四例Dubin-Johnson综合征患者的临床表型与遗传学分析

目的探讨4例临床不明原因胆红素升高患者的临床表型特点与分子遗传学病因。方法收集患者的临床资料;提取患者基因组DNA, 应用二代测序技术对患者行遗传代谢性肝病相关基因变异筛查, 采用PCR和Sanger测序对可疑致病的基因变异位点行验证检测。结果 4例患者均为男性, 主要临床表现为皮肤眼白发黄, 无其他特殊不适症状;肝功能检查示胆红素升高, 以结合胆红素升高为主, 余肝功能指标无异常。基因检测提示4例患者均为ABCC2基因双杂合变异, 分别为c.3011C>T(p.T1004I)和c.3541C>T(p.R1181X)、c.1177C>T(p.R393W)和c.2077G>A(p.G693R), c.2125T>C(p.W709R)和c.4025C>A(p.S1342Y), c.2443C>T(p.R815X)和c.2556del(p.G853Efs*7), 其中c.3011C>T、c.2443C>T和c.2556del为既往文献未报道过的变异。结论经基因检测明确这4例患者均为ABCC2基因变异所致的Dubin-Johnson综合征。...     

一例由 ABCC2基因新变异所致的Dubin-Johnson综合征患者的遗传学分析

目的探讨一例黄疸患者的的遗传学病因并进行鉴别诊断。方法收集患者及其父母的临床资料。通过高通量测序对患者代谢性肝病相关基因进行变异位点筛查, Sanger测序进行验证, 生物信息学分析对致病性进行预测。结果高通量测序结果显示ABCC2基因(NM₀00392)存在一个错义变异c.3011C>T(p.T1004I)和一个无义变异c.3541C>T(p.R1181X), Sanger测序验证后分别遗传自父母。两个变异尚未见报道, 经生物信息学分析皆为致病性变异。结论患者为ABCC2基因c.3011C>T(p.T1004I)和c.3541C>T(p.R1181X)复合杂合变异引起的Dubin-Johnson综合征患者, 其父母为携带者;本研究发现了ABCC2基因两个新变异, 拓宽了ABCC2基因致病变异谱;基因检测利于Dubin-Johnson综合征的准确鉴别诊断。     

SLC12A3基因新变异致Gitelman综合征一例报道CSCD

目的对1例低钾血症的患儿进行临床和基因分析,以明确诊断和遗传学病因。方法收集1例15岁低钾血症患儿的临床资料和血样,行内分泌系统遗传病相关基因检测,确定SLC12A3基因的疑似致病变异后,对其他家系成员进行相应位点的验证。结果患儿实验室检查提示血钾低,血镁低,24小时尿钾高,肾素、血管紧张素高,患儿基因检测结果:SLC12A3基因位点c.179C>T(p.Thr60Met)和c.1379G>C(p.Gly460Ala)杂合变异,母亲及妹妹为c.179C>T(p.Thr60Met)变异基因的携带者,父亲及弟弟则为c.1379G>C(p.Gly460Ala)变异基因的携带者。结论低钾血症时应注意Gitelman综合征,基因检测有助于明确诊断。该患儿诊断为Gitelman综合征患者,c.1379G>C(p.Gly460Ala)为SLC12A3基因上新的致病等位基因。     

一例 DIAPH1基因复合杂合变异所致小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学分析

目的探讨一例小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 应用高通量测序技术对患儿及其父母进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)与Sanger测序验证。结果 WES显示患儿DIAPH1基因存在c.1051C>T及c.609delA复合杂合变异。结论 DIAPH1基因c.1051C>T(p.R351X)与c.609delA(p.E203Efs*19)复合杂合变异可能是该患儿小头畸形-皮质盲综合征的遗传学病因。     

