非小细胞肺癌治疗新焦点:PD-1/PD-L1应用进展

程序性细胞死亡因子1 (PD-1)是由PDCD-1基因编码的一种表达在T细胞细胞膜和细胞质中的抑制性受体.PD-1及其配体PD-L1(B7-H1/CD274)、PD-L2(B7-DC/CD273)在调节免疫反应和维持外周免疫耐受中具有重要作用.PD-1/PD-L1通过抑制T淋巴细胞增殖、存活和效应功能诱导抗原特异性T细胞凋亡,促进CD4+T细胞向Foxp3+调节性T细胞分化从而促进肿瘤的发生发展.抗PD-1单克隆抗体(BMS-936558等)及抗PD-L1单克隆抗体(BMS-936559等)的安全性及临床疗效的研究为非小细胞肺癌的治疗带来了新突破,免疫靶向治疗将会成为其治疗的新方向.     

检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

近年来,非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)在手术、放疗、化疗等方面均取得了很大进展,但NSCLC患者5年生存率仍只有15%,因此探索NSCLC新的治疗模式尤为重要。免疫治疗以其低毒、高效等特点成为当前肿瘤治疗的重要手段。检查点抑制剂作为新型抗肿瘤免疫治疗药物,通过阻断T细胞的负性信号传递使其大量活化增值,增强机体的抗肿瘤免疫功能,显现出了良好的抗瘤效果。目前,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)及其受体PD-L1、淋巴细胞活化基因-3分子(lymphocyte activation gene-3,LAG-3,CD223)和T细胞免疫球蛋白3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule 3,TIM-3)等分子的抑制剂均在NSCLC中开展了广泛的研究。在治疗NSCLC的临床试验中,检查点抑制剂Ipilimumab、Nivoluma等取得了一定的成功,前景值得期待。     

针对免疫检查点的乳腺癌治疗研究进展

通过免疫检查点分子和配体结合而激活的免疫检查点通路是活化免疫细胞的抑制性第二信号,维持机体自身免疫耐受,抑制免疫过度激活从而保护自身组织。其中主要包括CTLA-4/CD80、CD86,PD-1/PD-L1,A2aR/细胞外腺苷和Tim-3/半乳凝素-9 等。乳腺癌细胞通过高表达免疫检查点分子配体介导免疫逃逸,通过PI3K通路、JAK/STAT通路和NF-κB通路参与免疫作用机制。目前,针对免疫检查点的乳腺癌治疗策略包括直接阻断T细胞表面的免疫检查点分子,如单克隆抗体单一治疗、单克隆抗体间联合治疗、单克隆抗体联合化疗药物治疗、单克隆抗体联合物理疗法、基因靶向治疗等,以及间接阻断肿瘤细胞及其微环境的免疫检查点分子配体,其研究热点主要集中在PD-L1上,具体方法主要为单克隆抗体以及基因靶向治疗。     

靶向CD分子的治疗制剂

白细胞分化抗原(CD分子)是白细胞在正常分化过程的不同阶段出现或消失的细胞表面分子.它们都是有功能的分子,因此可以作为治疗制剂设计的靶点.本文从抗CD分子的抗体用于疾病治疗;以CD分子为基础的免疫粘附素及基于CD分子结构设计的药物等几个方面简述通过CD分子的研究,为新治疗制剂的设计提供靶点.     

