β-内酰胺抗生素的发展与有机合成

新型结构天然β内酰胺抗生素的发现回顾总结五十年来β-内酰胺抗生素的研究,正如图所示,1929年从天然发现青霉素以来,1955年、1971年又先后发现了头孢菌素和头霉素。化学家们由此而研制了大量高效的β-内酰胺抗生素药物。然而,近年来还发现了一大类与原先的天然β-内酰胺抗生素具有不同骨架结构的新抗生素,即非经典β-内酰胺。这类抗生素的涌现其数量之多使人应接不暇。这一卓越的贡献应归功于先进的发酵技术和筛选方法。诺卡杀菌素A(1)是最早发现的单环β-内酰胺抗生素;陆续又发现了棒酸(2)和以疏霉素(3a)、橄榄酸(3b)为代表的碳杂青霉烯     

新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

羟氨苄青霉素-克拉维酸盐联合对β-内酰胺酶耐受性的评价

前言无疑,β-内酰胺酶是破坏β-内酰胺抗生素的重要因素,为了解决这个问题,已在两个主要方面进行了研究:生产对β-内酰胺酶稳定的抗生素和寻找β-内酰胺酶抑制剂。即使新的β-内酰胺抗生素,实际上也难以完全保证其对β-内酰胺酶的稳定性,所以最引人关注的是已集中在β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺抗生素的联用,象Augmentin。Augmentin是羟氨苄青霉素与克拉维酸(7:1W/W)的复方制剂(译者注)。羟氨苄青霉素是一种广谱口服吸收的青霉素,受临床上许     

非典型β—内酰胺Lactivicin类抗生素的研究进展

在探索天然来源的新型β-内酰胺抗生素过程中,头孢菌素类和单菌胺素类的发展系重要转折点,加速了寻找许多其它新化合物的筛选工作。1985年,利用β-内酰胺超敏变株定向靶位筛选β-内酰胺抗生素中从稳杆菌(Empedobacter)YK-258和LysobacterYK-422中发现新抗生素——Lactivicin(TAN-588)。Lactivicin是第一个得到证实的对细菌PBP具有亲和力的非β-内酰胺抗生素,它的发现证明了在显示所谓β-内酰胺抗生素活性中β-内酰胺环并非必须。     

日本抗生素研究动向

本文对1987年日本国内发表的抗生素论文183篇和专利112份进行综述。β-内酰胺抗生素类从约氏纤维粘细菌PB-5266的培养液,用色层分离技术分离到新型的单环β-内酰胺PB-5266A、B和C。它们与以前报道过的单环β内酰胺不同,有脱氢天冬酰胺基。它们对β-内酰胺抗生素敏感的大肠杆菌变株的抗菌活性弱。它们的结构式见图1所示。氨基糖苷抗生素类从产生SporaricinA糖多孢菌(S.hirsta subsp.kobensis)分离到新的类似物2″-N-甲亚胺氧基sporaricin A。它对包括氨基糖苷耐药菌在内的革蓝氏阳性和阴性菌有强的抗菌活性。     

日本抗生素研究动向

本文对1988年日本国内发表的抗生素论文225篇进行综述。β-内酰胺类抗生素由假单孢菌(P.cocovenenans 326-32B)培养液分离到单环内酰胺抗生素MM42842和bulgecins。MM42842的化学结构与Sulfazecin相似(图1)。北里孢菌(Kitasatosporic papulosaAB-110)产生表硫霉素A、B、E和F的同时,还产生一种新抗生素AB-110-D(图2),它对革兰氏阳性和阴性菌都有很强的抗菌活性,对β-内酰胺酶也有很强的抑制活性。从沙雷氏菌和欧文氏菌培养液分离到两种β-内酰胺,即(3R,5R)-和(3S,5R)-碳     

1981年日本抗生素研究动向

本文综述1981年日本国内发表的抗生素论文128篇和专利127份,不包括抗生素的纯化学、微生物和酶反应的研究。β-内酰胺类抗生素具有碳青霉烯骨架和有抑制β-内酰胺酶活性的第三代抗生素系列中(橄榄酸类、PS系列、地毯霉素(carpetimycins)、C-19393系列等)又增添了一种抗生素——asp-arenomycin A,该抗生素系由链霉菌(S.tokunonensis sp.nov)培养液中分离而得,对产生β-内酰胺酶的革兰氏阳性和阴性细     

