维生素D受体多态性与肠道CYP3A4表达：维生素D受体基因突变在人群中分布有差异吗？

背景：研究表明,维生素D受体可以诱导肠道中CYP3A4的转录表达,维生素D受体基因的突变将涉及到它自身所翻译的蛋白改变,而其相应的下游靶基因的转录表达或功能亦可能会发生改变。 目的：确定HT-29肠细胞中维生素D受体FokI突变在对其下游靶基因CYP3A4转录的影响。 方法：取肝胆管结石患者术中切除的肝脏组织,构建重组真核表达载体pcDNA3.1(-)B-myc/his h维生素D受体(野生型和Fok1突变型),利用瞬时转染技术和双荧光素酶报告基因分析系统在体外HT-29细胞中检测转染不同载体后的细胞在给予不同浓度(1,10,100 nmol/L)的药物1,25(OH)2VD3(维生素D受体的天然配体)处理后,CYP3A4的转录表达情况。 结果与结论：将野生型和突变型维生素D受体质粒共转染于 HT-29细胞中,在1,25(OH)2VD3孵育24 h后,3个浓度代表CYP3A4mRNA转录水平的荧光素酶活性数值分别与溶媒对照组和空载体对照组相比差异具有显著性意义(P < 0.05),且转染Fok1突变型的细胞荧光素酶活性数值稍大于转染野生型的细胞荧光素酶活性数值,但两者间差异无显著性意义(P > 0.05)。维生素D受体Fok Ⅰ突变体对其下游靶基因的转录表达与维生素D受体野生型没有差异。提示在肠细胞中,维生素D通过维生素D受体诱导CYP3A4转录表达,但是维生素D受体FokI突变体对CYP3A4的转录与野生型相比差异无显著性意义。     

CYP1A2活性、性别、吸烟对氯氮平去甲基代谢的影响

目的探讨精神分裂症患者细胞色素氧化酶P4501A2(CYP1A2)活性、性别、吸烟对氯氮平(clozapine,CLZ)体内去甲基代谢的影响.方法对单一用氯氮平治疗6周的46例精神分裂症患者,用咖啡因试验检测血中CYP1A2活性指数,剂量固定1周后检测血中氯氮平、去甲氯氮平(desmethylclozapine,DCLZ)浓度.分析性别、吸烟对CYP1A2活性及CLZ代谢的影响,以及CYP1A2活性与氯氮平代谢的关系.结果吸烟男性与不吸烟男性比较去甲基代谢率分别为0.71±0.17、0.55±013,差异非常显著(P＜0.01).CYP1A2活性指数分别为0.62±017、0.48±014,亦有显著差异(P＜0.05);女性和男性不吸烟组去甲基代谢率分别为040±016、055±0.13,CYP1A2活性指数分别为0.37±0.14和0.48±0.14,两组间均有显著性差异(P＜0.05).去甲基代谢率与CYP1A2活性指数呈正相关.结论CYP1A2活性、性别、吸烟是影响氯氮平去甲基代谢的主要原因.     

维生素D3对中枢神经系统的作用

1,25二羟基维生素D3[1,25(OH)2D3]即骨化三醇,是维生素D3最重要的活性代谢产物。近年来,涉及生化以及分子遗传学的流行病学、动物实验研究陆续发现1,25(OH)2D3可能具有促进神经系统发育、诱导细胞分化成熟、抑制肿瘤细胞增殖、调节免疫等作用。现综述骨化三醇对中枢神经系统可能的有益作用如下。1中枢神经系统1,25(OH)2D3的合成与代谢维生素D3又称胆骨化醇,可以从食物中摄入(肝、奶、蛋黄中均含有,尤以鱼肝油含量最丰富)或由皮肤中的7脱氢胆固醇经紫外光照射异构生成,但是这两种方式获得的维生素D3并无生物活性。口服的维生素D3主要在…     

