NLRP3介导神经炎性反应在帕金森病中的研究进展

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种神经退行性疾病, 主要病理表现为中脑黑质多巴胺能神经元的变性、死亡导致纹状体多巴胺缺乏, 以及细胞内出现α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集体。中脑黑质小胶质细胞过度激活介导的NLRP3炎性小体活化引起的炎性反应促进了多巴胺能神经元的退变, 在PD的发生发展中具有关键作用。α-synuclein聚集、线粒体功能障碍、自噬及多巴胺受体缺陷是小胶质细胞NLRP3炎性小体激活介导的黑质神经元退行性变的关键调节因素。本文就小胶质细胞NLRP3炎性小体激活及调节的分子机制在PD中的作用进行综述, 并探讨主要的靶向NLRP3炎性小体激活机制的潜在PD治疗靶点或方法, 以期为PD治疗提供理论依据和启示。     

线粒体功能障碍、α-突触核蛋白与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑黑质多巴胺能神经元缺失,黑质残存神经元内出现路易小体为主要病理改变的神经退行性疾病。越来越多的证据显示线粒体复合体Ⅰ功能障碍是散发性PD的核心发病机制,α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)异常聚集是PD病理学级联反应的关键事件。近年来,α-Syn与线粒体功能障碍的关系尤其引人注意,但至今对它们在PD中的作用机制并不完全清楚,二者间的相互作用尚不明确。本文综述了α-Syn与线粒体在PD发病中的关键作用以及二者在PD发病中的相互作用。对α-Syn及线粒体在PD发病中发挥作用的机制深入了解将对研发新的PD治疗方法具有重要意义。     

百草枯暴露致帕金森病神经细胞程序性死亡机制研究进展

神经细胞尤其是多巴胺能神经元的程序性死亡是帕金森病(PD)的主要病理改变,涉及细胞凋亡、自噬样细胞死亡、细胞坏死等多种类型。百草枯能选择性地破坏黑质纹状体系统,诱发神经细胞的程序性死亡,导致PD。百草枯致PD的机制包括细胞凋亡和神经元自噬的过度激活以及星形胶质细胞的自噬障碍,可导致病理性蛋白聚集和清除障碍以及细胞坏死死亡通路的异常。百草枯暴露导致PD神经细胞程序性死亡的机制复杂,目前具体机制尚不清楚。     

不同剂量左旋多巴对百草枯毒性作用影响的实验研究

目的探讨帕金森病小鼠模型中不同剂量左旋多巴对百草枯毒性作用的影响及相关机制。方法选用不同剂量左旋多巴分别在注射百草枯一定时间的C57BL小鼠（72只）腹腔内注射,利用免疫组化、Western印迹法等观察黑质部位百草枯沉积和多巴胺能神经元变性以及α-突触核蛋白（α-Syn）聚集,并检测纤维状α-Syn经左旋多巴孵育后其聚集的改变情况。结果在注射百草枯之前腹腔注射小剂量左旋多巴抑制百草枯诱导的黑质部位多巴胺能神经元变性,α-Syn聚集减少;大剂量左旋多巴则促进黑质部位多巴胺能神经元变性。左旋多巴可以解聚已经形成的纤维状α-Syn。结论小剂量左旋多巴竞争性抑制百草枯通过血脑屏障进入中枢神经系统,起到了神经保护作用;大剂量左旋多巴则使已经形成的纤维状α-Syn解聚,出现明显的毒性作用。     

线粒体自噬及功能障碍与帕金森病

帕金森病(Parinson’s disease,PD)是全球第二大中枢神经系统退行性疾病,其病理特征主要是黑质中a-突触核蛋白(a-synuclein,a-syn)的聚集,其早期征兆是线粒体功能紊乱。PD相关蛋白PINK1、Parkin、DJ-1蛋白和a-syn等参与线粒体自噬及质量控制过程,PD相关蛋白突变时导致线粒体自噬及其功能异常,从而出现受损线粒体不能被选择性清除和线粒体功能障碍的现象,最终可能造成多巴胺能神经元的死亡。因此PD相关蛋白的失控与PD的发生密切相关,本文将对线粒体自噬及功能障碍与帕金森病的关系做一综述。     

