受体介导肿瘤主动靶向的研究进展

肿瘤细胞表面过度表达一系列受体,能与特异性的配体或抗体结合并诱导细胞内化。以这些受体作为靶点,使药物与特异性配体或抗体结合即可将药物主动靶向肿瘤细胞。本文综述目前在临床和实验研究中用于肿瘤主动靶向的几种受体,包括酪氨酸激酶受体、叶酸受体、激素受体、脂蛋白受体、转铁蛋白受体等。通过了解这些受体及其在肿瘤主动靶向方面的作用,有助于我们对抗肿瘤药物和新型抗肿瘤药物载体的研究。     

受体介导肿瘤主动靶向的研究进展

肿瘤细胞表面过度表达一系列受体，能与特异性的配体或抗体结合并诱导细胞内化。以这些受体作为靶点，使药物与特异性配体或抗体结合即可将药物主动靶向肿瘤细胞。本文综述目前在临床和实验研究中用于肿瘤主动靶向的几种受体，包括酪氨酸激酶受体、叶酸受体、激素受体、脂蛋白受体、转铁蛋白受体等。通过了解这些受体及其在肿瘤主动靶向方面的作用，有助于我们对抗肿瘤药物和新型抗肿瘤药物载体的研究。     

作用于Met靶点的非小细胞肺癌治疗药物研究进展

继表皮生长因子受体(EGFR)基因突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合之后,Met基因激活突变和扩增被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)下一个重要的驱动基因,它与肿瘤的增殖、侵袭、转移及血管生成密切相关,已成为靶向治疗领域研究的一大亮点。主要靶向治疗药物可分为抗HGF单克隆抗体、抗c-Met单克隆抗体和小分子抑制剂3类,并多已进入临床试验阶段。对作用于Met靶点的非小细胞肺癌治疗药物的研究进展进行综述。     

人表皮生长因子受体3与肿瘤治疗耐受的研究进展

人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3)是人表皮生长因子跨膜受体家族的成员.Her3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活,进而激活下游关键的信号通路,如磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸苏氨酸蛋白激酶信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路,参与肿瘤的病理进程及肿瘤对靶向药物治疗、化疗等的耐受.目前,Her3已经成为乳腺癌、卵巢癌等肿瘤治疗极具前景的候选靶点.此文综述了Her3与肿瘤对靶向治疗等耐受的关系及靶向Her3单克隆抗体药物开发的研究进展.     

新型靶向HER3抗体偶联药物的抗肿瘤活性研究

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3 (HER3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,HER3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因子受体2 (HER2,ERBB2)疗法的获得性耐药密切相关;但利用靶向HER3的中和抗体治疗肿瘤的效果并不理想,这很可能是由于靶向HER3的中和抗体并不能完全阻断异源二聚体形成。抗体-化学药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)可通过抗体特异性结合靶细胞,从而定向发挥高细胞毒性化学药物对癌细胞高度杀伤的效果,已被广泛应用于临床治疗中。本研究通过计算机辅助分子模拟技术对HER3与前期获得的抗体Lm Ab3的复合物结构进行模拟优化,利用距离几何学、计算机图形学技术预测了Lm Ab3中参与抗原结合的关键位点,利用点突变技术获得了新型抗HER3高亲和力抗体FD001。亲和力测定结果显示,FD001、Lm Ab3与HER3结合的解离常数K_D值分别为1...     

抗抑制性受体单克隆抗体药物研究进展

在近20年,针对程序性死亡分子1和细胞毒性T细胞相关抗原4等抑制性受体的抗体药物一直是研究热点.抑制性受体通路(免疫检查点)在正常情况下维持免疫内稳态,防止免疫细胞过度激活,但肿瘤可以通过抑制性受体通路来逃避免疫细胞杀伤.抗体药物可阻断抑制性信号通路,进而活化免疫细胞杀伤肿瘤细胞.此文对抗抑制性受体抗体药物的最新进展进行综述.     