共信号分子功能及其在肿瘤治疗中的应用

B7/CD28家族分子作为主要的共信号分子,在T细胞功能调控及免疫应答中发挥着至关重要的作用,关于其功能的 研究及应用在世界范围内广泛开展。其中,CD28和CTLA-4都可以与B7-1/B7-2结合,但CD28能够促进T细胞增殖,维持Treg 细胞稳态;而CTLA-4则可以抑制T细胞增殖,影响CD4+ T细胞的分化;抗CTLA-4单抗ipilimumab与抗PD-1单抗联用能够用于 治疗PD-L1+ 的非小细胞肺癌以及无症状的Ⅳ期黑色素瘤。PD-L1/PD-L2：PD-1途径则可以通过多种方式调节T细胞功能,参与 CD8+ T细胞“耗竭”状态的形成与维持。目前,针对PD-L1/PD-L2：PD-1 途径的免疫治疗相关药物开发广泛且较为成熟,抗PD1单抗主要通过诱导肿瘤浸润的部分耗竭的CD8+ T细胞亚群的扩增发挥抗肿瘤作用。ICOS：ICOSL途径在T细胞分化、细胞因 子分泌以及体液免疫应答中起着重要作用,抗ICOS抗体药物feladilimab与抗PD-1单抗联用能够有效治疗多发性或难治性骨髓 瘤。B7-H3同时具有共刺激效应和共抑制效应,阻断B7-H3后能够有效增强TIL的抗肿瘤效应,其单抗enoblituzumab能够与抗 PD-1 单抗联用治疗非小细胞肺癌。B7-H4、人内源性逆转录病毒?H 长末端重复关联蛋白（human endogenous retrovirus?H long terminal repeat?associating protein,HHLA）以及含V结构域抑制T细胞活化的免疫球蛋白（V?domain Ig?cotaining suppressor of T cell activation,VISTA）均能够提供抑制信号,针对B7-H4靶点的CAR-T治疗以及VISTA的小分子抑制剂CA-170均有临床试验 正在进行中。目前,对共信号分子的研究已经获得了长足进展,针对某些活化性分子或者抑制性分子开发了相关抗肿瘤药物并 在临床中取得一定成效,但如何进一步提高其治疗有效率、减少不良反应等仍有待探索。     

调节性T细胞及CD39~- CD73~-腺苷通路在肿瘤微环境中的研究进展

调节性T细胞(Treg)是一种重要的CD4+T细胞,在维持体内免疫系统平衡和抵抗外来抗原方面起着重要作用。在肿瘤微环境中,其主要通过细胞间的接触抑制和表面分子及分泌细胞因子等途径发挥免疫抑制作用。近些年研究发现,Treg上一个重要的分子通路:胞外酶CD39-CD73-腺苷通路,通过CD39和CD73的协同作用,ATP被分解产生大量的腺苷,腺苷通过抑制CD4+T、CD8+T和自然杀伤细胞等效应淋巴细胞而发挥着强大的免疫抑制作用,进而促进了肿瘤的发生发展。此外,大量的体内外实验显示,运用单克隆抗体等CD39的抑制剂,特异性阻断CD39的促肿瘤作用,抑制了Treg细胞的抗肿瘤免疫作用,为抗肿瘤免疫治疗提供另一安全有效的途径。本文将就Treg和腺苷通路的发生机制及抗CD39的免疫治疗进行系统综述。     

CTLA-4在肺癌中的研究进展

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）是一种白细胞分化抗原,也是T细胞上的一种跨膜受体,目前针对CTLA-4在抑制T细胞免疫应答中所起作用的研究取得了一定的突破和成绩,与程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)共同打开了肿瘤治疗的新局面。通过对上述两个靶点的抑制,可以激活免疫系统,增强T细胞介导的免疫反应,从而增强患者的抗肿瘤能力,并且相应的免疫检查点抑制剂（例如抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab）已用于黑色素瘤、肺癌等癌种的临床治疗。现就CTLA-4、抗CTLA-4单克隆抗体在肺癌中的作用机制及研究进展作一综述。     

恶性肿瘤患者末梢血T细胞亚群的分析

近年,由于单克隆抗体的出现与 T 细胞的分类,而认识细胞表面抗原的差异性.恶性肿瘤免疫功能低下,认为与 T 细胞亚群有关.除 T 细胞外,还有 B 细胞、单核细胞、天然杀伤(NK)细胞等亚群.本文仅讨论 T 细胞.人体 T 细胞大致分为:OKT8~+、Leu2~+抑制/细胞毒性 T 细胞(Ts/C)和 OKT4~+、Leu3~+辅助/诱导 T 细胞(Th/i).Ts/c 和 Th/i 是免疫调节性 T 细胞,参与     

共刺激分子4-1BB与肿瘤治疗的研究进展

近年来,诸如PD-1,PD-L1等免疫检查点为靶点的单克隆抗体成为了肿瘤免疫治疗的热点,其作用机制是阻断T细胞表面的共抑制分子与配体的相互作用,从而激活T细胞进行肿瘤免疫应答.共刺激分子4-1BB(CD137)又名肿瘤坏死因子超家族受体9,多表达于活化的T细胞表面,也可表达于粒细胞或树突状细胞表面.4-1BB在免疫应答...     