脑腱性黄色瘤病的临床特征与基因突变分析

目的 分析脑腱性黄色瘤病( cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)的临床表现、实验室检查特点、影像学特征及甾醇-27羟化酶基因(CYP27A1)突变,旨在提高对此病的认识,以利早期诊断和治疗.方法 对1例临床诊断为CTX的家系行CYP27A1基因突变分析,收集先证者的临床资料,进行为期8个月的随访,并结合文献对CTX的疾病特征进行分析.结果 患者为36岁男性,神经系统损害主要表现为智能低下,双侧皮质脊髓束、皮质脑干束受损表现,以及小脑及周围神经病变的表现；头颅MRI提示双侧基底节对称异常信号,小脑齿状核软化及钙化灶；跟腱MRI提示跟腱显著增粗；基因突变分析发现先证者存在CYP27A1基因5号外显子第1016位核苷酸C→T纯合突变,而先证者母亲与姐姐分别存在该基因第1016位核苷酸C→T杂合突变,为携带者.先证者予熊去氧胆酸治疗,随访8个月,患者前6个月规律服药,病情稳定,近2个月自行停药,病情加重.结论 CYP27A1基因5号外显子第1016位核苷酸存在C→T纯合突变(p.T339M)导致该患者发生CTX,符合常染色体隐性遗传特点.CTX临床表现具有一定的特征性,如跟腱增粗、智能减退、共济失调等,但早期影像学检查缺乏特异性,易被延误诊治.CYP27A1基因突变检测对早期诊断CTX具有重要意义,应予以重视,而早期应用鹅去氧胆酸治疗能延缓疾病进展.     

实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠中1,25二羟基维生素D3的免疫调节作用

目的探讨1,25二羟基维生素D3[1,25(OH)2D3]对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的免疫调节作用。方法建立Lewis大鼠主动免疫EAE实验动物模型,分别于致敏当天(预防组)及EAE症状出现当天给药(治疗组),并设立相应对照组。动态观察各组大鼠的临床评分,于致敏第13天处死,测定其引流淋巴结中细胞总数,单个核细胞(MNC)中CD 4CD 25T细胞含量、CD 86干细胞含量及MNC培养上清中干扰素(IFN)γ和白细胞介素(IL)4含量。结果预防组1,25(OH)2D3使EAE发病高峰延迟,治疗组显示1,25(OH)2D3能减轻EAE的病情,使高峰期评分[(3.3±0.6)分]比对照组[(4.0±0.3)分]降低(P<0.05);1,25(OH)2D3干预后EAE大鼠高峰期发现淋巴结中CD 4CD 25T细胞、引流淋巴结的细胞总数与对照组差异无统计学意义;而预防组CD 4CD 25/CD 4T细胞比值(15.1±3.3)高于其对照组(12.3±2.6,P<0.05);预防组、治疗组CD 86细胞明显降低(P<0.05)。1,25(OH)2D3干预后预防组及治疗组中淋巴结MNC培养上清中IFNγ无明显改变,而IL4显著增多(P<0.01)。结论应用1,25(OH)2D3治疗EAE大鼠,可通过改变共刺激分子表达、调节性T细胞比例以及不同细胞因子的分泌能力使EAE症状缓解。     

CBZ和CBZE血药浓度个体差异与CYP3A5*3基因多态性的相关性分析

目的 探讨卡马西平(CBZ)药物代谢个体差异性的遗传学机制,从而指导临床抗癫痫治疗中的个体化用药.方法 选取确诊为癫痫并适用CBZ的患者58例.首先利用PCR技术扩增患者外周血中包含等位基因CYP3A5*3(rs776746)的基冈片段;其次采用基因测序法确定该等位基因各基因型的分布,将包含原始碱基(A)的基因序列归为A组,而将只含有突变碱基(C)的基因序列归为B组;最后,应用高效液相色谱法测定两组患者外周血中CBZ及其代谢产物10,11-环氧化卡马西平(CBZE)的血药浓度.采用t检验,比较A、B两组患者CBZ和CBZE血药浓度的差异.结果 A组患者CBZ的浓度明显低于B组(P＜0.01);A组患者CBZE的浓度明显高于B组(P＜0.05).CYP3A5 * 3的基因多态性与CBZ及其代谢产物CBZE的血药浓度相关,CYP3A5*3突变纯合型CBZ代谢减慢,血药浓度相应增高,应给予相对小剂量的CBZ,以提高临床用药的安全性.结论 CYP3A5*3的基因多态性可能作为临床治疗中CBZ剂量个体化的一项重要参考依据.     

