吉非替尼所致间质性肺病文献分析与对策探讨

摘要：目的:探讨吉非替尼致间质性肺病(ILD)的危险因素,为临床安全用药提供参考。方法:检索国内外吉非替尼引起的ILD报道文献共222篇,剔除资料缺失及重复报道的文献,对剩余文献中的患者一般资料、吉非替尼用药情况、实验室检查、ILD发生时间及相关症状、治疗和转归进行统计,采用单因素方差分析法分析吉非替尼致死的危险因素。结果:纳入分析文献52篇,涉及67例患者,其中男性38例,女性29例,年龄范围在28～85岁。ILD发生时间为用药后2～210d,2周内死亡的有11例。ILD的主要临床表现为呼吸困难、咳嗽、发热,伴典型的胸部CT改变。67例患者经相关治疗,好转46例,死亡21例。单因素方差分析显示性别、吸烟史、ILD出现时间和是否及时停药等4项因素可能成为ILD致死的危险因素。结论:吉非替尼致间质性肺病不良反应致死率高,需引起临床高度重视,早发现早治疗,采取正确的措施改善ILD患者的预后。     

厄洛替尼致间质性肺疾病的特点、机制及防治简

厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）,临床用于治疗非小细胞肺癌。问质性肺疾病（ILD）是厄洛替尼严重而少见的不良反应,发生率为0．1％～4．8％,病死率为0．8％～2．4％。厄洛替尼引起ILD的中位时间为用药22d,临床表现为干咳、低热、呼吸困难等,影像学检查可见双肺弥漫性磨玻璃样阴影,实验室检查显示低氧血症。男性、高龄、有基础肺部病变及吸烟等为危险因素。厄洛替尼致ILD的主要机制为免疫介导和药物的直接毒性。避免对高危患者用药、使用低剂量、避免与其他化疗药物和／或放射治疗同步应用、加强呼吸功能监测是预防厄洛替尼致ILD的有效措施。一旦发生ILD应立即停用厄洛替尼,换用其他EGFR—TKI。厄洛替尼致ILD的治疗以抑制炎症反应及防止肺纤维化为主要目的,主要措施包括吸氧、应用糖皮质激素,预防感染和对症治疗。     

回顾性分析药源性的间质性肺疾病53例

目的回顾性分析药源性间质性肺疾病(ILD)的特点。方法检索1994-2012年CHKD数据库,对53篇药源性ILD进行统计分析。结果与结论药源性ILD,男性明显高于女性(2.5∶1.0);用药后出现ILD的时间分布在2天～10年,死亡率高达37.7%左右;引起ILD的14种药物中,列第1～4位的依次是胺碘酮、吉非替尼、厄洛替尼和来氟米特。     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌致间质性肺炎的研究进展

目的:了解吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)致间质性肺炎(ILD)的研究进展。方法:查阅近年来国内外相关文献,就吉非替尼的作用机制、药动学和药效学特征,以及吉非替尼治疗NSCLC致ILD的发病率、发病机制、临床诊断、治疗和预后的研究进行归纳和总结。结果:吉非替尼致ILD是其治疗NSCLC罕见却致命的严重的不良反应,确切的发病机制尚不清楚,临床需了解与其相关的高危因素。当吉非替尼治疗NSCLC致ILD确诊后,必须立即停用吉非替尼,及时给予糖皮质激素抑制ILD向肺纤维化转变;症状较严重者可先选择大剂量激素冲击疗法,而后改为常规剂量并逐渐减量;对糖皮质激素治疗效果不佳或者不耐受的患者,可考虑使用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,并同时给予对症治疗。为了增加疗效并改善患者生活质量、减轻不良反应,可在常规西医治疗的基础上联合补肺益气、活血化瘀、软坚散结的中药治疗,以最大限度提高患者生存质量。结论:临床应重视吉非替尼治疗NSCLC致ILD的严重不良反应,早预防、早发现、早诊断和早治疗。     

