissa 提出的病例-时间-对照设计将病例交叉设计和病例对照设计相结合,很好地控制了暴露的时间变化趋势所带来的偏倚.但是当病例组和对照组不能良好地匹配时,可能会引入新的选择偏倚.本文介绍一种新的研究设计方法“病例-病例-时间-对照设计”,该研究设计是“病例-时间-对照设计”的衍生,即在选择对照组时并不采用外部对照,而是将未来病例作为当前病例的对照,从而避免了暴露的时间趋势所带来的混杂.文后还通过实例分析,对此方法的优点和局限性进行阐释.     

职业流行病学中的回顾性队列研究方法(待续)

职业流行病学研究较多采用回顾性队列研究。进行回顾性队列研究先按暴露情况分成暴露组与非暴露组，以过去某个时点作为观察的起始时间，并以建立队列开始到当前时间作为随防时期，回顾比较队列成员各组的发病率或死亡率，判断该因素与发病或死亡有无关联及其程度。研究的结局可为死亡、发病或其他化验功能指标，要收集足够数量的历史记录或档案资料，对暴露组和非暴露组的研究对象应以相同的方法同时间进行随访，并追踪随访到各成员的结局，即观察终点。回顾性队列研究：分析工人的死亡率常用标化死亡比(SMR)及其显著性检验，比例死亡比(PMR)，此外还包括健康工人效应(HEW)，相对标化死亡比(RSMR)、职业暴露分级死亡率(MOX)等。回顾性队列研究的常见偏倚有选择偏倚，随防偏倚，信息偏倚，混杂偏倚，应采取适当的手段来控制。尽管回顾性队列研究有一定的局限性，但仍是目前国内外研究职业危害因素致病作用的切实可行方法。     

有向无环图在混杂因素识别与控制中的应用及实例分析

观察性研究是流行病学病因研究常用的研究设计,但应用观察性研究进行因果推断时,常由于未经识别、校正的混杂因素的存在,歪曲暴露因素与研究结局之间的真实因果关系。传统混杂因素判断标准在实际应用中不够直观,且有一定局限性,有时甚至出现混杂因素的误判。有向无环图(DAGs)可以直观识别观察性研究中存在的混杂因素,将复杂的因果关系可视化,判断研究中需要校正的最小校正子集,并可避免传统混杂因素判断标准的局限性,结合DAGs还可以指导混杂因素校正方法的选择,在观察性研究中因果推断具有重要指导价值,DAGs在未来的流行病学研究中将有更多的应用。