姜黄素保护帕金森病多巴胺能神经元的机制研究

目的: 观察姜黄素对帕金森病细胞模型中多巴胺能神经元的保护作用并探讨其作用机制。方法: 人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞采用1-甲基-4-苯基-四氢吡啶离子（MPTP）处理建立帕金森病细胞模型,进一步设立姜黄素干预、自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）干预以及姜黄素和3-MA同时干预组。各组细胞在药物处理48 h后分别进行酪氨酸羟化酶（TH）免疫荧光染色观察多巴胺能神经元存活数;蛋白质印迹法检测α-突触核蛋白（α-Syn）、转录因子EB（TFEB）、自噬相关蛋白多克隆抗溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）和微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）的蛋白表达;RT-PCR检测α-Syn的mRNA表达。结果: 与模型对照组比较,姜黄素组多巴胺能神经元存活数增加（P < 0.01）,α-Syn蛋白及mRNA表达减少（均P < 0.01）,TFEB以及自噬蛋白LAMP2A和LC3-Ⅱ表达上调（均P < 0.01）;3-MA和姜黄素同时干预组多巴胺能神经元存活数增加（P < 0.05）,α-Syn蛋白及mRNA表达减少（P < 0.05或P < 0.01）,TFEB、LAMP2A和LC3-Ⅱ蛋白表达上调（均P < 0.01）。与姜黄素组比较,姜黄素和3-MA同时干预组多巴胺能神经元存活数减少,LC3-Ⅱ和LAMP2A蛋白表达减少（均P < 0.05）。结论: 姜黄素可激活细胞自噬功能促进α-Syn自噬性清除,从而减轻MPTP所致的多巴胺能神经元损伤。     

自噬参与6-羟基多巴胺诱导多巴胺能神经元死亡的实验观察

目的 观察自噬在6-9基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)诱导的大鼠多巴胺能神经元中的激活,初步探讨自噬在多巴胺能神经元死亡中的作用.方法 用脑立体定位黑质致密部给药法建立6-OHDA介导帕金森病大鼠模型,用透射电镜法观察多巴胺能神经元中自噬激活,免疫荧光法检测6-OHDA对多巴胺能神经元中LC3表达的影响.结果 透射电镜显示,6-OHDA注射后6h至24h,被损伤大鼠黑质致密部神经元内溶酶体被激活,自噬小体形成.免疫荧光法显示模型大鼠与对照组相比,黑质多巴胺能神经元受损,TH阳性细胞明显减少,LC3表达量显著增加.结论 自噬参与6-OHDA介导的多巴胺能神经元死亡过程.     

帕金森病基础研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,临床上主要以运动障碍为特征,病理上主要表现为中脑黑质多巴胺能神经元的慢性死亡。目前对PD发病机制的认识尚未完全清楚。近年来,国内外PD的基础研究取得了许多重要进展。本文将从以下五个方面对其中一些进展作简要介绍,即大脑α-突触核蛋白的异常聚集、肠脑轴与PD、多巴胺能神经元死亡的分子机制、线粒体功能障碍和氧化应激、胶质细胞和外周免疫细胞在PD发病过程中的作用等。这些新的进展表明,PD是一种全身性疾病,不仅累及大脑的多巴胺能神经元、胶质细胞,还涉及外周免疫细胞和其他组织器官。这些新的认识对未来发展更精准的诊断和治疗方法具有重要意义。     