T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 在肿瘤免疫中的作用和机制

应用单克隆抗体阻断PD-1、CTLA-4 等免疫检查点已在肿瘤免疫治疗中取得了一定成效,但尚有部分患者对免疫检查点阻断剂疗效不佳,其机制可能为存在其他抑制性旁路。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(T cell immunolobulin and mucin-containing protein-3,TIM-3)是一种可表达于多种免疫细胞,并具有重要调控作用的免疫检查点分子。已有研究报道多种肿瘤外周血和肿瘤浸润性T细胞中存在TIM-3 高表达,并与预后不良相关。抗肿瘤免疫中,高表达TIM-3 的T细胞、DC及单核巨噬细胞,可抑制肿瘤免疫应答。临床前研究显示,抗TIM-3 单抗联合抗PD-1 单抗可发挥协同抗肿瘤效应。TIM-3 单克隆抗体已进入临床试验阶段。然而,TIM-3 在调控免疫细胞中的部分功能尚待阐明,进一步理解TIM-3 的免疫调节机制有助于推动基于阻断TIM-3 抗肿瘤免疫治疗的临床应用。     

抗人白细胞分化抗原单克隆抗体在疾病治疗中的应用

白细胞分化抗原是白细胞在正常分化，成熟的不同阶段或活化过程中出现或消失的细胞表面分子．它们大都是穿膜的蛋白质或糖蛋白，由胞外区、穿膜区和胞浆区构成．它们参与免疫应答过程中免疫细胞的相互识别、活化，增殖和分化。由于这些细胞表面分子都是有功能的分子，与机体重要的生理或病理过程密切相关，因此它们的抗体有可能用于某些疾病的治疗。本文简要介绍了我国抗人白细胞分化抗原单克隆抗体及其衍生物用于治疗器官移植时抗排斥反应；异基因骨髓移植时预防移植物抗宿主病；治疗再生障碍性贫血及用于激活LAK细胞治疗肿瘤等的情况。同时对抗血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa单克隆抗体．抗牯附分子单克隆抗体的应用前景也作了初步讨论。     

免疫检测点抑制剂的免疫相关性毒副作用的治疗与管理

摘 要：近年来,免疫检测点抑制剂在包括肺癌、肾透明细胞癌、黑色素瘤等多种肿瘤中取得惊人疗效。尽管免疫检测点抑制剂在肿瘤治疗中取得显著疗效,但免疫检测点抑制剂的非特异性免疫激活导致的免疫相关性不良反应可直接影响治疗的进展,甚至威胁患者生命。因此,有效管理免疫相关性不良反应,减少3~4级治疗相关性不良事件的发生,对于免疫治疗疗效至关重要。全文将从临床表现、发病率及临床治疗三方面综述抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)以及程序性细胞死亡-1 (programmed cell death-1,PD-1)单克隆抗体药物的常见免疫相关性不良反应。     

阻断T细胞活化抑制通路治疗恶性肿瘤新进展

肿瘤免疫治疗近年来取得了较大进展,阻断T细胞活化抑制通路的抗程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand1,PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）等单克隆抗体（也被称为免疫检查点抑制剂）应用于临床,有些抗体已纳入特定肿瘤的一线治疗。本文就免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPIs）的作用机制、临床研究结果、免疫相关不良事件等方面的最新进展进行综述,从而分析该领域所面临的问题及未来发展前景。      

CD3AK细胞的生物学特性及其抗肿瘤作用

CD3AK细胞是用抗T细胞表而CD3分子的单克隆抗体激活的新型杀伤细胞，在肿瘤的免疫疗法中愈来愈受到重视。本文用抗CD3单克隆抗体(北医太免疫室提供)和rIL-2(日本盐野义制药株式会社产品)共同刺激人外周血单个核细胞(PBMC)，诱导CD3AK细胞，系统地研究了其生物特性及其体外抗肿瘤活性并与LAK细胞作比较。     

