AMPK/mTOR信号通路在肿瘤中的研究现状

肿瘤是信号传递过程中发生紊乱,导致细胞无限增生而形成的恶性结果.针对异常传递通路的深入研究,以发现可用的高效作用靶点是目前关于肿瘤治疗的研究热点.单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在细胞和个体水平维持能量及氧化还原平衡方面起着举足轻重的作用,信号传递异常可能打破这种平衡而引发肿瘤.该文将对AMPK/mTOR信号通路及其激动剂在肿瘤中的研究现状进行综述.     

mTOR信号通路对造血干细胞调控作用研究进展

mTOR信号通路在调控细胞的生长、增殖、能量代谢和细胞周期中发挥着重要作用.最近研究发现该信号通路过度活化可引起造血干细胞(HSCs)脱离静止状态,导致造血干细胞池的耗竭,抑制mTOR 信号通路能够恢复HSCs的自我更新和造血能力,深入研究mTOR信号通路对HSCs的调控作用将对HSCs的临床应用以及造血系统疾病发病机制研究提供新的思路.     

Notch信号通路与乳腺癌的研究进展

Notch信号通路是一条进化过程中高度保守的信号通路,广泛存在于生物进化过程中,是决定细胞命运的重要通路之一,相邻细胞通过Notch受体与配体相互作用转导细胞信号,在细胞的增值、分化及凋亡过程中发挥重要的调控作用。Notch信号通路的异常激活与乳腺癌的发生、发展有着密切关系,本文对Notch信号通路及其异常表达与乳腺癌的关系进行综述,重点讲述Notch信号通路与乳腺癌的发病机制,希望能给靶向治疗乳腺癌带来一条新的思路。     

mTOR信号传导通路相关蛋白与肿瘤治疗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白基因位于1p36.2上,其mRNA翻译后的蛋白质有2549个氨基酸残基,其分子结构复杂,分子质量为289kDa。mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,通过调节细胞周期、蛋白质合成、细胞能量代谢等多种通路发挥重要的生理功能,在细胞增殖、生长、分化过程中起着中心调控点的作用。此外,mT0R在肿瘤的形成、发展、转移过程中也起着重要作用。在一些肿瘤中可见mTOR通路的持续活动的现象。到目前为止,mTOR抑制药作为靶向性抗肿瘤药物被有效地应用于肾癌及肝癌等治疗。因此,mTOR信号通路的深入研究对肿瘤的靶向治疗具有重要意义。     

PI3K/Akt信号转导通路的研究进展

PI3K/Akt信号传导通路在恶性肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用,PI3K作为联系胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子,在一系列上游或旁路信号分子的影响下,作用于下游的信号分子对细胞的凋亡起非常重要的调节作用。在许     

mTOR信号通路在大鼠可卡因自身给药复燃中的作用

背景:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其作用可被雷帕霉素所阻断。mTOR活化后参与调节基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等多个生物学过程。mTOR信号转导通路在学习记忆等神经活动的长期可塑性过程起着重要的作用。药物成瘾的过程是药物作用于中脑多巴胺奖赏系统发挥奖赏效应并使之发生长期神经可塑性改变的过程。长期使用成瘾性药物能产生强烈的心理渴求,使得药物成瘾者在戒断后再次暴露于药物、相关环境或压力时极易发生复吸。目前关于mTOR在药物成瘾中的作用研究较少,已有研究证实mTOR信号转导通路参与了药物作用于中脑边缘多巴胺系统引起的奖赏效应和长期神经可塑性,但mTOR信号通路在药物成瘾后发生复吸中的作用尚不清楚。目的:本研究旨在通过大鼠可卡因自身给药戒断后的复燃模型探讨mTOR信号通路在药物成瘾戒断后发生复吸行为中的作用,从而为成瘾神经生物学机制的研究和临床戒毒治疗提供新的实验依据。方法:(1)建立大鼠可卡因自身给药模型(0.75mg·kg-1 infusion,3h·d-1),经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为,比较经过暴露和未经过暴露大鼠伏隔核中mTOR下游靶蛋白p70s6k磷酸化水平变化;(2)建立大鼠可卡因自我给药模型,经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为。暴露前30min在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射mTOR抑制剂雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响,并检测暴露后大鼠伏隔核不同脑区中p70s6k磷酸化水平变化;(3)建立大鼠可卡因自身给药模型,经过消退后给予10mg可卡因点燃诱导复燃行为。可卡因点燃30min前在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响;(4)建立大鼠可卡因自身给药模型,当大鼠获得稳定的自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,d2继续进行可卡因自身给药训练,观察雷帕霉素对可卡因强化效应的影响。结果:药物线索暴露后伏隔核core部的磷酸化p70s6k水平与未暴露组相比明显上升,说明药物线索暴露诱导的复燃能激活伏隔核的mTOR信号通路。在大鼠伏隔核core部给予雷帕霉素微注射能够抑制药物相关线索诱导的复燃行为,而伏隔核shell部给药无效。大鼠伏隔核core部注射雷帕霉素导致伏隔核core部磷酸化p70s6k水平下降,shell部磷酸化p70s6k水平不变。两个脑区的总p70s6k表达水平均无变化。在大鼠伏隔核shell部给予mTOR抑制剂雷帕霉素微注射能够抑制可卡因点燃诱导的复燃行为,而伏隔核core部给药无效。说明抑制伏隔核mTOR信号通路能够抑制药物相关线索或可卡因诱导的复燃行为,且此作用具有脑区特异性。行为学结果还表明,大鼠获得稳定的可卡因自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部微注射雷帕霉素均不能够改变已获得的自身给药行为。说明抑制伏隔核mTOR信号通路不影响可卡因的强化效应,雷帕霉素对大鼠戒断后复燃行为的抑制效应并不是由于其降低了可卡因的强化效应。结论:本研究通过一系列实验证实了在伏隔核shell和core部分别给予雷帕霉素能有效抑制大鼠自身给药戒断后由药物点燃和药物相关线索诱导的复燃行为,这一效应是通过抑制伏隔核的mTOR信号通路实现的。mTOR信号通路脑区特异性的参与了自身给药戒断后的复燃行为。本研究结果为成瘾的神经生物学机制研究和临床开发防复吸药物提供了新的依据。     