S100B蛋白与帕金森病相关性的研究进展

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种常见的进行性神经退行性疾病,其病因尚不完全明确,目前已知年龄和基因是PD的主要危险因素。该疾病的主要特征是黑质纹状体中多巴胺能神经元的严重丧失以及病理性产物α-突触核蛋白的异常聚集。有研究显示,S100B水平与年龄呈正相关,并且已在PD患者体内检测到了S100B浓度的增加,这表明S100B蛋白可能参与PD的发病过程,为PD的机制探索提供了一条新的可研究途径,也为PD的诊断和治疗开辟了新的道路。     

环状RNA在帕金森病中作用机制研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种以黑质中多巴胺能神经元退行性死亡为特征的神经退行性疾病,表现出一系列运动症状和非运动症状,对患者的生存质量产生严重影响。circRNA是一种共价闭环非编码RNA,在PD病程进展中发挥重要作用。本文就circRNA参与氧化应激、调节转录水平、神经炎症、自噬和α-synuclein方面进行综述。     

蛋白酶体抑制剂对中脑脑片的毒性作用及其机制研究

目的:观察蛋白酶体抑制剂对体外培养的大鼠中脑脑片黑质多巴胺(DA)能神经元的早期毒性作用,利用这种新型的组织模型探讨蛋白酶体功能异常在帕金森(PD)发病中的作用。方法:制备Wistar大鼠体外中脑黑质脑片的长期培养体系,加入蛋白酶体抑制剂lactacystin(0.1,0.5,1.0,5.0μmol/L)作用24 h后,测定培养基中乳酸脱氢酶(LDH)活力水平观察脑片活力。TH免疫组化观察黑质细胞变性缺失,α-synuclein免疫组化观察α-synuclein的表达,TUNEL法检测多巴胺能神经元凋亡。结果:经0.1,0.5,1.0和5.0μmol/L浓度的lactacystin作用24 h后,脑片黑质部位TH阳性神经元数量减少,α-synu-clein表达率增加,凋亡检测显示,5.0μmol/L的lactacystin组部分黑质细胞出现TUNEL染色阳性。结论:蛋白酶体抑制剂lactacystin对脑片中DA能神经元具有毒性作用,能诱导黑质细胞凋亡,其作用具有浓度依赖性。蛋白酶体功能缺陷在帕金森病发病机制中可能发挥重要作用。     

肠道微生态与帕金森病的相关性研究进展

帕金森病(PD)是常见的神经系统变性疾病,其主要病理特征为黑质多巴胺神经元变性、α-突触核蛋白(α-SYN)异常聚集形成路易小体。目前,PD的发病机制尚未完全明确,肠道微生态变化可能是其潜在的危险因素,在PD的运动症状、非运动症状及发病机制中起重要作用。肠道菌群失衡会导致α-SYN在肠道神经系统内沉积,沿脑-肠轴上升迁移至脑内并沉积,最终导致PD发生。且肠道菌群构成及其与神经内分泌、细胞免疫应答的关系对PD的病理改变有重要影响,故肠道微生态疗法将为PD的临床治疗提供新思路。     

信号转导通路与帕金森病

<正>帕金森病(Parkinson’s disease,PD)也称震颤麻痹,是发病率仅次于阿尔茨海默病的神经退行性疾病,其主要病理改变是黑质致密部(substantia nigra compacta,SNc)、多巴胺(dopamine,DA)能神经元不可逆的丢失及路易小体(lewy body,LB)的形成[1]。PD发病机制与多种因素相关,包括细胞自治性(如线粒体氧化应激、蛋白质聚集等)及非细胞自治性(如蛋白质错误折叠及神经免疫等)[2]。目前研究发现,多种信号转导通路亦参与PD发病机制,本文将相关研究给予综述。     

小胶质细胞及其介导的神经炎症在帕金森病中的作用

随着社会老龄化进程加快,帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的患病率呈上升趋势。近年来大量证据表明神经炎症在PD进展中起到了重要作用,尤其在PD病理学相关的基底神经节和黑质内的风险区域周围,小胶质细胞的受损和过度激活引发了氧化应激、线粒体自噬和自噬功能障碍、α-突触核蛋白积累及促炎细胞因子释放,而这些损伤因素介导的神经元损伤又进一步加剧小胶质细胞激活,这种恶性循环对PD的病理进展起到了重要作用。因此,探究PD病理过程中小胶质细胞的作用及其机制对PD的诊断和治疗具有重要意义。     