不同神经毒素对神经细胞Caspase-3影响的研究

目的 探讨不同神经毒对N27细胞Caspase-3的影响.方法 使用不同的神经毒素1-甲基4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP )和百草枯(Paraquat,PQ)处理N27细胞,四甲基偶氮唑盐[3-(4,5-dimethylthiazzol-2-y1)-2,5-diphenyl-tetrazdium Bromide,MTT]法检测细胞活性及代谢状态;RT-PCR检测凋亡相关基因Caspase-3的转录.结果 经MPP 、百草枯作用后N27细胞活性下降,且其下降程度与MPP 、百草枯浓度的升高呈线性关系;MPP 、百草枯作用后N27细胞Caspase-3 mRNA表达水平升高.结论 MPP 、百草枯引起N27细胞生长抑制,并可促进N27细胞中Caspase-3的表达和神经细胞凋亡的发生,神经细胞的凋亡可能是引发帕金森病的因素之一.     

细胞色素P450酶1A2 mRNA表达水平与氯氮平浓度及疗效关联性研究

目的 探讨精神分裂症患者外周血单核细胞中CYP1A2mRNA表达水平与氯氮平疗效及血药浓度的关系.方法 应用RT-PCR技术测定60例精神分裂症患者外周血单核细胞CYP1A2mRNA表达水平,临床症状和疗效的评价使用阳性和阴性症状量表(PANSS)和简明精神病量表(BPRS);氯氮平血药浓度监测采用反相高效液相色谱法测定.结果 在实验第4周末、第8周末的氯氮平的血药浓度与CYP1A2 mRNA表达水平呈负相关(r分别为-0.389,-0.487,P<0.05).第8周的阳性和阴性症状量表PANSS减分率和简明精神病量表BPRS减分率与CYP1A2 mRNA表达水平不存在相关关系.结论 精神分裂症患者CYP1A2的mRNA表达水平与氯氮平的疗效无关联,与氯氮平的血药浓度呈负相关.     

治疗抵抗精神分裂症患者细胞色素氧化酶基因多态性分析

目的:探索治疗抵抗精神分裂症(TRS)患者抗精神病药代谢基因细胞色素氧化酶(CYP450)多态性.方法:收集80例TRS患者(TRS组)和47例非TRS患者(非TRS组)的临床资料并检测和分析两组患者CYP450同工酶CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4基因型.结果:TRS组CYP450基因表型存在...     

脑源性神经营养因子对施万细胞行为的影响

神经营养因子在神经系统的发育与维持中起着重要作用,脑源性神经营养因子(BDNF)就是其中重要的一员.BDNF与相应受体p75神经营养蛋白受体(p75NTR)/原肌球蛋白受体激酶(trkB)结合,通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/胞外信号调节激酶(ERK)、磷脂酶Cγ1(PLCγ1)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)3条通路调节神经元行为[1].施万细胞是周围神经中主要的大神经胶质细胞,在周围神经损伤后,失神经的施万细胞开始分化,选择性地进行基因表达,并在损伤后4d达到增殖高峰并形成bungner带,为再生的神经元提供支持[2].近些年来,有学者已经开始进行施万细胞移植治疗神经系统损伤的研究,而利用因子辅助施万细胞发挥功能更是目前研究热点.我们回顾了近期相关研究,对BDNF如何影响施万细胞的生物学行为进行综述.     