氨苄青霉素／舒巴克坦复合剂治疗产后子宫内膜炎

β-内酰胺类抗生素(半合成青霉素类和头孢菌素类)在产科临床上广泛使用的重要原因是其毒性低,对胎儿无不良作用,抗菌谱广和具有杀菌作用。然而,随着新β-内酰胺类的使用,对其耐药的菌株日益增多。耐药性的产生与细菌产生水解抗生素β-内酰胺环的β-内酰胺酶有关。目前已确定,产生新型β-内酰胺酶的潜在可能性尚未得到控制。因此,研制半合成青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合剂是很有前途的。《Unasyn》是美国费歇尔公司生产的氨苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂舒巴克坦复合剂(A/S)的商品名。舒巴克坦是青霉素核的衍生物,它与细菌产生的β-内酰胺酶不可解     

兼性和需氧革兰氏阴性细菌对β—内酰胺抗生素耐药机制的研究进展

β-内酰胺抗生素的突出特点是特异地抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成,由于其低毒和有效性使之在临床应用占有优势。过去几十年有关细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制研究的注意力大都集中在β-内酰胺酶上,现已认识到抗生素与革兰氏阴性(G~-)     

头孢菌素的结构改造及其抗菌作用

自六十年代改造青霉素结构以来,具各种特点的新β-内酰胺抗生素对克服临床出现的细菌耐药性问题起了极其重要的作用。近几年来,由于筛选新抗生素的模型有了重大改进,发现了过去不易筛选得到的一群结构不同于青霉素和头孢菌素的新型β-内酰胺抗生素;如具β-内酰胺单环结构的新抗生素诺卡霉素(Nocardicin A)和磺霉素(Sulfazecin),具氧杂青霉烷结构的棒酸(Clavulanic acid)等,它们都各具其特点,尤其从罕见新菌株的次级代谢产物中,发现了具碳杂青霉烯结构的硫霉素     

β-内酰胺类抗生素对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌中青霉素结合蛋白和细胞壁交联的抑制作用

在甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)中,对头孢噻利、头孢唑林、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢美唑、氟氧头孢、甲氧西林、亚胺培南等8种β-内酰胺类抗生素的最低抑菌浓度(MIC)与其对青霉素结合蛋白(PBP)的亲和力间的关系进行研究.金黄色葡萄球菌FP1775为低水平MRSA(L-MRSA)临床分离株,除对亚胺培南敏感外,耐受其它7种上述抗生素;金黄色葡萄球菌FP1777为高水平MRSA(H-MRSA),是菌株FP1775的突变株,对以上8种抗生素皆耐药.MIC用标准微量二倍稀释法测定.分别从菌株FP1775和FP11777中分离PBP1、PBP2、PBP2A、PBP3和PBP4,测定8种β-内酰胺类抗生素对PBP的结合亲和力(IC_(50)).结果显示,在H-MRSA中,β-内酰胺类抗生素对PBP2A的IC_(50)与MIC间存在显著的相关性;而在L-MRSA中,β-内酰胺类抗生素对任何PBP的IC_(50)与MIC间未表现出明显的关联.但在L-MRSA中,β-内酰胺类抗生素对PBP2A加PBP4的IC_(50)却与MIC显著相关.     

β—内酰胺酶动力学研究进展及临床意义

β-内酰胺酶是指能催化水解6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其N-酰基衍生物分子中β-内酰胺环的酰胺键的灭活酶,是大多数致病菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的重要原因.随着临床β-内酰胺抗生素的广泛应用和新β-内酰胺抗生素的不断开发,β-内酰胺酶所致的耐药性日益严重,为此,对β-内酰胺酶性质的研究越来越受重视.β-内酰胺酶动力学是在分子药理水平上研究β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解作用以及影响水解速率的各种因素,即研究β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素的反应速度以及抗生素浓度、酶抑制剂浓度、温度、pH及酶量等对反应速度的影响,以寻找酶作用的规律性.对于一些β-内酰胺酶的动力学特性,近年来已有各自的报道,现将β-内酰胺酶动力学研究进展及临床意义综述如下.     

β—内酰胺抗生素与氨基糖苷类抗生素协同作用机理

β-内酰胺抗生素为一类分子中含有β-内酰胺环的化合物,主要有青霉素类及头孢菌素类。近10多年来,又发展了一批单环β-内酰胺药物。此外,还有一些含β-内酰胺环的非典型β-内酰胺抗生素如克拉维酸(Clavlanic acid)、碳青霉烷(Carbapenam)及Thienamycin等,它们结构间的关系见图1。β-内酰胺抗生素近10多年来发展很快,主要是因此类药物具有其他抗生素无法与之相比拟的优点:高效低毒。尤其是近年来头孢菌素类的迅速开发,第三代头孢菌素相继出现,又使其抗菌范围大为扩大。据统计,在目前的     

