计算机模拟的地塞米松鼓室给药途径在人内耳外淋巴液的药物动力学研究

目的:应用计算机模拟方法研究地塞米松鼓室给药途径在人内耳外淋巴液的药物动力学.方法:应用高效液相色谱分析技术,研究地塞米松鼓室给药途径在豚鼠内耳外淋巴液的药物动力学;以此为客观基础,在计算机耳蜗液模拟软件上摸索出最合适的实验模拟参数,模拟地塞米松鼓室给药途径不同用药方案时人内耳外淋巴液的药物浓度.结果:豚鼠鼓室注射0.5%地塞米松150 μl后,地塞米松在豚鼠外淋巴液中的药物消除半衰期T1/2K是(2.918±0.089) h,峰浓度C(max)是(231.25±6.89) μg/L.最佳模拟参数是地塞米松磷酸钠的浓度5000 g/L(0.5%),分子量516,扩散系数为0.6939×10-5cm2/s,圆窗膜的通透性为2.2×10-11cm/s, 药物在外淋巴液半衰期为175 min,前庭阶-鼓阶交换半衰期为45 min.0.5%地塞米松在人中耳分别存留15、30、60、120 min后内耳外淋巴液药物浓度峰值C(max)分别为32.8、64.31、122.6、203.3 μg/L;曲线下面积AUC分别为116.5、229.1、423.6、759.2 μg/(h·L). 0.5%、1%、2%、4%不同浓度地塞米松在人中耳存留30 min内耳外淋巴液药物浓度峰值C(max)分别为64.3、127.3、255.4、575.6 μg/L.曲线下面积AUC分别为229.1、462.8、920.5、1525.2 μg/(h·L).结论:建立了一套研究人内耳药物动力学的计算机模拟方法,为以后内耳药物动力学的研究打下基础.随着药物在中耳存留时间的延长,内耳外淋巴液药物浓度峰值C(max)与曲线下面积AUC逐渐升高.随着药物浓度的增加,内耳外淋巴液药物浓度峰值C(max)与曲线下面积AUC逐渐升高.     

豚鼠硫辛酸鼓室与静脉给药的内耳药代动力学比较

目的 比较静脉与鼓室给药,应用高效液相色谱技术(high-performance liquid chromatography,HPLC)研究豚鼠外淋巴中的硫辛酸(lipoic acid,LA)药代动力学特征,为临床选择给药方式和药物剂量提供参考.方法 54只豚鼠随机分为2组,每组27只,分别经鼓室和静脉给予LA,给药质量浓度为100 mg/ml.于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10 h用HPLC检测豚鼠外淋巴中LA的质量浓度.结果 豚鼠外淋巴中LA质量浓度在0.1～200μg/ml范围内线性关系良好(r~2=0.9996),鼓室给药后外淋巴检测到最大药物质量浓度为171.7 μg/ml,而静脉给药组为33.7 μg/ml;静脉给药组动物的药物平均滞留时间为2.9 h,鼓室给药组为3.7 h;静脉给药组药物的半衰期为2.1 h,鼓室给药组为1.8 h.结论 豚鼠LA静脉与鼓室给药后均能在外淋巴中检测到药物,但鼓室局部给药效果明显优于静脉全身给药.     

不同浓度甲泼尼龙琥珀酸钠鼓室给药后在豚鼠血浆和外淋巴中的代谢

目的 探讨不同浓度的甲泼尼龙琥珀酸钠(methylprednisolone,MTH)经鼓室注射给药后在豚鼠血浆及外淋巴中的代谢动力学特征.方法 经鼓室注射32.0 mg/ml、40.0 mg/ml和62.5 mg/ml三种不同质量浓度的MTH溶液,采集给药后1～12 h豚鼠的血浆和鼓阶外淋巴,应用高效液相色谱仪分别检测其中的MTH浓度.给药后12 h取材时间点的豚鼠在鼓室注药前和取外淋巴前均行听性脑干反应(ABR)检测.结果 MTH的外淋巴浓度有剂量依赖性,除5、6和12 h外,其余每个取材时间点,三种浓度的MTH经鼓室给药后在外淋巴中的浓度比较差异均有统计学意义(P值均<0.05),其中62.5 mg/ml的MTH经鼓室注射后在外淋巴中获得的药物浓度最高.除62.5 mg/ml组在给药后1.5 h和2 h外,其余取材时间点三组鼓室给药后在血浆中均未检测到MTH.三种MTH浓度给药后12 h取材时间点的豚鼠在鼓室注药前与取外淋巴前ABR波形Ⅲ波阈值比较差异均无统计学意义(P值均>0.05).结论 62.5 mg/ml的MTH最适合豚鼠鼓室局部给药,该质量浓度的MTH对内耳功能没有影响.     