羽扇豆醇通过MAPKs信号通路对人乳腺癌MCF-7细胞增殖的抑制作用研究

目的:探讨羽扇豆醇对人乳腺癌MCF-7细胞增殖的抑制作用及可能机制。方法:以MCF-7细胞为对象,采用MTT法检测不同剂量羽扇豆醇(7.5、15、30、60、90 mg/L)作用24 h后的细胞增殖情况,并计算细胞存活率和半数抑制浓度(IC_(50));采用倒置显微镜和细胞克隆试验分别观察和检测不同剂量羽扇豆醇(15、30、60 mg/L)作用24 h后的细胞形态学特征以及克隆集落形成情况,并计算克隆形成率;分别采用MTT法和Western blotting法检测加用丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路相关调控蛋白抑制剂(PD98059、SP600125、SB203580)后细胞的增殖情况和相关调控蛋白[细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)、磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、磷酸化JNK(p-JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、磷酸化p38 MAPK(p-p38MAPK)]的表达情况。结果:经15、30、60、90 mg/L羽扇豆醇作用后,细胞的存活率均显著降低(P<0.05或P<0.01);该化合物的IC_(50)值为52.94 mg/L。经15、30、60 mg/L羽扇豆醇作用后,各组细胞形态均有所改变,并可见细胞脱落、漂浮、固缩、变圆、体积变小、坏死等现象,其克隆集落形成均有所减少,克隆形成率均显著降低(P<0.05或P<0.01)。单用羽扇豆醇时,细胞的存活率(60mg/L羽扇豆醇)均较对照组显著降低,p-ERK1/2(15、30、60 mg/L羽扇豆醇)、p-JNK(30、60 mg/L羽扇豆醇)、p-p38 MAPK(30、60mg/L羽扇豆醇)的相对表达量均较对照组显著升高(P<0.05或P<0.01);加用相应抑制剂后,联用组细胞的存活率均较60 mg/L羽扇豆醇组显著升高,p-ERK1/2、p-JNK、p-p38 MAPK的相对表达量均较60 mg/L羽扇豆醇组显著降低(P<0.05或P<0.01)。结论:羽扇豆醇对人乳腺癌MCF-7细胞的增殖具有明显的抑制作用,其机制可能与促进MAPKs信号通路相关调控蛋白的磷酸化有关。     

表皮生长因子受体信号传导通路与三阴性乳腺癌的靶向治疗

三阴性乳腺癌作为乳腺癌中一种特殊亚型,由于其具有侵袭力强、远处转移风险高和预后差等特点,成为近年来乳腺癌研究的热点之一。表皮生长因子受体在三阴性乳腺癌中存在较高表达,其表达及信号传导通路往往与三阴性乳腺癌的发生发展密切相关。本文从3个方面综述三阴性乳腺癌中与表皮生长因子受体及其信号传导通路有关的靶向治疗。     

mTOR在记忆功能中的作用

哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapa-mycin,mTOR)是调控蛋白质翻译起始阶段的一种蛋白激酶。mTOR在脑信号转导通路中的重要作用决定了mTOR可调控脑突触可塑性改变和长时记忆形成。该文就mTOR的结构、组成及近年来mTOR在脑记忆功能中的作用作了阐述和总结。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