人源化抗HER2单克隆抗体Pertuzumab

人表皮生长因子受体2（HER2）为受体酪氨酸激酶家族成员,是多种肿瘤细胞的重要生长调节因子,其过度表达对肿瘤的发生和恶性转化有促进作用,而HER2单体无活性,必须经配体结合后与自身或HER家族其他成员形成二聚体才能被激活。因此,HER2已成为肿瘤治疗研究中的一个潜在有效的靶标。目前临床上开发使用的HER2特异性靶向药物主要有两类,即人源化抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。     

c-Kit激酶抑制剂的研究与开发

c-Kit是典型的Ⅲ型受体酪氨酸激酶,在肿瘤的发生发展以及侵袭、迁移和复发过程中起着十分重要的作用,是目前肿瘤分子靶向治疗的热门靶标之一,其抑制剂也成为抗肿瘤药物研究与开发的热点。简介c-Kit激酶及其激活型突变与肿瘤发生发展的关系,着重综述近年来已上市和处于临床试验阶段的c-Kit激酶抑制剂及其耐药机制研究。     

靶向肿瘤细胞表面受体的多肽偶联药物研究进展

多肽偶联药物(PDCs)由肿瘤靶向肽，连接臂和细胞毒药物组成。兼具化疗药物和多肽药物各自的优点，是一种新兴的靶向肿瘤治疗药物，极具发展潜力。本文就近年来靶向肿瘤细胞表面受体的PDCs药物的研究现状进行了综述。     

肿瘤靶向抗体偶联物的研究进展

肿瘤靶向制剂已成为当今肿瘤治疗研究的热点,针对特定的靶点(抗原)可以制备相应的单抗。特异性单抗和蛋白毒素、放射性同位素、化疗药物偶联制备成相应的靶向抗体药物,这种抗体偶联物能增强药物的有效性,减少对正常组织的毒害。本文就三类肿瘤靶向抗体偶联物的特点、作用机制、上市药物以及发展趋势进行综述。     

西妥昔单抗在结直肠癌中的研究与应用

结直肠癌在我国发病呈明显的上升趋势,由于其难以早期发现,患者在接受治疗时往往已经是中晚期,传统的化疗药物不能取得满意的疗效,并且毒副作用明显,患者难以耐受。分子靶向治疗药物以其低毒高效的特点在临床肿瘤治疗中发展迅速,为肿瘤患者个体化治疗开辟了新的道路。表皮生长因子受体(EGFR)在结直肠癌中高表达,它是一种跨膜酪氨酸激酶(TKs)受体,与肿瘤细胞耐药及患者预后密切相关,针对表皮生长因子受体的靶向治疗药物——西妥昔单抗的研发成功为临床结直肠癌的治疗带来了新希望。西妥昔单抗(Cetuximab)是一种嵌合型单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的靶向表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合,提高肿瘤对化疗的敏感性。本文将就西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的作用进行阐述。     

Life Science公司获得三个抗体

美国生物技术公司Life Sciences已从Ludwig癌症研究院获得三个处于临床阶段的抗癌单克隆抗体的专有许可权。财务细节并未透露。 第一个化合物是抗体806，靶向表皮生长因子受体上一个独一无二的抗原决定簇。第二个抗体靶向肿瘤基质细胞表面的成纤维细胞活化蛋白。第三个A33，可以治疗结直肠癌，现在纽约Memorial Sloan—Kettering癌症中心处于Ⅰ期临床阶段。一些临床数据已报给ASCO。     

PD-1/PD-L1信号通路抗肿瘤抑制剂的研究进展

程序性细胞死亡受体1(programmed death 1,PD-1)及其配体(programmed death ligand 1,PD-L1)通路在许多实体瘤中过度激活,有助于肿瘤细胞免疫逃逸,所以阻断PD-1和PD-L1信号通路是恢复肿瘤特异性T细胞免疫能力从而治疗肿瘤的一个有效策略。目前,已有抗PD-1/PD-L1信号通路单克隆抗体药物上市,用于非小细胞肺癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌及黑色素瘤等实体瘤的治疗。除了抗体药物外,靶向PD-1/PD-L1信号通路的肽类以及小分子抗癌药物也已成为研究热点。本文对近年来PD-1/PD-L1信号通路抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状及进展进行总结。     

蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解与目标疾病相关蛋白质的异质双功能小分子。近期针对传统雌激素受体和雄激素受体的PROTAC药物已进入临床试验阶段,使得PROTAC得到更加广泛的关注。本文介绍了PROTAC的发展历程以及研究现状,总结了PROTAC分子靶向不可成药蛋白、克服药物靶标积累和耐药性等技术优势,并对如何寻找最佳的蛋白质降解靶点、寻找新的E3连接酶、扩大临床治疗范围等发展趋势进行综述。     

