肿瘤来源的外泌体在肿瘤微环境调控作用的研究进展

<正>肿瘤微环境是在肿瘤生长过程中,由肿瘤细胞、基质细胞(包括成肿瘤相关纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、周细胞、血管内皮细胞及免疫细胞等)和细胞外基质等共同构成的局部动态环境[1]。肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的关键作用,是肿瘤的显著特征之一,与肿瘤细胞染色体不稳定性不同,肿瘤微环境中的基质细胞一般都比较稳定,因此成为肿瘤治疗的理想靶点。然而,限于对肿瘤微环境的了解,目前靶向肿瘤微环境成功治疗肿瘤的例子并不多。外泌     

肿瘤相关巨噬细胞与乳腺癌的研究进展

巨噬细胞是机体免疫细胞中的重要组成成分,其长期以来其被视为抗肿瘤的保护因素。但新近却发现在肿瘤微环境中,巨噬细胞一方面可直接刺激肿瘤细胞生长和转移,另一方面可通过分泌一些生长因子和细胞因子等来增强肿瘤细胞的浸润、转移能力,并通过促进肿瘤血管淋巴管生成,抑制微环境的免疫反应促使肿瘤的     

肿瘤相关巨噬细胞肝X受体的激活对抗瘤应答的影响

［摘要］目的： 研究肿瘤微环境、肝X受体（ liver X receptors,LXRs）与肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage, TAM）的形成及其功能之间的关系。方法： 提取肿瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞,同时提取腹腔巨噬细胞作为对照。在体外实验中巨噬细胞与肿瘤细胞共培养或者使用肿瘤上清处理巨噬细胞, 实时PCR检测巨噬细胞LXRs、IL 10、IL 12的mRNA水平;分别激活LXR和阻断LXR信号通路,观察其对TAM形成的影响。结果： 肿瘤微环境可诱导巨噬细胞LXRs受体高表达,并表现为M2型巨噬细胞的表型,激活LXRs可以促进巨噬细胞向TAM转变,而阻断LXR信号通路则抑制TAM的形成。 结论： 肿瘤微环境能激活LXRs,从而诱导TAM的形成,并促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。     

肿瘤相关巨噬细胞在癌症治疗的潜在靶点中的探讨

肿瘤的微环境(TME)由肿瘤细胞和周围基质组成,其中巨噬细胞能够促进肿瘤的增殖、侵袭和转移,促进肿瘤血管生成,抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,从而导致肿瘤的发生发展。本文阐述了巨噬细胞的形成,从根源上阐述了TAMs如何被用作癌症的治疗靶点,及肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗的抗癌药物的作用机制。以肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)表面的标记物作为治疗的靶点或作为抗癌药物的载体进入肿瘤细胞是肿瘤治疗的潜在方法。     

肿瘤相关巨噬细胞与卵巢癌相关性的研究进展

肿瘤微环境影响着肿瘤的生物学行为。近年来,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在微环境中的作用越来越受到重视。根据表型和生物学功能,TAM可分为M1型和M2型,分别发挥杀伤肿瘤细胞的抑肿瘤作用和抑制免疫反应的促肿瘤作用。卵巢癌组织中以M2型TAM浸润为主,调控卵巢癌细胞侵袭、转移、血管生成和耐药等生物学行为。进一步研究发现这类巨噬细胞可作为肿瘤治疗的重要靶点,且与患者的预后密切相关。     

癌毒病机的生物学基础探讨

肿瘤微环境是与肿瘤侵袭、转移密不可分的局部内环境,肿瘤生物学研究的最新进展凸显了肿瘤细胞来源外泌体在调控肿瘤微环境中的重要地位。创建中医肿瘤癌毒病机理论,提出癌毒是肿瘤发生、发展的关键病机,肿瘤微环境可能是癌毒病机理论的生物学基础。通过比较癌毒与肿瘤细胞来源外泌体的产生、致病特性与致病机制,认为癌毒与肿瘤细胞来源外泌体密切相关,肿瘤细胞来源外泌体可能是癌毒病机的生物学基础,对进一步揭示癌毒病机理论的科学内涵具有重要意义。      