一个 MPV17基因变异引起线粒体DNA耗竭综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一例临床诊断为婴儿肝炎综合征的患儿的遗传学病因并对该家系进行产前诊断。方法对该家系先证者通过高通量测序进行代谢性肝病相关致病基因变异筛选, 并用Sanger测序验证其变异来源, 通过生物信息学方法对新报道变异致病性进行分析。结果高通量测序结果显示先证者为MPV17基因(NM₀02437)c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异引起的线粒体DNA耗竭综合征患者, Sanger测序验证变异分别遗传自其父亲和母亲。其中c.182T>C(p.F61S)变异尚未报道, 经分析为可能致病性变异。结论 MPV17基因c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因;本研究发现了MPV17基因的一个新变异, 拓宽了MPV17基因致病变异谱。     

临床表现不典型极早发型炎症性肠病28型患儿1例的临床与遗传学分析

目的探讨1例临床表现不典型极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)28型患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年11月5日于山东大学附属儿童医院新生儿科就诊的1例临床表现不典型VEO-IBD28型患儿为研究对象。收集患儿临床资料, 采集患儿及其父母外周静脉血样, 应用高通量测序对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行候选变异家系验证, 并进行生物信息学分析。结果患儿为50 d龄男性, 具有支气管炎、溃疡性口炎、湿疹、大便略稀等临床表现。高通量测序结果提示患儿IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)与c.301C>T(p.R101W)复合杂合变异, Sanger测序结果显示患儿父亲IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)杂合变异, 患儿母亲IL-10RA基因存在c.301C>T(p.R101W)杂合变异。IL-10RA基因c.299T>G与c.301C>T变异在HGMD数据库中均已见报道;经gnomAD、1000 Genomes、ExAC及ESP6500等数据库检索, c.299T>G变异未见收录, c.3...     

一例酪氨酸羟化酶缺乏症导致的小儿帕金森症伴运动延迟的临床及基因变异分析

目的探讨1例酪氨酸羟化酶缺乏症导致的小儿型帕金森伴运动延迟患儿家系的临床特点,并分析其基因变异情况。方法收集2018年6月就诊郑州大学附属儿童医院的1例酪氨酸羟化酶缺乏症患儿的临床特点,提取患儿及其家系成员外周血DNA,对患儿多巴反应性肌张力不良相关基因三磷酸鸟苷环水解酶1基因(guanosine triphosphate cyclohydrolaseⅠ,GCH1)、酪氨酸羟化酶基因(tyrosine hydroxylase,TH)、墨蝶蛉还原酶基因(sepiapterin reductase,SPR)全部外显子进行深度测序,对变异位点进行分析并通过Sanger测序验证。结果该患儿7月11天,因"翻身不灵活、不会独坐"就诊。运动功能减退,动作延迟,肌张力稍低,肢体僵硬,头有抖动,轻微斜颈,智力发育稍微落后,自3个月大开始有肢体不自主抖动,持续约十几秒自行缓解,情绪激动时和睡前该动作较多。头颅MRI提示双侧额颞部蛛网膜下腔增宽,颞部增宽明显,被误诊为脑性瘫痪。基因变异分析发现其TH基因c.457C>T(p.R153X)无义变异和c.720C>G(p.I240M)错义变异,分别来源于其父亲和母亲,属于复合杂合变异,符合常染色体隐性遗传,其中c.457C>T(p.R153X)为国内外已报道致病变异,c.720C>G(p.I240M)未见报道。结论报告一例1岁以内发病的因酪氨酸羟化酶缺乏症引起的婴儿型帕金森伴运动迟,TH基因变异是导致酪氨酸羟化酶缺乏症的主要原因之一,本研究结果发现的c.720C>G(p.I240M)变异进一步丰富了TH基因的变异谱。     