帕金森病大鼠模型诱导型一氧化氮合酶基因表达的研究

目的 :观察帕金森病 ( PD)大鼠模型黑质区诱导型一氧化氮合酶 ( i NOS)的基因表达 ,探讨其与神经损伤的关系。　方法 :用 RT-PCR法、免疫印迹分析及还原型辅酶 ( NADPH)黄递酶组织化学法观察 PD大鼠黑质区i NOS的基因表达、神经胶原纤维酸性蛋白 ( GFAP)和 NADPH黄递酶阳性细胞的变化　结果 :PD大鼠受损侧黑质有明显的 i NOS基因表达 ,未损侧仅有轻度表达 ;对照组大鼠两侧黑质均无 i NOS基因表达。PD大鼠受损侧黑质GFAP表达较未损侧明显增加 ,受损侧黑质较未损侧出现增多的 NADPH黄递酶阳性胶质样细胞。　结论 :i NOS基因在黑质反应性星形胶质细胞上的表达可能参与 PD大鼠黑质多巴胺神经元的损伤过程     

菖蒲郁金汤对帕金森病小鼠的神经保护作用及机制探讨

[目的] 观察菖蒲郁金汤对帕金森病(Parkinson‘s disease，PD)小鼠的治疗作用以及对多巴胺(dopamine，DA)能神经元的保护作用，并探讨其可能的作用机制。[方法] 将36只C57BL/6雄性小鼠随机分为正常对照组、MPTP模型组、菖蒲郁金汤组，每组12只。MPTP模型组和菖蒲郁金汤组采用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)腹腔注射，30 mg/(kg·d)，连续7 d，建立PD小鼠模型，正常对照组给予等量0.9%氯化钠溶液腹腔注射，连续7 d。菖蒲郁金汤组在MPTP注射的同时开始给予20 g/(kg·d)菖蒲郁金汤灌胃21 d，MPTP模型组和正常对照组分别在MPTP、0.9%氯化钠溶液注射的同时给予20 g/(kg·d)的0.9%氯化钠溶液灌胃21 d。最后给药结束后1、7和14 d时对各组小鼠分别进行行为学评价。14 d时处死小鼠，取小鼠中脑黑质部位脑组织，应用酪氨酸羟化酶免疫组化染色检测DA能神经元存活数目，免疫印迹法检测α-突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)和自噬特异性蛋白微管相关蛋白1轻链3B(microtubule-associated protein 1 light chain 3 Beta，LC3B)的蛋白表达；取纹状体脑组织，电镜观察神经元超微结构变化及自噬小体。[结果] 与MPTP模型组比较，菖蒲郁金汤组小鼠1、7、14 d时爬杆时间缩短(均P＜0.05)，旷场试验的总距离和旷场平均速度均增加(均P＜0.01)，7、14 d时悬挂实验分值增加(均P＜0.05)；菖蒲郁金汤组小鼠中脑黑质DA神经元存活数目增加(P＜0.01)，而且染色浓度增加，α-Syn蛋白表达下调(P＜0.01)，微管相关蛋白1轻链3B-Ⅱ(microtubule-associated protein 1 light chain 3 Beta-Ⅱ，LC3B-Ⅱ)/微管相关蛋白1轻链3B-Ⅰ(microtubule-associated protein 1 light chain 3 Beta-Ⅰ，LC3B-Ⅰ)比值增加(P＜0.01)。电镜显示，与MPTP模型组比较，菖蒲郁金汤组纹状体神经元胞质水肿、空泡变性现象减轻，线粒体膜结构相对完整，可见自噬溶酶体。 [结论] 菖蒲郁金汤可有效减轻PD小鼠行为症状，对DA能神经元具有保护作用，通过增强神经元细胞的自噬活性从而促进异常聚集α-Syn的自噬性清除可能是其主要作用机制。     

