mTOR信号传导通路相关蛋白与肿瘤治疗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白基因位于1p36.2上,其mRNA翻译后的蛋白质有2549个氨基酸残基,其分子结构复杂,分子质量为289kDa。mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,通过调节细胞周期、蛋白质合成、细胞能量代谢等多种通路发挥重要的生理功能,在细胞增殖、生长、分化过程中起着中心调控点的作用。此外,mT0R在肿瘤的形成、发展、转移过程中也起着重要作用。在一些肿瘤中可见mTOR通路的持续活动的现象。到目前为止,mTOR抑制药作为靶向性抗肿瘤药物被有效地应用于肾癌及肝癌等治疗。因此,mTOR信号通路的深入研究对肿瘤的靶向治疗具有重要意义。     

PI3K-Akt-mTOR信号传导通路与乳腺癌关系的研究进展

乳腺癌发病机制复杂,涉及到多条信号通路如丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷酸肌醇3-激酶(Phosphati-dylinositol 3-kinase,PDK)/蛋白激酶B(PKB,protein kinaseB,Akt)信号通路等的调控。其中PI3K-Akt-mTOR通路成为近年来研究的热点,以此信号通路中的关键分子为靶点的乳腺癌治疗正在研究中。本文对近几年来有关乳腺癌中PI3K-Akt-mTOR信号通路突变和乳腺癌耐药机制的研究及乳腺癌分子靶向治疗等方面作一综述,并对乳腺癌中PI3K-Akt-mTOR信号通路机理研究的意义及新的靶向药物进行展望。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路与结直肠恶性肿瘤

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界大多数地区最常见的恶性肿瘤之一。它的发展是一个多步骤过程,以改变正常细胞的分子信号为启动点,促进细胞发展,最终产生一种表型改变的恶性转化细胞。已有报道指出磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt)/the mammalian target of Rapamycin(mTOR),PI3K/Akt/mTOR]信号通路与结直肠恶性肿瘤产生有紧密的联系。也有报道证明约60%~70%的结直肠癌患者存在Akt信号的活化及PTEN的表达受损,进而说明PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制药可以作为恶性肿瘤治疗的潜在靶点。近年来,PI3K/Akt/mTOR信号通路受到越来越多的关注,在不同的实验模型中利用针对这条通路的天然及合成药物来降低恶性肿瘤负荷。将近年来PI3K/Akt/mTOR信号通路在结直肠恶性肿瘤中的研究做一综述,并就今后结直肠恶性肿瘤中该通路可能的研究方向进行展望。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤

在近年来的肿瘤治疗中,靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。该文就磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt)/the mammalian target of Rapamycin(mTOR),PI3K/Akt/mTOR]信号通路予以综述,重点包括PI3K/Akt/mTOR信号转导在肿瘤机制中作用以及肿瘤治疗过程中耐药性方面的关系等。     

PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关.PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一.近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注.本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发.     

PI3K/Akt/mTOR通路在炎症相关疾病中分子机制研究进展

炎症是一种机体应对感染、组织损伤或者细胞应激的反应,并且可以通过修复机制恢复组织功能。炎症发生时会引起多条信号通路的激活,包括核转录因子-κB（NF-κB）通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路等。本文综述了近年来磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白通路在炎症相关疾病中的分子作用机制,为研发以磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白为靶点的药物提供理论依据。     

mTOR信号通路在特发性肺纤维化中的作用研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的纤维化性间充质性肺疾病,多发于中老年人,且死亡率高。哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶点蛋白(mTOR)信号通路在机体生长、代谢和存活方面起着核心调控作用。在IPF疾病进程中,mTOR信号通过调控多种细胞功能缓解肺纤维化。抑制mTOR信号可诱导肺泡上皮自噬,抑制上皮细胞损伤、凋亡和炎症反应以保护上皮细胞;同时抑制成纤维细胞增殖和活化,促进成纤维细胞凋亡,抑制胶原合成和分泌;抑制mTOR信号还可抑制上皮间充质转化和肺部纤维化因子的释放,抑制纤维化进程。以mTOR为靶点治疗IPF在临床上也具有一定可行性,目前以mTOR为靶点的临床在研药物有西罗莫司、奥米帕西(omipalisib)和HEC-68498。本文综述mTOR信号通路在IPF中的研究进展,为进一步研究mTOR在肺纤维化发病机制和治疗中的作用提供支持。     