一个骨质疏松-假性神经性胶质瘤综合征家系的LRP5基因变异分析CSCD

目的明确1个两例先天性失明患者家系的遗传学病因,为患者的临床诊断以及家系遗传咨询提供依据。方法采集患者及其表型正常父母和姐姐的外周血样,提取基因组DNA。应用全外显子组测序法筛查.Sanger测序法验证LRP5基因变异位点。通过蛋白质功能软件预测.PubMed和相关数据库检索变异位点的致病性。结合患者临床表现和测序结果,根据《遗传变异分类标准与指南》判断候选变异的致病性。结果两例患者均先天性失明且均有多次骨折史,小眼球畸形、角膜不同程度浑浊。1例患者智力正常,另1例存在语言障碍。2例患者LRP5基因均存在c.1007_1015delGTAAGGCAG(p.Cys336X)、c.4400G>A(p.Arg1467Gln)和c.4600C>T(p.Arg1534X)杂合变异。.患者母亲检测到c.1007_1015delGTAAGGCAG杂合变异,父亲检测到c.4400G>A.c.4600C>T杂合变异,姐姐未检测到变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,LRP5基因c.1007_1015delGTAAGGCAG(p.Cys336X)和c.4600C>T(p.Arg1534X)变异均判定为致病(PVS1+PM2+PM3,PVS1+PS1+PM2)。结论LRP5基因c.1007_1015delGTAAGGCAG(p.Cys336X)和c.4600C>T(p.Arg1534X)复合杂合变异可能是该家系两例患者骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征的致病原因。     

HEXA基因纯合变异致Tay-Sachs病1例

目的 分析由HEXA基因纯合变异引起Tay-Sachs病的临床特点及遗传学特征。方法 回顾分析1例Tay-Sachs病患儿的临床资料及基因检测结果。结果 患儿，男，2岁，精神运动发育倒退（4月龄能抬头，7月龄会翻身，8月龄会坐，10月龄左右可发单音节词，14月龄突然不能发单音节词，现不能爬、独自站立、行走），1岁11月时出现抽搐，反复间断抽搐1月余。全外显子组测序显示HEXA基因（NM＿000520.4）存在c.532C>T(p.R178C)纯合变异，来源于父母，该变异判定为“致病”。HEXA基因（NM＿000520.4）c.532C>T(p.R178C)纯合变异，在东亚人群频率为0，未见文献报道。结论 基因检测有助于Tay-Sachs病的早期诊断，本病例进一步扩展了东亚人群HEXA的基因突变谱。     

一个婴儿神经轴索营养不良家系的基因变异分析

目的对1个临床拟诊婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系的患儿及父母进行基因变异分析,明确其致病原因为遗传咨询及产前诊断提供依据。方法应用高通量测序方法对患儿相关致病基因进行初步筛查,再通过直接测序对患儿及父母可疑致病基因进行验证,寻找可能的致病突变位点,采用SIFT及PolyPhen-2生物信息学软件对变异位点进行致病性预测。结果高通量测序筛查显示患儿PLA2G6基因第5和第16外显子存在可疑致病突变;Sanger测序结果显示患儿PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)复合杂合变异,父亲携带c.668C>A杂合变异,母亲携带c.2266C>T杂合变异。c.668C>A变异导致PLA2G6基因编码的第223位脯氨酸被谷氨酰胺替代,为已报道的致病变异;c.2266C>T变异导致编译第756位谷氨酰胺的密码子变为终止密码,使肽链合成提前终止,该变异尚未见文献报道,蛋白功能预测为有害变异;患儿的复合杂合变异分别来自父母。结论PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了PLA2G6基因变异谱。     

COL7A1基因复合杂合变异所致的隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系的遗传学分析

目的对1个隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系进行基因检测及产前诊断。方法利用PCR-Sanger测序技术检测患者COL7A1基因的全部外显子及其侧翼区的潜在变异,之后进行家系验证及产前基因诊断。结果Sanger测序显示患者COL7A1基因存在c.7289delC(p.Pro2430Glnfs*36)及c.7474C>T(p.Arg2492*)复合杂合变异,分别遗传自其母亲和父亲,在100名健康对照中未检测到上述变异。产前诊断胎儿COL7A1基因c.7289位置未见变异,c.7474位置存在C>T杂合变异,判断为携带者。结论明确了1例隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系COL7A1基因的致病性变异,并成功进行了产前诊断。     

KMT2A基因新发无义变异导致Wiedemann-Steiner综合征一例

目的:对1例原因不明发育迟缓伴面部畸形患儿进行分子遗传学分析,明确其致病原因。方法:二代全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)筛选符合表型并可能致病的基因变异,应用Sanger测序在患者及其父母中进行变异验证。结果:WES结果显示患儿 KMT2A基因(NM_001197104...     