卵巢癌是女性生殖系统最致命的恶性肿瘤。目前,针对卵巢癌的规范治疗方案是肿瘤细胞减灭术辅以紫杉醇/铂类联合化疗,然而大多数晚期卵巢癌患者最终因对化疗药物耐药而复发。PI3K/AKT/m TOR信号通路作为一条重要的原癌基因通路,在卵巢癌中激活并在卵巢癌的增殖、侵袭、细胞周期进程、血管形成及耐药中发挥着重要的作用,抑制该通路是卵巢癌的一个潜在治疗方法。对PI3K/AKT/m TOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展进行综述。     

中枢神经系统mTOR信号通路与药物成瘾关系的研究进展

药物成瘾属于一种慢性复发性脑疾病。反复的药物暴露会导致脑环路产生神经适应性变化,进而出现强迫性觅药行为。在生物体内,信号通路转导级联的放大会介导中枢神经系统奖赏环路的重塑。研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路与药物成瘾引起的神经适应性和奖赏效应直接相关。本文就mTOR信号通路及其与药物成瘾关系的研究进展作一综述,为深入探索药物成瘾的分子调控机制提供理论依据。     

PI3K/Akt/mTOR通路在炎症相关疾病中分子机制研究进展

炎症是一种机体应对感染、组织损伤或者细胞应激的反应,并且可以通过修复机制恢复组织功能。炎症发生时会引起多条信号通路的激活,包括核转录因子-κB（NF-κB）通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路等。本文综述了近年来磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白通路在炎症相关疾病中的分子作用机制,为研发以磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白为靶点的药物提供理论依据。     

p38MAPK信号传导通路与肿瘤细胞多药耐药的关系

<正>丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated potein kinase,MAPK)级联反应是细胞内重要的信号转导系统之一。迄今为止,在哺育动物细胞中已至少发现有3条MAPK通路:细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路,c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路和p38MAPK通路[1]。就     

PP242对急性T细胞白血病Jurkat细胞株mTOR信号通路的影响

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of ra-pamycin,mTOR）信号通路异常与多种肿瘤的形成、细胞的恶性转化相关。乳腺癌、胃肠道间质的肿瘤、肝癌、肺癌等均发现mTOR通路的异常激活,从而降低了肿瘤对化疗、放疗的敏感性…。急性淋巴细胞白血病也存在Akt／mTOR信号通路的过度激活。     

信号分子抑制剂对乳腺癌细胞抗失巢凋亡特性的影响

为研究肿瘤细胞抗失巢凋亡(anoikis)的分子机理并探讨其干预措施，以粘附非依赖生长的3种乳腺癌细胞系Bcap-37、MCF-7以及MDA-MB-23l为研究对象，利用一些与细胞存活相关的信号转导分子的特异性抑制剂，包括HER2抑制剂AG825；PDGF受体抑制剂AG17；p38MAPK抑制剂SB203580；P13-K抑制剂LY294002；MAPKK(MEK)抑制剂PD98059以及广谱蛋白酪氨酸激酶抑制剂genistein，通过DNA ladder分析，软琼脂集落形成实验以及流式细胞术分析等方法检测了这些抑制剂对3种乳腺癌细胞抗失巢凋亡特性的影响。研究结果显示，几种抑制剂在短时间(24h)内对悬浮生长的乳腺癌细胞无明显的诱导凋亡作用，表现为琼脂糖凝胶电泳未检测到DNA ladder，流式细胞术检测无凋亡峰出现。而在软琼脂集落形成实验中，Genistein可完全抑制3种乳腺癌细胞在软琼脂中形成集落。AG17对3种细胞在软琼脂中形成集落的能力同样具有明显的抑制作用，PD98059则可部分抑制MDA-MB-231在软琼脂中的生长。     