表观遗传学修饰与肿瘤微环境

肿瘤微环境（ tumor microenvironment,TME）是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境,由多种基质细胞、细胞外基质成分（ extracellular matrix, ECM）以及浸润在其中的生物分子所构成。其中重要的细胞成分包括成纤维细胞、巨噬细胞、炎性细胞等;重要的生物分子包括各种生长因子、炎性因子、蛋白酶类等［1］。 TME 通过细胞间连接和分子间“对话（ cross talk）”为肿瘤细胞的生长和增殖提供功能性支架。值得注意的是,早在肿瘤形成前,就已经有微环境中基质细胞的活动,许多研究均揭示TME早在肿瘤细胞浸润基质前就参与了肿瘤发生［2］,因此也产生了癌前病变组织微环境这个概念。本文讨论的TME主要指肿瘤形成以后的微环境。     

子宫内膜癌肿瘤微环境的免疫调控机制进展

 研究发现子宫内膜癌局部浸润有大量的免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、辅助性T细胞(helper T cells,Th)、调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)等,以及炎性介质如转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、IL-1等,参与组成子宫内膜肿瘤细胞周围的炎性微环境。而这些因素失衡与子宫内膜样腺癌的发生、进展及临床预后密切相关。因此,明确肿瘤微环境中免疫细胞及其相关炎症介质的相互作用对子宫内膜癌的影响就变得极为重要。本文就子宫内膜癌肿瘤微环境的最新研究进展作一综述。     

脑胶质瘤微环境中非肿瘤细胞的作用研究进展

胶质母细胞瘤治疗效果不佳,以肿瘤细胞为中心的治疗策略难以遏制胶质母细胞瘤的恶性进展。除肿瘤细胞之外,胶质瘤微环境中存在大量非肿瘤细胞以及可溶性细胞因子。非肿瘤细胞包括内皮细胞、周细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、间充质细胞、星形胶质细胞、神经元等;上述非肿瘤细胞成分与胶质瘤细胞形成一个有机体并调控胶质瘤的恶性进展。胶质瘤微环境的研究已取得一定进展,有助于开发全新的以非肿瘤细胞为靶点的治疗方法并改善胶质瘤患者预后。本文总结了研究较为广泛的内皮细胞、周细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、星形胶质细胞、神经元和间充质细胞与胶质瘤细胞之间的关系以及相应的转化研究,展望了未来基于肿瘤微环境治疗胶质瘤的挑战与机遇。     

肿瘤微环境在药物治疗耐药中的作用及其影响因素

肿瘤微环境是肿瘤细胞生长的环境,它由肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞和细胞外基质构成,肿瘤微环境由各种各样的细胞、细胞外间质、大量的成纤维细胞以及各种因子组成,其成分较为复杂,近年来随着更多的研究表明,肿瘤微环境与肿瘤耐药性以及在化疗治疗中的作用有着很重要的影响,影响肿瘤微环境治疗耐药的因素很多,不同的影响因素对其产生的作用相同.     

当归及其活性成分对肿瘤微环境免疫功能的影响及其抗肿瘤作用机制研究概况

肿瘤微环境为肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为提供了"肥沃土壤"。当归及其有效活性成分(当归多糖APS,当归内酯ASDL)具有抗肿瘤的药效学基础,能够靶向肿瘤微环境,通过增强免疫器官免疫功能,提升免疫细胞和免疫因子的活性,达到间接抗肿瘤的目的。同时,当归具有抑制肿瘤生长,诱导细胞凋亡,减轻化疗毒副作用,减少细胞损伤及阻断和调控肿瘤细胞信息通路等抗肿瘤药理活性,从而发挥抗肿瘤作用。     

肿瘤微环境与肿瘤血管新生

肿瘤微环境是肿瘤细胞、内皮细胞、细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞等共同构成的肿瘤的局部病理环境,肿瘤血管形成与肿瘤微环境密切相关。研究显示,肿瘤微环境诱导内皮细胞基因表达朝向有利于血管形成的方向发展,血管形成相关因子的主要储存于胞外基质,肿瘤相关的成纤维细胞分泌细胞因子使大量内皮细胞募集于肿瘤等;免疫细胞也是血管形成相关的趋化因子,生长因子和蛋白酶的的重要来源。肿瘤血管是肿瘤营养输送及肿瘤细胞的逃逸通道,肿瘤微环境可调节肿瘤血管的生成,影响肿瘤的生长和迁移。     