先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺肿大患儿DUOX2基因突变研究

目的先天性甲状腺功能减退(CH)是小儿最常见内分泌疾病之一。在已经发现的多种由于甲状腺激素合成与分泌的酶基因突变而导致CH中,以常染色体隐性方式遗传的DUOX2基因突变越来越受到国外学者关注,然而目前国内却没有该方面研究。研究中国人群CH患者常见的DUOX2基因突变类型和特点,不仅有利于CH患者的早期诊断或症状前诊断,而且有利于开展产前诊断,提高出生人口素质。方法本研究利用来自8例甲状腺肿大CH患者为研究对象,对DUOX2基因的全部外显子进行基因突变筛查,结合测序验证及生物信息学分析,研究中国人群CH患者常见的DUOX2基因突变类型和特点。结果 8例甲状腺肿大CH患者均没有发现DUOX2基因致病突变。但是在这些样本中,检测到3个氨基酸的改变,经过生物信息学分析后发现这些氨基酸的改变均位于DUOX2基因的非保守性位点,为新的多态性的改变,而不是引起CH的致病突变。在样本2中,DUOX2基因第三外显子中脯氨酸被亮氨酸取代,即DUOX2 c227 C>T(P76L),样本5中DUOX2基因第十三外显子发生同义突变,即DUOX2 c1621 C>A(R541R),样本6中,DUOX2基因第二十六外显子中赖氨酸被精氨酸取代,即DUOX2 c3532 A>G(K1178R)。结论 DUOX2基因在中国先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺肿大的患儿中突变率极低,并不是引起伴甲状腺肿大的CH的常见致病基因。     

生物素-硫铵素反应性基底节病一家系SLC19A3基因的两个新变异

目的分析1例表现为全面发育落后患儿的遗传学病因。方法对患儿进行临床和实验室检査,应用二代目标区域捕获测序技术对患儿进行神经系统疾病相关基因的检测,对可疑变异位点进行保守性及致病性预测,并进行患儿及其父母的Sanger测序验证。结果患儿临床表现为发育迟缓,独坐不稳,不能区分生熟人。基因检测示患儿SLC19A3基因存在c.448G>A和c.169OT,二者均为未见报道的变异,两个变异位置编码的氨基酸为蛋白的保守位点,生物学软件预测具有致病性。结论SLC19A3基因的c.448OA和c.169C>T复合杂合变异丰富了SLC19A3基因的变异数据库,该基因复合杂合变异引起生物素-硫铵素反应性基底节病,可能导致患儿发病。     

甲硫氨酸腺苷转移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏症的新生儿筛查及基因变异研究

目的探讨甲硫氨酸腺苷转移酶Ⅰ/Ⅲ(methionine adenosyltransferaseⅠ/Ⅲ,MATⅠ/Ⅲ)缺乏症的新生儿筛查及MAT1A基因变异情况。方法应用串联质谱技术对泉州地区364545份新生儿样本进行遗传代谢病筛查,应用高通量测序技术结合Sanger测序法对MATⅠ/Ⅲ缺乏症患儿的相关致病基因进行检测,寻找可能的致病变异位点。采用MutationTaster和HSF软件对发现的新变异进行致病性分析预测。结果新生儿筛查检测出3例MATⅠ/Ⅲ缺乏症患儿,发病率为1/121515。氨基酸和酰基肉碱分析结果显示3例患儿的血甲硫氨酸浓度在筛查和随访期间均有不同程度的升高,随访期间生长发育正常。3例患儿均被检测到MAT1A基因变异,共发现3种变异类型,包括2种错义变异c.776C>T(p.Ala259Val)、c.791G>A(p.Arg264His),和1种同义变异c.360C>T(p.Cys120Cys)。MAT1A基因c.776C>T(p.Ala259Val)和c.791G>A(p.Arg264His)变异为已知的致病变异,c.360C>T(p.Cys120Cys)为尚未见报道的新变异。用MutationTaster和HSF对c.360C>T(p.Cys120Cys)进行预测分析,结果显示变异会引起剪接改变,进而影响蛋白的结构和功能。结论本研究较为系统的分析了本地区MATⅠ/Ⅲ缺乏症的新生儿筛查及MAT1A基因变异情况,阐明了本地区MATⅠ/Ⅲ缺乏症的发病率,发现1个新的MAT1A基因变异,丰富了MAT1A基因变异谱,为MATⅠ/Ⅲ缺乏症的诊断提供了依据。     