mTOR信号通路介导姜黄素抗抑郁作用机制

目的探讨mTOR信号通路介导姜黄素抗抑郁作用机制。方法建立皮质酮损伤SH-SY5Y细胞模型。通过CCK-8法检测姜黄素对皮质酮诱导SH-SY5Y细胞保护作用。建立小鼠强迫游泳和悬尾急性抑郁模型,将40只雄性ICR小鼠随机分成4组,分别为生理盐水(侧脑室注射生理盐水,ICV)+溶剂(灌胃,ig)组、生理盐水(ICV)+姜黄素(50 mg·kg-1,ig)组、雷帕霉素(150 nmol·L~(-1),ICV)+溶剂(ig)组、雷帕霉素(150 nmol·L~(-1),ICV)+姜黄素(50 mg·kg~(-1),ig)组。姜黄素给药前30 min预先侧脑室注射雷帕霉素,给药30 min后进行行为学测试。结果给予姜黄素共培养能够明显提高皮质酮损伤SH-SY5Y细胞存活率(1 nmol·L~(-1),P<0.01;0.5 nmol·L~(-1),P<0.01;0.25 nmol·L~(-1),P<0.05),而雷帕霉素能够阻断姜黄素的保护作用(P<0.05)。姜黄素能够明显降低小鼠强迫游泳不动时间(P<0.01)和悬尾不动时间(P<0.05),而预先侧脑室注射雷帕霉素后,姜黄素降低小鼠强迫游泳不动时间(P<0.01)和悬尾不动时间(P<0.05)的作用被降低。结论姜黄素具有明显的抗抑郁作用,且其抗抑郁作用可能与激动mTOR信号通路有关。     

水仙环素活化AKT/mTOR通路减轻高氧诱导新生大鼠急性肺损伤

目的：探讨水仙环素对高氧诱导新生大鼠急性肺损伤的影响及其机制。方法：取足月新生Wistar大鼠40只,随机分为常氧组（21% O2）、常氧+水仙环素组、高氧组（85% O2）、高氧+水仙环素组,每组10只。各组大鼠于不同含氧量条件下暴露7 d,另取足月新生大鼠50只,随机分为常氧组、高氧组、高氧+水仙环素组、高氧+水仙环素+蛋白激酶B（AKT）抑制剂组及高氧+水仙环素+雷帕霉素组,每组10只。各药物组于出生后0、2、4、6 d时分别腹腔注射1 mg/kg水仙环素、1mg/kg AKT抑制剂和4mg/kg雷帕霉素,比较各组大鼠肺损伤、促炎细胞因子、纤维化及肺组织细胞凋亡水平。结果：与常氧组比较,高氧组大鼠体质量、肺组织B淋巴细胞瘤-2基因/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2/Bax）水平明显降低,支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞总数、总蛋白及肺组织湿干质量、BALF与血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、单核细胞趋化因子（MCP-1）、IL-6含量、肺组织α平滑肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白及胶原蛋白Ⅰ表达、肺组织细胞凋亡率、原代肺成纤维细胞凋亡率、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）/AKT、磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）/mTOR升高（P<0.05）;常氧组与常氧+水仙环素组上述指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。与高氧组比较,高氧+水仙环素组体质量、肺组织Bcl-2/Bax水平升高,BALF中细胞总数、总蛋白及肺组织湿/干质量、BALF与血清中TNF-α、IL-1β、MCP-1、IL-6含量、肺组织α-SMA、波形蛋白及胶原蛋白Ⅰ表达、肺组织细胞凋亡率、原代肺成纤维细胞凋亡率、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR降低（P<0.05）。与高氧+水仙环素组比较,高氧+水仙环素+AKT抑制剂组TNF-α、IL-1β水平升高（P<0.05）,高氧+水仙环素+雷帕霉素组TNF-α、IL-1β、胶原蛋白Ⅰ表达升高,Bcl-2/Bax水平明显降低（P<0.05）。结论：水仙环素可保护新生大鼠高氧肺损伤,其机制可能与水仙环素活化AKT/mTOR信号通路,改善炎症反应、减缓肺纤维化程度、抑制肺组织细胞的凋亡有关     

ERK／MAPK信号传导通路在胃肠道肿瘤治疗靶向中的意义

细胞外信号调节激酶／丝裂原活化蛋白激酶（ERK／MAPK）信号传导通路在胃肠道肿瘤的发生和发展中有着重要的作用。ERK／MAPK信号传导通路有3个重要分子靶：小G蛋白Ras、Raf激酶及其MEK1／2和ERK1／2。目前主要有3种抑制ERK／MAPK信号传导通路的办法：（1）破坏靶蛋白的结构和（或）功能;（2）采用功能缺失策略;（3）破坏蛋白与蛋白之间的相互作用。这些办法可为胃肠道肿瘤的治疗提供新的思路。     

JNK信号通路与细胞凋亡关系的研究进展

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路是近20年来发现的与细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生和发展关系非常密切的通路之一,其生物化学功能和对细胞生理、病理情况下的调节作用一直被国内外学者所关注.近年来,研究发现JNK信号通路在调控细胞凋亡中发挥重要作用,通过调节JNK信号通路有望成为治疗细胞凋亡引起的疾病的重要靶点.本文就其生物学功能及其与细胞凋亡关系作一阐述.