国内外抗耐药复方抗生素研发的现状及开发策略

细菌耐药导致β-内酰胺类抗生素临床使用严重受限,β-内酰胺酶抑制剂与该类抗生素合用有效解决了这一难题。近年来,欧美在新复方抗生素研发方面发展迅速,尤其是近两年FDA先后快速批准了两个新的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素,分别为ceftolozane/三唑巴坦(商品名:zerbaxa)和头孢他啶/阿维巴坦(商品名:avycaz),很大程度的缓解了目前耐药菌无药可用的局面。我国药企基于已有的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂进行较多探索研究,目前已有多家药企在复方抗生素的开发中投入了大量研究。本文阐述了国内外复方抗生素研发情况、政策法规对研发内容的要求、政府对抗耐药菌抗生素研发的鼓励政策,分析国内复方抗生素研发的不足并提出开发建议,为国内合理开发该类抗生素提供参考。     

β—内酰胺酶抑制剂的进展

近年来,β-内酰胺类抗生素已成为抗生素大家族中的重要成员,它包括青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类(如:头霉素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及氧头孢烯类等)。随着临床上β-内酰胺类抗生素的不断应用,细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药亦呈增长的趋势。此类耐药的一个最重要机理是产生β-内酰酶。β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环,从而使这类抗生素失去抗菌活性。     

Sulperazon的体内药代动力学

一、前言Sulperazon(SP)是美国 Pfizer 公司研制的β-内酰胺酶抑制剂 Sulbactum(CP-45899,SBT)与第三代头孢菌素抗生素头孢哌酮(CPZ)按1:1的配比制备的抗生素复方制剂。SBT 几乎没有抗菌活性,不过它能使备种细菌产生的β-内酰胺酶不可逆地失活,与β-内酰胺抗生素并用,可防止β-内酰胺酶引起的抗生素失活,并可扩大抗菌谱,增强     

β-内酰胺环的合成方法

继青霉素、头孢菌素以后在七十年代又发现了棒酸、诺卡菌素和硫霉素等具有β-内酰胺环结构的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂。近几年来,又发现了一些单环S-内酰胺抗生素并合成了氨噻羧单胺菌素(Azthreonam,SQ26,776)等许多抗菌作用强的单环β-内酰胺类化合物。这些发现引起人们对β-内酰胺类化合物的极大兴趣。现在有关     

诺卡杀菌素A的全合成

最近报道了一种新的β-内酰胺抗生素诺卡杀菌素 A(Noc-ardicin A),这是第一个有抗菌活性的单环β-内酰胺衍生物,本文报道这个抗生素的合成,至今已有诺卡杀菌素 A 的二种合成法被报告过,羟甲基类似物的合成最近也已问世。诺卡杀菌素 A 的合成可被设想有三个部份,包括(1)侧链酸的合成,包括升丝氨酸环在对位是苯乙醛酸的衍生物;(2)β-内酰胺部份的合成包括 D-p-羟基苯甘氨酸;(3)联接该分子的具有适当保护基团的二部份,然后除掉保护基团得到所需的诺卡杀菌素     

舒他西林颗粒剂体内 外抗菌作用研究

在临床抗感染选择药物中,β-内酰胺类抗生素以其毒性低、显效强的特点始终占有优势地位,过敏问题随着产品质量的提高及临床检测手段的不断完善亦得到了相应的控制.但近年来,细菌对该类抗生素的耐药性日益严重,特别是对青霉素和氨苄西林等临床常用抗生素,据报道常见致病菌对氨苄西林的耐药率已达70%.细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要原因是由于产生β-内酰胺酶,从而水解β-内酰胺抗生素,使之失去抗菌活性.因此合成β-内酰胺酶抑制剂,以解决细菌的耐药性势在必行.舒他西林即为新开发的氨苄西林与舒巴坦钠综合的酯类药物,舒巴坦钠为不可逆竞争性β-内酰胺抑制剂,与β-内酰胺酶亲和力高于β-内酰胺抗生素,与氨苄西林组成复合制剂保护后者不被破坏,而维持其抗菌活性.舒他西林(sultamicillin)制成颗粒剂具有较好的口感,易于老人和小儿服用.     

青霉素结合蛋白与细菌对β-内酰胺抗生素的抗药性机理

β-内酰胺抗生素(如青霉素类和头孢菌素类等)可以专一性与细菌细胞膜上的靶位点结合,干扰细胞壁肽聚糖合成而导致细胞死亡。由于靶位点能与同位素标记的青霉素G进行共价结合,因此将这些靶位点称之为青霉素结合蛋白(Penicillin binding pro-teins,PBP’s)。一些革蓝氏阴性细菌和少数革蓝氏阳性菌能够产生多种β-内酰胺酶,这些酶可以水解青霉素和头孢菌素等抗生素,而使细胞具有抵抗这类β-内酰胺抗生素的杀伤能力。已经证明β-内酰胺酶产生与质粒和染色体基因有关。对于不产生β-内酰胺