一例β-酮硫解酶缺乏症患儿 ACAT1基因变异分析

目的:探讨1例经新生儿疾病筛查拟诊为β-酮硫解酶缺乏症(β-ketothiolase deficiency,BKD)患儿的致病基因变异特点,明确其致病原因。方法:通过多重探针杂交富集患儿 ACAT1基因的全部编码区及其侧翼区序列进行高通量测序,确定可疑变异后应用Sanger测序进行变异位点验证。采用多种在线...     

Clinical features and genetic analysis of seven patients with congenital hyperinsulinismCSCD

Objective: To analyze clinical characteristics, genetic mutation and therapeutic effect of seven patients diagnosed with congenital hyperinsulinism(CHI). Methods: Clinical data for the patients was retrospectively analyzed. Results: All patients presented with hyperinsulinism(serum insulin:2. 0-58. 4 mU/L),even after hypoglycemia (blood glucose: 0. 7-2. 39 mmol/L)has developed. Mutations were identified in 4 patients (57. 1%), which included a heterozygous c. 262C>T(p. R88C) mutation in exon 4 of the UCP2 gene, a heterozygous c. 1495C>A(p. G499C) mutation in exon 12 of the GLUD1 gene, a heterozygous c. 1493C>T(p. S498L) mutation in exon 1 of the GLUD1 gene, and a heterozygous c. 4432G > A (p. G1478R) mutation in exon 37 of the ABCC8 gene. The patient carrying a maternally inherited ABCC8 mutation was treated with cornstarch and had his blood glucose kept normal. All other patients responded well to diazoxide. Conclusion: A genetic diagnosis was attained for 51. 7% of patients in this study. Mild CHI patients can have their blood glucose controlled by giving cornstarch. Diazoxide is safe and effective for most CHI patients. © 2018 MeDitorial Ltd. All rights reserved.     

七例Alström综合征的 ALMS1基因变异分析

目的:对7例Alstr?m综合征患者的 ALMS1基因进行变异分析,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。 方法:提取7例患儿及其父母外周血DNA,对患儿进行全外显子组基因测序,应用Sanger测序对患儿及父母进行变异位点验证及致病性分析。结果:基因测序结果显示在7例患儿中检出12个 ...     

一个结节性硬化症家系的临床特征及基因突变分析

目的分析一个中国人结节性硬化症家系的临床特征,并探讨其发病的分子机制。方法收集先证者及其家系成员的临床资料,采用全外显子组测序技术对先证者外周血DNA的TSC1和TSC2基因变异进行鉴定。经生物信息学分析后,对发现的潜在致病变异采用Sanger测序法对父母进行验证。结果先证者及其母亲均携带TSC2基因新的c.4183C>T(p.Q1395X)杂合变异,生物信息学分析提示该变异为潜在的致病变异。先证者母亲同样诊断为结节性硬化症,但症状轻于患者。另外4名未患病的家系成员未发现上述突变。结论TSC2基因新的c.4183C>T(p.Q1395X)杂合变异可能是该家系的致病原因。上述发现扩大了TSC2基因的突变谱。先证者症状重于其母亲考虑与表型异质性有关。