CYP3A5基因多态性指导他克莫司治疗重症肌无力的初步探讨

目的 比较他克莫司(FK506)治疗FK506不同代谢型重症肌无力(MG)患者的疗效、有效血药浓度、有效剂量及安全性的差异,并初步探讨CYP3A5基因多态性在指导MG个体化治疗中的作用.方法 收集MG患者32例,行CYP3A5*3 A6986G等位基因多态性检测,AA型及AG型归为快代谢型组,GG型为慢代谢型组.均给予FK506 0.5～1 mg/d口服,逐渐加量,每天记录患者绝对评分,当与治疗前相比绝对评分减少大于50％时,为治疗达标,记录当时的剂量、总服药天数及血药浓度.结果 达标时快代谢组的平均血药浓度/剂量(C/D)明显低于慢代谢组(P＜0.01),当时口服的FK506剂量/体重也明显大于慢代谢组(P＜0.01),达标时间也明显长于慢代谢组(P＜0.05),治疗期间共出现3例(9.4％)轻度不良反应.结论 FK506治疗不同CYP3A5*3基因型MG患者的起效时间、有效剂量、有效血药浓度均不同;CYP3A5基因多态性检查在FK506个体化治疗MG中具有一定指导意义.     

细胞色素P4502D6及多巴胺D2受体基因多态性与利培酮疗效的关联

目的 探讨细胞色素P450 2D6(cytochromes P450 2D6,CYP2D6)基因多态性、多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor,DRD2)基因多态性与利培酮疗效的相关性.方法 对199例首发精神分裂症患者给予利培酮治疗8周,治疗前后采用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)评定疗效,同时收集198例正常对照进行病例-对照分析.采用聚合酶链反应序列特异性引物扩增技术检测CYP2D6/C188T、DRD2 TaqIA基因型,分析二者与利培酮临床效应的相关性.结果 病例组和对照组CYP2D6/C 188T的基因型和等位基因频率相比,差异有统计学意义(CC:40.7％ vs.21.2％,CT:25.6％ vs.45.5％,TT:33.7％vs.33.3％,P＜0.05;C:53.5％ vs.43.9％,T:46.5％ vs.56.1％,P＜0.05),病例组和对照组DRD2 TaqIA的基因型和等位基因频率相比,差异有统计学意义(A1A1:29.1％ vs.35.9％,A1A2:37.7％ vs.47.5％,A2A2:33.2％ vs.16.6％,P＜0.05; A1:48.0％ vs.59.6％,A2:52.0％ vs.40.4％,P＜0.05);CYP2D6/C 188T与DRD2TaqIA的交互作用对PANSS减分率的影响没有统计学意义(F=0.735,P＞0.05);CYP2D6/C188T,DRD2TaqIA与性别的交互作用对PANSS减分率的影响具有统计学意义(F=3.214,P＜0.05).结论 CYP2D6基因C188T多态性和DRD2基因TaqIA多态性不是影响精神分裂症患者利培酮临床疗效的易感因素,但是在协变量性别的作用下,上述基因多态性的交互作用可能影响利培酮的疗效.     

新疆地区帕金森病遗传易感性与COMT和CYP1A1基因多态性相互关系的研究

目的探讨儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因G1947A多态性和细胞色素P450 1A1(cytochrome P4501A1,CYP 1A1)基因Msp I多态的独立及其协同作用与新疆地区帕金森病(Parkinson’s disease,PD)遗传易感性的关系。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCRRFLP)分析新疆地区237例散发性PD患者和247例健康对照者的COMT基因G1947A多态性、CYP 1A1基因Msp I多态性。结果 (1)COMT基因G1947A多态性、CYP 1A1基因Msp I多态性分布在PD组与对照组间无统计学差异(均P>0.05)。均按民族、性别、年龄分层后,两种基因的多态性分布在各亚组PD组和对照组间无统计学差异(均P>0.05)。(2)COMT G/G基因型和CYP 1A1 T/T基因型间的协同作用可使新疆维吾尔族人群中PD的发生风险增加3.288倍(OR=3.288)。(3)COMT G/G基因型与CYP 1A1 T/C基因型间的协同作用可分别使新疆维吾尔族人群中、年龄≥60岁人群中PD的发生风险下降0.245倍、0.451倍(维吾尔族人群:OR=0.245、年龄≥60岁人群:OR=0.451)。结论 COMT基因、CYP 1A1基因不同基因型间的协同作用可增加或减少新疆地区部分人群PD的发生风险。     