外泌体来源非编码RNA在肿瘤微环境中的作用及临床应用价值

肿瘤源性外泌体在肿瘤微环境中发挥重要作用。外泌体来源非编码RNA主要以三种途径在肿瘤微环境中传递，包括肿瘤细胞间相互交流、微环境细胞影响肿瘤细胞、肿瘤细胞影响微环境细胞。通过这三种方式，外泌体来源非编码RNA参与肿瘤进展的调控，影响肿瘤血管的生成、肿瘤的侵袭性、耐药性、干性、肿瘤代谢重编程和免疫逃逸等过程，并呈现出促进或抑制肿瘤发展的双重作用。外泌体具有膜性结构，其内容物能够抵抗胞外蛋白酶的降解，在体液中保持高度稳定，因此外泌体来源的非编码RNA有望成为多种癌症的诊断和预后指标。此外，在肿瘤治疗领域，可以利用外泌体递送非编码RNA进行靶向治疗，或者敲低或改造对肿瘤起促进作用的非编码RNA进行肿瘤治疗。本文综述了外泌体非编码RNA在肿瘤微环境中的通信机制和功能，包括其作用途径、效应、标志物价值和靶向治疗潜力，并指出了有待深入研究的问题，以期促进外泌体来源非编码RNA在肿瘤研究中的进展及在肿瘤诊疗中的应用。     

阿斯匹林类药物与肿瘤

阿斯匹林类药物与肿瘤孙庆伟侯奕（生理教研室３４１０００）许多肿瘤组织（包括肿瘤细胞和侵入肿瘤组织的非肿瘤细胞，如嗜中性白细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和血小板）比非肿瘤的同类组织合成与释放显著较多数量的前列腺素（ＰＧ），如ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α，许多肿瘤...     

质子泵抑制剂提高女性恶性肿瘤化疗敏感性的研究进展

肿瘤细胞对化学治疗药物产生耐药是肿瘤治疗的主要障碍之一.肿瘤细胞外微环境高度酸化与肿瘤细胞耐药密切相关.那么改变肿瘤细胞的酸性微环境便是逆转其耐药的一种有效方法.质子泵抑制剂(PPIs) 一方面通过抑制 V-ATPase(空泡型质子泵)的活性,调节肿瘤细胞的pH梯度、逆转肿瘤酸性微环境;另一方面抑制肿瘤细胞自噬、促进其凋亡,从而提高化疗药物的敏感性.本文从肿瘤酸化引起的耐药着手,就PPIs提高女性恶性肿瘤化疗敏感性及其机制作一综述.     

CD47在肿瘤防治中的作用

免疫系统对抑制肿瘤的发生发展有重要作用。肿瘤免疫监视即通过免疫系统识别并清除肿瘤细胞。尽管多类免疫细胞介导肿瘤免疫监视,但是近年来研究才发现巨噬细胞在肿瘤的发病机制中发挥重要作用［1］。巨噬细胞的功能包括吞噬作用、抗原呈递、细胞因子的产生,它在维持细胞稳态、病原体防御及免疫应答等方面发挥重要作用。恶性肿瘤组织有大量的巨噬细胞浸润,称为肿瘤相关巨噬细胞（ tumor -associated macrophages,TAMs）。既往研究［2］认为TAMs具有重要的抗肿瘤免疫调节作用,可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答清除肿瘤细胞。随着研究深入,学者们认识到TAMs在不同的肿瘤微环境刺激下发生不同性质的活化,包括2种类型： M1型,又称经典活化的巨噬细胞,具有抑制和杀伤肿瘤细胞的作用;M2型,又称替代性活化的巨噬细胞,主要促进肿瘤的发生发展,两者在一定条件下又可互为转换。近年来研究发现许多肿瘤细胞表面CD47表达增高,它可与巨噬细胞表面的SIRPα结合从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬和破坏,进而促进肿瘤的形成和发展［3］。本文旨在对CD47在肿瘤发病机制中的作用及用单克隆抗体靶向阻断此通路的治疗作用作一综述。     