α突触核蛋白与神经系统疾病的关系研究进展

α突触核蛋白(α-Syn)是一种小分子酸性可溶性蛋白,是帕金森病(PD)发病的病理基础,在PD的发生中起重要作用。该文对α-Syn的结构、功能及其导致PD的发病机制等方面进行了综述,结合近年来对遗传性脊髓小脑型共济失调2型(SCA2)与α-Syn关系的研究来阐述带有PD症状的SCA2的发病是否与PD有共同的发病基础,是否也是α-Syn异常聚集所致,尚待进一步考证。     

自噬与神经退行性疾病

基础水平的自噬在清除异常积聚的蛋白质、长寿命蛋白以及受损细胞器、维持细胞内稳态和细胞生存中扮演重要角色。自噬过程受到一系列复杂信号分子的调控,使胞内物质被双层膜结构的自噬小体包裹,自噬小体与溶酶体融合而降解。自噬功能的缺陷与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等有重要联系,这些疾病的明显特点就是大脑神经元内蛋白的异常积聚。因神经元为不可再生细胞,所以通过自噬清除神经元内蛋白的异常积聚、维持神经元正常功能就显得格外重要。     

帕金森病的发病机制与治疗现状

帕金森(Parkinson’s disease, PD)是一种中枢神经系统退行性疾病,发病对象主要是老年人。在患者的黑质-纹状体通路中,脑中黑质多巴胺(dopamine, DA)神经元变性死亡导致脑内多巴胺合成减少,从而引起神经系统发生一系列功能障碍。其致病原因尚不明确且发病机制复杂,氧化应激、线粒体障碍等机制的学说广泛被大众接受。由于PD发病机制不清楚,所以目前可以从根本上治疗PD的方法并未出现。药物与手术治疗仅仅能缓解患者的症状,难以彻底地治疗PD。一种名为细胞治疗的方法通过向患者脑内移植细胞修复受损DA神经元为PD的治疗提供了新的方向。本文通过对PD的发病机制和治疗方法进行综述,旨在在PD的治疗提供新的思路。     

苯并[a]芘对脑内多巴胺能神经元和α-突触核蛋白的影响及其机制

目的 分析苯并[a]芘[benzo(a)pyrene,BaP]暴露对帕金森病病理特征多巴胺能神经元和α-突触核蛋白表达的影响,并探讨可能的机制。方法 8月龄人源SNCA转基因小鼠随机分为BaP染毒组和对照组,分别腹腔注射1.0 mg/kg体质量的BaP和玉米油溶剂,连续注射60 d。通过转轮实验观察小鼠运动功能障碍状况,通过免疫组织化学与免疫蛋白印迹实验观察BaP对多巴胺能神经元和α-突触核蛋白的影响,采用实时荧光定量PCR法检测相关mRNA的表达。研究中涉及的基因主要与神经递质转运蛋白、神经递质受体、细胞自噬和α-突触核蛋白聚集与降解相关。结果 BaP染毒后,转轮实验中小鼠运动时间显著降低(P<0.05),小鼠黑质多巴胺能神经元明显减少,为对照组的62%(P<0.05),中脑α-突触核蛋白表达增多,为对照组的1.36倍(P<0.05)。BaP染毒后,小鼠中脑14种mRNA表达显著下调(P均<0.05),主要涉及α-突触核蛋白降解与细胞自噬、神经元转运体、神经递质受体等功能;而Synphilin-1表达显著上调(P<0.01),与α-突触核蛋白合成有关。结论 BaP暴露抑制神经递质受体、多巴胺转运体蛋白功能和细胞自噬作用,阻碍α-突触核蛋白降解,从而诱导黑质多巴胺能神经元变性死亡和α-syn聚集体形成,增加帕金森病发病风险。