CYP1A1基因多态性与动脉粥样硬化疾病相关性的研究进展

细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)是一含血红素的单加氧酶超家族,广泛存在于机体组织中,是外源性化学物质在体内转化第一时相最主要的代谢酶.研究显示,其亚家族成员CYP1A1参与了香烟中最重要的致癌物苯并芘B[a]P和亚硝胺的代谢激活,与吸烟诱导的肿瘤易感性增加密切相关,而Isner[1]研究发现动脉硬化与吸烟相关肿瘤的发生有相似的分子生物学机制,导致不同个体对动脉硬化及其相关疾病的易感性不同.现就CYP1A1基因多态性与吸烟相关的动脉粥样硬化疾病的易感性综述如下.     

CYP1A2 酶基因多态性与奥氮平治疗老年性痴呆精神行为症状疗效的关联性

目的 探讨细胞色素P450 1A2（CYP1A2）酶基因多态性与奥氮平治疗老年性痴呆患者精 神行为症状（BPSD）疗效的相关性。方法 入组57 例伴有严重BPSD 的老年性痴呆患者,给予奥氮平治 疗8 周,治疗前后测定神经精神问卷（NPI）以评定疗效、简易精神状态检查量表（MMSE）评定认知功能变 化,药物副反应量表（TESS）评定药物不良反应,同时测定体重、腹围、血压、血糖、糖化血红蛋白、血脂、 胆碱酯酶、血清胱抑素、血清垂体泌乳素等代谢相关指标及奥氮平血药浓度;采用荧光原位杂交技术检 测CYP1A2 酶基因C734A 多态性（AA 型、AC 型及CC 型）。结果 共有50 例患者完成研究。3 种基因型 NPI 患者总分及照料者总分评分在治疗结束后均显著下降,但3 种基因型之间的NPI 总评分减分差异均 无统计学意义。3 种基因型之间TESS 分值、认知功能、代谢相关不良反应及血药浓度差异亦无统计学 意义。结论 CYP1A2 酶基因多态性与奥氮平治疗老年性痴呆患者BPSD 的疗效无明显相关性。     

精神分裂症患者细胞色素P-450 1A2酶活性及氯氮平稳态血药浓度与治疗效应的关系

目的探讨精神分裂症患者细胞色素P-450 1A2酶(CYP1A2)活性、氯氮平(CLZ)稳态血药浓度与治疗效应间的关系.方法对49例精神分裂症患者单一氯氮平治疗6周,治疗第1～10天调整剂量,至第10天时剂量达5 mg*kg-1*d-1,并固定此剂量到治疗第6周末.检测CYP1A2酶活性指数和氯氮平(CLZ)、去甲氯氮平(DCLZ)稳态血药浓度.同时用阳性和阴性症状评定量表(PANSS)评定临床疗效. 结果 CYP1A2酶活性指数与氯氮平的去甲基代谢率DCLZ/CLZ之间呈显著性正相关(r=0.754,P<0.01);氯氮平血药浓度、氯氮平与去甲氯氮平浓度之和与PANSS减分率之间呈显著性正相关(r=0.309,r=0.293,P<0.05). 结论 CYP1A2活性和氯氮平稳态血药浓度是预测临床疗效的重要指标.     