LPS诱导巨噬细胞M1型极化对肿瘤生长的影响

目的 研究脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导巨噬细胞M1型极化对肿瘤生长的影响。方法 将Balb/c雌性小鼠随机分为对照组和实验组。Renca细胞皮下建模,待肿瘤体积生长至50mm3时瘤旁注射生理盐水（100μl/只, 1次/2d）或LPS（100μg/只,1次/2d）,采用流式细胞术检测肿瘤相关巨噬细胞M1型极化水平。将小鼠肿瘤细胞系（ML-1、MC38、Renca）分成三组：空白组（完全培养基加入50%DMEM基础培养基）、对照组（完全培养基加入50%巨噬细胞培养基上清液）和实验组（完全培养基加入50%LPS预处理的巨噬细胞培养基上清液）。采用细胞计数试剂-8（cell counting kit-8,CCK-8）实验检测肿瘤细胞增殖情况;采用流式细胞术检测肿瘤细胞周期及凋亡情况。 结果 经LPS处理后肿瘤相关巨噬细胞M1型比例增多（P<0.001）,从而增强其抗肿瘤功能;LPS诱导巨噬细胞M1型极化可显著抑制肿瘤细胞的增殖（Renca：P=0.023;ML-1：P=0.045）;LPS诱导巨噬细胞M1型极化可引起肿瘤细胞周期G0/G1（MC38：P=0.011;ML-1：P=0.022）或S期（Renca：P=0.022）阻滞,进而抑制细胞分裂;LPS诱导巨噬细胞M1型极化可引起肿瘤细胞凋亡（Renca：P=0.04;ML-1：P=0.007）。结论 LPS可通过诱导巨噬细胞M1型极化发挥抗肿瘤功能。     

肿瘤微环境与肿瘤细胞放射敏感性关系的研究进展

肿瘤放射治疗（放疗）是肿瘤治疗的重要手段之一。然而,电离辐射等因素可改变肿瘤微环境,而其微环境对电离辐射产生抵抗性,降低肿瘤细胞的放射敏感性,这已成为肿瘤放疗的瓶颈、复发的根源。为此,本文主要综述肿瘤微环境中肿瘤细胞放射敏感性的差异、缺氧微环境诱导肿瘤细胞的辐射抗性、肿瘤细胞DNA损伤修复与放射敏感性、肿瘤基质和干细胞对放射敏感性的影响及肿瘤细胞凋亡和自噬与放射敏感性等方面内容,以加深对肿瘤微环境与肿瘤细胞放射敏感性之间关系的理解,并对辐射抗性的肿瘤细胞及其肿瘤干细胞采取可能的干预措施,达到有效治疗肿瘤的目的。     

促进转移的肿瘤相关免疫细胞与靶向治疗策略

 肿瘤转移受肿瘤细胞自身改变的累积和肿瘤微环境所共同驱动。肿瘤微环境中的免疫相关细胞,尤其是肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages,TAMs)、骨髓源性抑制细胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞 (regulatory T cells,Treg)等在免疫抑制和促肿瘤转移中举足轻重。肿瘤转移经历免疫逃逸、预转移“壁龛”形成、突破血管内皮至血循环,最终转移至靶器官形成转移灶,每一个步骤都离不开肿瘤细胞与多种免疫细胞相互作用。本文就免疫相关细胞促进肿瘤转移的分子机制作一综述,并探讨靶向肿瘤转移相关免疫细胞的研究策略。     

肿瘤微环境对肿瘤细胞能量代谢调节的研究进展

肿瘤细胞的生长不仅受到自身代谢的影响,同时肿瘤细胞与微环境内其他细胞之间存在营养竞争,并受肿瘤微环境变化的调节。肿瘤周围炎性微环境往往促使非肿瘤细胞发生适应性代谢变化,并分泌代谢物作为肿瘤细胞的替代营养来源,用以维持其生长和合成代谢日益增长的能量需求。本文对肿瘤细胞代谢变化及其如何受肿瘤微环境影响予以阐述,同时对微环境如何调节肿瘤干细胞代谢并导致肿瘤的发生进行阐述。