乳腺癌靶向治疗药物的研究进展

目的:了解乳腺癌靶向治疗药物的相关研究进展。方法:依据文献,对分别以人类表皮生长因子受体2(HER-2)、磷脂酰肌醇激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路、细胞周期依赖性激酶、血管新生过程为靶点的4类乳腺癌治疗药物的前沿研究进行综述,并分析其特点。结果与结论:以HER-2为靶点的药物主要有赫赛汀、酪氨酸激酶抑制剂、拉帕替尼以及帕妥珠单克隆抗体;以PI3K/Akt/mTOR信号通路为靶点的药物主要有驮瑞塞尔、依维莫司;以细胞周期依赖性激酶为靶点的药物主要有黄酮吡多;以血管新生过程为靶点的药物主要有贝伐珠单抗。多靶点乳腺癌治疗药物的设计已成为乳腺癌靶向药物研究的前沿和热点。     

AZD8055抑制胆管癌细胞HuCCT1的迁移及EMT进程的机制研究

目的探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)双重抑制剂AZD8055在抑制人胆管癌细胞HuCCT1的迁移及EMT进程中的作用及分子机制。方法 MTT法与平板克隆形成实验检测AZD8055对胆管癌细胞增殖的影响;划痕愈合实验和Transwell小室迁移实验检测AZD8055对HuCCT1细胞迁移能力的影响;Western blot法检测EMT标志相关蛋白、Akt/mTOR信号通路蛋白及DEK蛋白的表达;利用STITCH、GeneMANIA数据库,分析AZD8055、DEK、Akt信号通路相互作用关系;在DEK基因沉默后,检测胆管癌细胞增殖活力、迁移能力及Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达水平的变化。结果 AZD8055可抑制胆管癌细胞的增殖及迁移能力,同时抑制Akt/mTOR信号通路相关蛋白、DEK蛋白表达及EMT的进程;沉默DEK基因可明显抑制胆管癌细胞增殖及迁移能力,并降低Akt、S6、4EBP1蛋白的磷酸化水平。结论 AZD8055抑制HuCCT1细胞的迁移及EMT进程,其机制与下调DEK,抑制Akt/mTOR信号通路有关。     

磷脂酰肌醇-3磷酸激酶/AKT/雷帕霉素靶蛋白信号通路参与中枢神经损伤保护与修复的研究进展

中枢神经细胞对各种损伤刺激耐受差,损伤后神经修复困难.因此促进神经保护增强神经再生能力已成为神经治疗关键.磷脂酰肌醇-3磷酸激酶/AKT/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信号通路是调节细胞周期的重要通路,在细胞增殖、生长、分化过程中起中心调控作用,在神经损伤过程中通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路可减少神经细胞死亡,促进神经修复.该文对PI3K/AKT/mTOR信号通路在中枢神经损伤保护作用、修复机制及可能风险作一综述,探讨将PI3K/AKT/mTOR信号通路作为靶点治疗中枢神经疾病.     

温补肾阳单味中药及其有效成分防治骨质疏松症的可能分子机制研究进展

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种代谢性骨病,以骨量下降、骨微结构损坏为主要临床特征,发病率呈现逐渐上升的趋势。中医学将OP纳入“骨痿”“骨枯”“骨极”等疾病范畴,中医药被用于治疗OP由来已久,具有简、便、廉、验等优势。随着中西医结合医学学科的深入融合发展,基础研究发现多种温补肾阳类单味中药及其有效成分可能通过调控Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)、骨形态生成蛋白(BMP)/Smads、磷脂酰肌醇-3磷酸激酶/AKT/雷帕霉素靶蛋白信号通路(PI3K/Akt/mTOR)等骨代谢相关信号通路以达到防治OP的目的,这有可能从分子机制上肯定了中医药治疗OP的科学性。该文综述杜仲、骨碎补等常见代表性温补肾阳类中药及其有效成分防治OP的可能分子机制,以期为中医药临床治疗OP的进一步研究应用提供参考。     

AMPK/mTOR信号通路在肿瘤中的研究现状

肿瘤是信号传递过程中发生紊乱,导致细胞无限增生而形成的恶性结果.针对异常传递通路的深入研究,以发现可用的高效作用靶点是目前关于肿瘤治疗的研究热点.单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在细胞和个体水平维持能量及氧化还原平衡方面起着举足轻重的作用,信号传递异常可能打破这种平衡而引发肿瘤.该文将对AMPK/mTOR信号通路及其激动剂在肿瘤中的研究现状进行综述.     