氯氮平疗效与细胞色素P450 1A2酶基因多态性的关联研究

目的探讨氯氮平临床疗效的个体差异与其代谢酶细胞色素P450 1A2(cytochrome P450 1A2,CYP1A2)酶基因单核苷酸多态性的相关性.方法对99例符合CCMD-2-R精神分裂症诊断标准的患者和106例健康对照者作病例-对照研究.分裂症患者给予氯氮平治疗2个月,用阳性和阴性症状量表(positive and negative symptom scale, PANSS)评分评价氯氮平疗效.采用聚合酶链反应扩增及限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术对CYP1A2/C734A单核苷酸突变进行检测,分析氯氮平临床疗效的个体差异与其主要代谢酶CYP1A2/C734A酶基因单核苷酸多态性的相关性. 结果 (1)中国上海地区人群的CYP1A2/C734A突变率为61.3%,患者组和健康对照组之间的基因型和等位基因频率无显著性差异(χ2=2.48,df=2;χ2=1.80,df=1,P＞0.05),CYP1A2/C734A突变的多态性分布在分裂症的易感性及年龄、性别、发病年龄、病程、最大日用药剂量等其他相关因素中亦无显著性差异.(2)有阳性家族史的分裂症患者其纯合突变基因型(AA)的频率较健康对照组有明显增多(χ2=5.28,df=1,P＜0.05).(3)CYP1A2/C734A基因型、等位基因频率总体分布与氯氮平疗效之间无相关性(χ2=3.47,df=2;χ2=2.77,df=1,P＞0.05).(4)对氯氮平有效者的野生基因型(CC)频率较携有突变基因的基因型(AA和AC)有增多的趋势(χ2=3.77,P=0.055);关联分析显示相对风险率(odds ratio, OR)为4.24(95% CI 0.89～20.09,显著性检验χ2=3.30). 结论 (1)在中国上海地区的汉族人中,精神分裂症患者阳性家族史与CYP1A2/C734A纯合突变基因型相关;(2)氯氮平的代谢酶CYP1A2/C734A单核苷酸突变可能使分裂症患者对氯氮平的临床疗效降低,表明这一位点的基因突变与氯氮平疗效的个体差异反应有一定相关性.     

CYP2C19基因型对丙戊酸及其与苯妥英联合用药时血药浓度影响

目的探讨细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因对丙戊酸(VPA)血药浓度,以及VPA和苯妥英(PHT)联合应用时对其VPA血药浓度的影响.方法应用变性高效液相(DHPLC)技术对CYP2C19两个常见的等位基因突变进行了分析;应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定口服抗癫痫药物患者的血药浓度.结果81例癫痫患者中CYP2C19外显子4(*3)和外显子5(*2)位点均为野生型(*1/*1)的发生率为37.0%,CYP2C19*2和CYP2C19*3的等位基因频率分别为31.5%和3.7%.单一应用VPA时,弱代谢患者较正常代谢患者的VPA血药浓度有所升高(P＜0.05).联合应用PHT和VPA可使VPA血药浓度显著降低(P＜0.01),CYP2C19正常代谢患者VPA血药浓度降低尤为明显(P＜0.01);在VPA与PHT联合用药过程中,约半数CYP2C19正常代谢患者VPA血药浓度不能达到治疗血药浓度.结论CYP2C19基因多态性影响VPA的血药浓度变化,在联合应用PHT时对VPA血药浓度的影响尤为明显,从而影响抗癫痫的临床疗效.     

细胞色素P4502E1及其基因多态性与酒精依赖的关系

本文通过对细胞色素P4502E1(CYP2E1)及其基因多态性与酒精依赖的关系进行综述,以期为酒精依赖的早期干预提供参考。本文介绍了与酒精依赖相关的CYP2E1基因多态性以及与CYP2E1相关的酒精性疾病,在中国知网、万方、PubMed数据库检索相关文献,总结当前研究可能存在的不足,为后续研究提供参考。     

丙戊酸药物浓度与CYP286基因多态性的相关性研究

目的:探讨丙戊酸(VPA)药物浓度与细胞色素P4502B6(CYP2B6)基因多态性的关系。方法:选择符合入选条件的癫患者72例,提取外周血DNA,应用聚合酶链反应和限制性核酸内切酶方法分析患者的CYP2B6基因型及等位基因;应用荧光偏振免疫法测定患者VPA的血药浓度。结果:72例癫患者中CYP2B6基因型为*1/*1为39例(54.2%),*1/*6为29例(40.3%),*6/*6为4例(5.5%),根据基因型将患者分为两组,A组(CYP2B6*1/*1)和B组(CYP2B6*1/*6或CYP2B6*6/*6)。B组患者VPA的标准血药浓度平均值较A组高,且差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP2B6是VPA的代谢酶,CYP2B6基因多态性可影响VPA的血药浓度,对含有CYP2B6*6等位基因的患者应用VPA时,其血药浓度高,提示对VPA药物代谢有影响。