不同方式鼓室内给药后豚鼠耳蜗外淋巴液中地塞米松代谢动力学特征

目的:分析不同方式鼓室内给药后豚鼠耳蜗外淋巴液中地塞米松(DEX)代谢动力学特征,为临床选择鼓室内给药方式提供实验依据。方法:采用浸满DEX溶液明胶海绵颗粒置于圆窗龛内和鼓室内灌注两种鼓室内给药方式,采集给药后1～6h豚鼠鼓阶外淋巴液,应用高效液相色谱仪分别检测其中的DEX浓度。结果:相同浓度(10g/L)的DEX溶液经明胶海绵圆窗龛给药后外淋巴液中的DEX浓度1h时最高,DEX生物半衰期t1/2为2.37h。鼓室内灌注给药后外淋巴液中的DEX浓度1h20min时最高,DEX生物半衰期为t1/2为2.26h。除1h20min、1h40min和2h外,两种方式鼓室内给药后外淋巴液中DEX的浓度相比差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论:明胶海绵颗粒圆窗龛给药和鼓室内灌注给药两种方式鼓室内给药后DEX均能有效地经圆窗膜渗透进入外淋巴液,大部分时间明胶海绵颗粒圆窗龛给药外淋巴液中的DEX浓度高于鼓室内灌注给药。明胶海绵圆窗龛给药的生物半衰期较长。     

地塞米松圆窗和全身给药后在豚鼠外淋巴液及血浆中的代谢动力学特征

目的探讨经圆窗和全身给药后外淋巴液、血液中地塞米松(dexamethasone，DEX)的代谢动力学特征。方法将浸满DEX(10mg／ml)的明胶海绵颗粒放置在豚鼠圆窗龛内或心内注射DEX(0．5ms／ks)。采集两种途径给药后1—6h豚鼠的血液和鼓阶外淋巴液，应用高效液相色谱仪分别检测其中的DEX浓度。结果圆窗或心内注射给药后，豚鼠外淋巴液、血浆中的DEX浓度随时间的延长呈逐渐下降的趋势；圆窗给药后血浆中未检测到DEX。圆窗给药后DEX在外淋巴液中的浓度明显高于全身给药后外淋巴液中DEX的浓度(P=0．0035)．圆窗给药后血浆中的DEX浓度明显低于全身给药后血浆中DEX的浓度(P=0．0096)；全身给药后外淋巴液中的DEX浓度明显低于血浆中的浓度(P=0．0097)。DEX在外淋巴液中的生物半衰期为2．67h。结论圆窗给药后DEX能够有效地经圆窗膜渗透进入外淋巴液，其浓度明显高于全身给药后外淋巴液中的浓度。     

海藻酸钠地塞米松凝胶圆窗给药后外淋巴液中地塞米松浓度的变化

目的 分析海藻酸钠地塞米松凝胶(Alg-Dex凝胶)经圆窗给药后地塞米松在外淋巴液中的浓度变化.方法 健康豚鼠30只随机分成5组,每组6只,于每只豚鼠单侧(右耳)经圆窗给海藻酸钠地塞米松凝胶(45 mg/ml)20 μl后的1、2、3、4、5天分别用高压液相色谱仪分析外淋巴液中的地塞米松浓度.结果 在Alg-Dex凝胶给药后1、2、3、4、5天在外淋巴液中均能检测到地塞米松,浓度分别为0.49±0.06、1.32±0.28、0.65±0.08、0.66±0.05、0.53±0.17 mg/L,其中第2天浓度最高(1.32±0.28 mg/L),第3～5天药物浓度较稳定,平均浓度为0.61±0.07 mg/L.结论 海藻酸钠能作为地塞米松良好的缓释载体,使其缓慢、持续地经圆窗膜渗透到外淋巴液中.     