中枢神经系统mTOR信号通路与药物成瘾关系的研究进展

药物成瘾属于一种慢性复发性脑疾病。反复的药物暴露会导致脑环路产生神经适应性变化,进而出现强迫性觅药行为。在生物体内,信号通路转导级联的放大会介导中枢神经系统奖赏环路的重塑。研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路与药物成瘾引起的神经适应性和奖赏效应直接相关。本文就mTOR信号通路及其与药物成瘾关系的研究进展作一综述,为深入探索药物成瘾的分子调控机制提供理论依据。     

PP242对急性T细胞白血病Jurkat细胞株mTOR信号通路的影响

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of ra-pamycin,mTOR）信号通路异常与多种肿瘤的形成、细胞的恶性转化相关。乳腺癌、胃肠道间质的肿瘤、肝癌、肺癌等均发现mTOR通路的异常激活,从而降低了肿瘤对化疗、放疗的敏感性…。急性淋巴细胞白血病也存在Akt／mTOR信号通路的过度激活。     

黄酮类新化合物LFG-500通过调控MAPK和AKT/mTOR信号通路抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖

目的 考察黄酮类新化合物LFG-500对人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用,并初步探讨其抑制细胞增殖的作用机制。方法 体外培养MCF-7细胞,实验设置空白对照组,以及浓度为10、20、30μM的LFG-500处理组,处理细胞24 h。通过平板克隆形成实验检测LFG-500对细胞的增殖能力的抑制作用;利用Western blot实验检测LFG-500对MCF-7细胞内MAPK信号通路关键蛋白ERK/p-ERK、JNK/p-JNK、p38/p-p38及AKT/mTOR信号通路核心蛋白AKT/p-AKT、mTOR/p-mTOR的调节作用。结果 平板克隆形成实验结果显示,与对照组相比,LFG-500中、高剂量组MCF-7细胞增殖明显受到抑制（P <0.01）;Western blot结果显示,LFG-500可上调MCF-7细胞中MAPK信号通路核心蛋白p-JNK和p-p38的表达,下调p-ERK的表达（P <0.05）。此外,LFG-500也可抑制AKT/mTOR信号通路的核心蛋白p-AKT和p-mTOR的表达水平（P <0.05）。结论 LFG-500可能通过调控MAPK...     

mTOR信号通路在大鼠可卡因自身给药复燃中的作用

背景:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其作用可被雷帕霉素所阻断。mTOR活化后参与调节基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等多个生物学过程。mTOR信号转导通路在学习记忆等神经活动的长期可塑性过程起着重要的作用。药物成瘾的过程是药物作用于中脑多巴胺奖赏系统发挥奖赏效应并使之发生长期神经可塑性改变的过程。长期使用成瘾性药物能产生强烈的心理渴求,使得药物成瘾者在戒断后再次暴露于药物、相关环境或压力时极易发生复吸。目前关于mTOR在药物成瘾中的作用研究较少,已有研究证实mTOR信号转导通路参与了药物作用于中脑边缘多巴胺系统引起的奖赏效应和长期神经可塑性,但mTOR信号通路在药物成瘾后发生复吸中的作用尚不清楚。目的:本研究旨在通过大鼠可卡因自身给药戒断后的复燃模型探讨mTOR信号通路在药物成瘾戒断后发生复吸行为中的作用,从而为成瘾神经生物学机制的研究和临床戒毒治疗提供新的实验依据。方法:(1)建立大鼠可卡因自身给药模型(0.75mg·kg-1 infusion,3h·d-1),经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为,比较经过暴露和未经过暴露大鼠伏隔核中mTOR下游靶蛋白p70s6k磷酸化水平变化;(2)建立大鼠可卡因自我给药模型,经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为。暴露前30min在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射mTOR抑制剂雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响,并检测暴露后大鼠伏隔核不同脑区中p70s6k磷酸化水平变化;(3)建立大鼠可卡因自身给药模型,经过消退后给予10mg可卡因点燃诱导复燃行为。可卡因点燃30min前在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响;(4)建立大鼠可卡因自身给药模型,当大鼠获得稳定的自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,d2继续进行可卡因自身给药训练,观察雷帕霉素对可卡因强化效应的影响。结果:药物线索暴露后伏隔核core部的磷酸化p70s6k水平与未暴露组相比明显上升,说明药物线索暴露诱导的复燃能激活伏隔核的mTOR信号通路。在大鼠伏隔核core部给予雷帕霉素微注射能够抑制药物相关线索诱导的复燃行为,而伏隔核shell部给药无效。大鼠伏隔核core部注射雷帕霉素导致伏隔核core部磷酸化p70s6k水平下降,shell部磷酸化p70s6k水平不变。两个脑区的总p70s6k表达水平均无变化。在大鼠伏隔核shell部给予mTOR抑制剂雷帕霉素微注射能够抑制可卡因点燃诱导的复燃行为,而伏隔核core部给药无效。说明抑制伏隔核mTOR信号通路能够抑制药物相关线索或可卡因诱导的复燃行为,且此作用具有脑区特异性。行为学结果还表明,大鼠获得稳定的可卡因自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部微注射雷帕霉素均不能够改变已获得的自身给药行为。说明抑制伏隔核mTOR信号通路不影响可卡因的强化效应,雷帕霉素对大鼠戒断后复燃行为的抑制效应并不是由于其降低了可卡因的强化效应。结论:本研究通过一系列实验证实了在伏隔核shell和core部分别给予雷帕霉素能有效抑制大鼠自身给药戒断后由药物点燃和药物相关线索诱导的复燃行为,这一效应是通过抑制伏隔核的mTOR信号通路实现的。mTOR信号通路脑区特异性的参与了自身给药戒断后的复燃行为。本研究结果为成瘾的神经生物学机制研究和临床开发防复吸药物提供了新的依据。     