治疗非小细胞肺癌新药纳武单抗的研发和临床转化

[摘要] 纳武单抗（nivolumab）为一全人源化IgG4 单克隆抗体靶向PD-1 免疫检查点抑制剂,主要通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活免疫细胞来杀伤肿瘤细胞,是一种全新的抗肿瘤理念。纳武单抗作为抗PD-1 受体免疫检查点抑制剂,可通过封闭T 淋巴细胞的PD-1,阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1 结合,解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,使免疫细胞重新发挥抗肿瘤免疫作用而杀伤肿瘤细胞。纳武单抗于2015 年3 月被美国FDA 批准治疗铂基治疗进展后转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。7 个月后,FDA在同样条件下批准该药物用于非鳞状NSCLC患者。本文主要介绍纳武单抗的药物作用机制、药效学、药动学、临床试验和安全性等的最新研究进展,为临床用药提供参考。     

妇科肿瘤免疫治疗的新靶点

虽然作用于程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体 1（PD-1/PD-L）和细胞毒性 T淋巴细胞抗原4（CT- LA4）的抗体已成功应用于晚期实体瘤的治疗,但其疗效仍不够高。需寻找新的免疫靶点以便为难治性肿瘤患者寻求替代治疗。根据受体与配体结合后发挥的作用,可将免疫靶点分为共刺激分子和共抑制分子,共抑制分子包括∶T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TM-3）、含免疫球蛋白及 ITM 结构域的T 细胞免疫受体（TGIT）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）以及 B7家族的 B7-H3 和 B7-H4;共刺激分子包括 CD27、OX40、4-1BB、CD40,糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）和诱导共刺激因子（ICOS）等。本文就新兴的免疫靶点在妇科恶性肿瘤的临床前和临床研究进展作一简要阐述。     

头颈部黑色素瘤治疗现状及进展

头颈部是黑色素瘤好发的部位, 约15% 皮肤黑色素瘤和一半的黏膜黑色素瘤发生在头颈部区域。复发/ 转移的头颈部黑色素瘤对常规治疗不敏感，预后很差，一直是临床医师面临的巨大挑战。近年来，随着对黑色素瘤分子机制认识的不断深入，黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗取得了飞跃性的进展。在BRAF 突变的黑色素瘤患者中，应用BRAF 和MEK抑制剂可以取得很好的临床效果，而针对抗肿瘤免疫的单克隆抗体，通过阻断T 细胞抑制受体发挥作用，也在临床上显现出抗黑色素瘤效果。      

妇科肿瘤免疫治疗的新靶点

虽然作用于程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体 1（PD-1/PD-L）和细胞毒性 T淋巴细胞抗原4（CT- LA4）的抗体已成功应用于晚期实体瘤的治疗，但其疗效仍不够高。需寻找新的免疫靶点以便为难治性肿瘤患者寻求替代治疗。根据受体与配体结合后发挥的作用，可将免疫靶点分为共刺激分子和共抑制分子，共抑制分子包括∶T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TM-3）、含免疫球蛋白及 ITM 结构域的T 细胞免疫受体（TGIT）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）以及 B7家族的 B7-H3 和 B7-H4;共刺激分子包括 CD27、OX40、4-1BB、CD40，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）和诱导共刺激因子（ICOS）等。本文就新兴的免疫靶点在妇科恶性肿瘤的临床前和临床研究进展作一简要阐述。     

CD4~+CD25~+调节性T细胞与负向免疫调控及免疫耐受

CD4 CD25 调节性T细胞(TR)是一类具有特定表型和重要功能的调节性T细胞亚群之一,其能够识别自身抗原并抑制自身反应性T细胞的免疫反应,是自身免疫耐受不可缺失的一环,同时也可在炎症情况下抑制效应性T细胞过度活化,防止免疫反应过强而对机体造成损伤。在CD4 CD25 TR细胞缺失或功能障碍情况下,将导致机体发生自身性疾病;而在CD4 CD25 TR 细胞过度活化情况下,则机体发生肿瘤的概率大为增加。现综述CD4 CD25 TR细胞介导的免疫负向调节、维持免疫耐受的分子细胞机制及研究进展,以期为自身免疫疾病治疗、移植排斥的防治、肿瘤免疫逃逸的研究提供新的思路。     

肾细胞癌分子靶向治疗进展

针对血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体信号传导通路发展的低分子量多靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成单克隆抗体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等分子靶向药物二线治疗肾细胞癌有延长无进展生存优势;一线治疗在无进展生存期及总生存期方面优于传统细胞因子治疗。分子靶向药物联合应用及与细胞因子或传统化疗药物的联合应用正在研究中。