3种糖皮质激素经圆窗膜给药在内耳的药代动力学研究

目的:比较甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松在豚鼠圆窗膜局部给药后外淋巴液中的药代动力学。 方法:实验豚鼠按给药时间分组,将100g/L的糖皮质激素滴于圆窗膜上,给药后在不同时间段采集外淋巴液标 本,用高压液相色谱法测定药物浓度。结果:外淋巴液中甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松的最高浓度分别出现 在给药后30、60、30min,随后药浓度迅速下降。结论:3种糖皮质激素均能迅速地通过圆窗膜,在外淋巴达到较 高的浓度,随后药物浓度迅速下降。     

不同途径给药后血浆和外淋巴液中甲泼尼龙的代谢动力学特征

目的：探讨心内注射、鼓室内灌注、明胶海绵圆窗给药后血浆、外淋巴液中甲泼尼龙的代谢动力学特征。方法：心内注射甲泼尼龙（4mg／kg）;鼓室内灌注甲泼尼龙（40g／L）,浸满40g／L溶液的明胶海绵颗粒放置在圆窗龛内分别给药,采集3种途径给药后1～6h的血液和鼓阶外淋巴液,应用高效液相色谱仪分别检测其中的甲泼尼龙浓度。结果：心内注射给药后每个时间点血浆中的甲泼尼龙浓度均高于外淋巴液,两者相比差异有统计学意义,4～6h时外淋巴液中已经检测不到甲泼尼龙。无论鼓室内灌注或明胶海绵圆窗给药后,在外淋巴液中检测到的甲泼尼龙浓度均明显高于心内注射给药者;鼓室内灌注或明胶海绵圆窗给药后,血浆中无可检测的甲泼尼龙。鼓室内灌注或明胶海绵圆窗给药后外淋巴液中甲泼尼龙的最高浓度出现于给药后1h 20min;在取材的每个时间点,鼓室内灌注给药后外淋巴液中的甲泼尼龙浓度均高于明胶海绵圆窗给药者,除4、6h外,两者相比差异有统计学意义。鼓室内灌注给药后外淋巴液中甲泼尼龙的生物半衰期t1／2=1．51 h,明胶海绵圆窗给药后甲泼尼龙t1／2=1．55h。结论：局部给药后甲泼尼龙能够有效地经圆窗膜渗透进入外淋巴液,并能达到明显高于全身给药后外淋巴液中的浓度。鼓室内灌注给药后外淋巴液中的甲泼尼龙浓度较高。     

鼓室给药治疗难治性梅尼埃病的研究进展

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)是以反复发作的眩晕、听觉障碍、耳鸣和耳胀满感为典型特征的突发性内耳疾病,膜迷路积水为基本的病理基础。膜迷路积水考虑与耳蜗微循环障碍、内淋巴液生成及吸收平衡失调等有关。虽然目前内耳药物代谢动力学研究的结果差异较大,经鼓室局部给药,使药物通过圆窗膜选择性的通透作用进入内耳,优于口服或其他胃肠外给药的效果,用药量较少,能在内耳局部达到较高的药物浓度,可避免全身用药可能引起的不良反应。     

大鼠耳后和肌肉注射地塞米松后内耳组织药物浓度分析

目的探讨耳后注射和肌肉注射地塞米松磷酸钠两种不同给药方式内耳组织地塞米松浓度的差异。方法行双侧肾上腺切除术后将动物分三组：耳后注射组、肌肉注射组及生理盐水空白对照组。给药后0．25、0．5、2．5、5、12、24、72小时取材,内耳组织机械匀浆,利用酶联免疫吸附测定法检测地塞米松浓度。结果耳后注射组地塞米松浓度明显高于肌肉注射组,差异有统计学意义。耳后注射组在给药0．25小时后浓度达到高峰（175．2±36．0）ng／ml,然后逐渐下降,12小时后浓度明显下降,24小时几乎检测不到。肌肉注射组给药后2．5小时浓度达到高峰（141．1±8．9）ng／ml,5小时后明显下降,24小时几乎检测不到。结论与肌肉注射相比,给药后耳后注射组在内耳组织的局部药物浓度高,出现高峰早,持续时间长。