mTOR通路在卵巢癌卡铂耐药细胞模型中的作用

目的:建立卵巢癌卡铂(CBP)耐药细胞系,探讨mTOR信号通路在其中的作用。方法:卡铂逐步增加剂量诱导卵巢癌OVCAR细胞构建耐药细胞系OVCAR/CBP;MTT细胞毒实验检测卡铂对细胞的生长抑制作用;荧光定量PCR检测mTOR基因表达的变化;Western blot检测蛋白的表达改变。结果:MTT细胞毒实验结果显示卡铂对OVCAR和OVCAR/CBP细胞的IC50值分别为(2.27±0.14)和(22.31±1.05)μmol·L-1,耐药9.83倍(P<0.01)。荧光定量PCR和Western-blot检测显示OVCAR和OVCAR/CBP细胞中mTOR细胞中蛋白的表达水平无显著改变(P>0.05),但p-mTOR蛋白的表达水平在OVCAR/CBP细胞显著高于OVCAR细胞。结论:成功建立了卵巢癌卡铂耐药细胞,卵巢癌耐药细胞OVCAR/CBP出现了p-mTOR蛋白的表达水平升高,提示了mTOR信号通路卵巢癌卡铂耐药细胞中的激活。     

木犀草素抗肿瘤血管生成作用机制的研究进展

血管生成是恶性肿瘤的标志之一,涉及血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞外基质分解等多种途径。血管内皮生长因子（VEGF）靶向抗肿瘤血管生成是临床肿瘤治疗的有效方法。木犀草素为黄酮类化合物,具有抗肿瘤活性,可通过抑制VEGF及相关信号通路、抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、抑制血管新生分子、抑制孕激素活性、靶向刺激Wnt信号通路、阻断生长停滞特异性蛋白6(Gas6)/受体酪氨酸激酶（Axl）信号通路而发挥抗肿瘤的血管生成作用。归纳了木犀草素抗肿瘤血管生成的作用机制,以期为木犀草素的临床应用提供参考。     

中药活性成分抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抗肿瘤作用的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与癌症有密切关系,抑制mTOR通路可以发挥抗肿瘤作用。目前许多mTOR抑制剂被开发用于癌症的治疗。一些中药活性成分如蒽醌类、生物碱类、萜类、多糖类、黄酮类、多酚类成分可以通过抑制mTOR通路诱导肿瘤细胞凋亡、促进自噬、阻断细胞周期发挥抗肿瘤作用。总结了中药活性成分抑制mTOR通路抗肿瘤作用的研究进展,明确其作用机制,为临床应用提供参考。     

以酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物研究进展

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位。其中,P【-3K/AKT/mTOR信号通路和Ras/MARK信号通路与肿瘤的发生、发展、侵润及转移密切相关,已成为当前抗肿瘤药物研究的重要靶点。本文就近年来以这2条信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物作一综述。