以磷酸肌醇3激酶通路为靶点的抗肿瘤药物

磷酸肌醇3激酶（PI3K）通路是一个关键的信号转导系统,它可将癌基因和多种受体与许多细胞功能联系在一起,还是肿瘤中最常被激活的通路。靶向PI3K同工酶和通路中包括AKT和mTOR在内的其他主要节点的抑制剂已进入临床试验阶段,但存在一定问题。本文重点阐述人们在理解PI3K通路方面取得的进展,并讨论研发靶向这条通路的抗肿瘤药物的机遇与面临的挑战。     

表皮生长因子受体及其靶向治疗

表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)是与大多数上皮实体肿瘤密切相关的一种跨膜糖蛋白.EGFR的致癌机制很多,并且往往呈现出肿瘤特异性.由于EGFR在许多肿瘤发生过程中起着重要的促进作用,因此,EGFR已成为肿瘤靶向治疗领域的一个研究热点.目前,靶向EGFR的药物主要有两种:EGFR胞外区结合抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂.此文对EGFR的结构、致癌机制、靶向治疗等进行探讨,希望通过在分子和基因水平对EGFR在恶性肿瘤中所起作用的了解,促进肿瘤特异性抗癌药物的设计、开发和临床评价.     

靶向血管内皮生长因子及其受体的抗肿瘤药物研究进展

血管生成对肿瘤的生长和转移起着关键作用,血管内皮生长因子（VEGF）及其受体信号通路是调节肿瘤新生血管生成的重要途径,因此,近年来以VEGF及其受体为作用靶标的抗肿瘤血管生成治疗已经成为研究热点,目前已有多种药物上市或处于临床试验阶段。本文主要综述了VEGF及其受体在肿瘤血管生成调节机制中的作用,同时着重介绍靶向VEGF及其受体的抗肿瘤药物的新近研究进展、临床应用及存在的问题。     

大分子为载体的抗体偶联药物研究进展

抗体偶联药物与肿瘤相关靶点结合有特异性,对肿瘤细胞有选择性杀伤作用,临床上已开始用于治疗肿瘤.综述了抗体与抗癌药物偶联物的偶联方式和药物释放的靶向机制,以及采用大分子聚合物做载体(如葡聚糖、人血清白蛋白、聚N-2羟丙甲基丙烯酰胺)的抗体偶联药物的研究现状.     

抗肿瘤抗体偶联药物临床药理学研究的若干问题与考虑

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。截至2022年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准12个ADC抗肿瘤药物。本文通过分析已批准ADC药物的临床药理学审评报告结合相关指导原则，梳理ADC药物临床药理学的研究要点，发现在ADC药物研发中，除临床药理学方面的常规研究外，由于ADC特殊的抗肿瘤作用机制，其剂量选择以及特殊人群用药有着特殊的考虑。希望本文对国内研发人员在开发ADC药物时有所启示。     

单克隆抗体技术进展及上市药物分析

自二十世纪八十年代杂交瘤技术建立以来,抗体制备技术取得了长足的发展。抗体是由B淋巴细胞分泌的一种免疫球蛋白,因其能与受体特异性结合而产生许多生物学活性,如经典阻断作用、中和活性、激活补体、通过Fc受体对靶细胞产生杀伤作用和调节机体免疫活性等,在临床治疗中广泛应用。抗体技术的发展经历了鼠源性单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源单克隆抗体的漫长历程。从鼠源性抗体到全人源抗体的过渡中,实现了多种生物技术的突破,如抗体库技术、人源化小鼠技术和B细胞克隆技术等。如今,抗体药物在整个药物市场中拥有举足轻重的地位。十年来(2011年1月～2021年11月),已有78种单克隆抗体药物被FDA批准上市使用,广泛分布于肿瘤领域、免疫性疾病领域、抗病原体感染领域、神经系统和代谢性疾病领域。文章就单克隆抗体技术进展和抗体药物上市情况进行综述,为新型抗体的制备和药物靶点的选择提供了思路。