非小细胞肺癌患者EGFR-TKI相关间质性肺疾病发生情况的meta分析

目的系统评价非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)相关间质性肺疾病(ILD)的发生情况。方法检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方医学、维普网等数据库(截至2022年4月30日), 收集国内上市的8种EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼)与化疗比较治疗NSCLC的随机对照试验(RCT), 试验组干预措施为EGFR-TKI单药, 对照组为化疗, 结局指标包含ILD发生情况。采用RevMan 5.4软件进行meta分析, 效应量为风险比(OR)及其95%置信区间(CI)。结果纳入分析的RCT共15项, 其中吉非替尼相关研究6项, 厄洛替尼5项, 埃克替尼和阿法替尼各2项;试验组患者共2 318例, 对照组1 975例。meta分析结果显示, 试验组患者总体ILD发生率高于对照组[1.47%(34/2 318)比0.51%(10/1 975), OR=2.44, P=0.004], ILD相关死亡发生率与对照组比较差异无统计学意义[0.35...     

局部晚期肺腺癌患者接受吉非替尼同步个体化放射治疗的影响因素研究

目的 探讨局部晚期肺腺癌患者接受吉非替尼同步胸部放射治疗的影响因素.方法 2010年2月-2012年8月常州市第四人民医院、无锡市第二人民医院收治的符合入组条件的Ⅲa～Ⅲb期肺腺癌37例,按治疗方法分为吉非替尼同步放疗组19例,单纯放疗组18例,均采用三维适形放疗,GTV剂量60-66Gy,中位剂量64Gy,吉非替尼同步放疗组同时给予吉非替尼250mg/d治疗.观察2组患者的治疗完成情况,比较吉非替尼同步放射组治疗中EGFR突变情况,血红蛋白浓度、体力状态评分、性别及放疗剂量不同对疗效的影响.结果 吉非替尼同步放疗组中,多因素分析显示PS评分、血红蛋白浓度和EGFR突变与否的P值为0.011、0.001、0.003,95%CI分别为1.430～15.185、2.488～26.415、2.330～18.175,为影响同步治疗患者生存的因素.结论 PS评分、血红蛋白浓度和EGFR突变与为吉非替尼同步放疗治疗局部晚期肺癌的影响因素.     

1例吉非替尼致Ⅱ级骨髓抑制的病例报告及文献复习

分析1例EGFR基因突变肺腺癌患者因服用吉非替尼片导致Ⅱ级骨髓抑制的病例,提示临床警惕吉非替尼使用过程中可能出现的骨髓抑制风险,并通过复习相关文献,探讨吉非替尼可能引起的不良反应以及骨髓抑制的治疗方法,为临床用药安全提供参考。     

吉非替尼联合化疗治疗晚期肺腺癌疗效观察

目的:观察吉非替尼联合化疗治疗晚期肺腺癌的疗效。方法:从2013年9月到2014年4月这8个月来本院就诊的50例晚期肺腺癌患者随机分为试验组和对照组。实验组接受吉非替尼联合化疗治疗,对照组仅接受吉非替尼治疗,对两组的治疗效果进行统计比较。结果:试验组的有效率为48%,对照组的有效率为64%,差异有统计学意义(P<0.05),仅服用吉非替尼的效果优于吉非替尼联合化疗的治疗方法。结论:吉非替尼联合化疗治疗晚期肺腺癌效果不明显,而且存在毒副反应。因此,吉非替尼不能与放化疗同时进行。     

吉非替尼单药一线治疗晚期非小细胞肺癌临床研究

目的评价吉非替尼单药一线治疗在未经化疗的Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的有效性和耐受性。方法23例经组织学或细胞学确诊的未经化疗的Ⅳ期NSCLC患者,予以吉非替尼单药250mg/d口服,直到疾病进展或因严重不良反应不能耐受治疗。2月后评价疗效与不良反应,并随访1年生存率。结果客观有效率为26%,疾病控制率为61%;不良反应轻微,主要是皮疹、乏力、腹泻和肝功能异常。无间质性肺疾病(ILD)发生。1年生存率为58%。结论研究证实了吉非替尼单药一线治疗晚期NSCLC有效并具有良好的耐受性。     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

目的:总结吉非替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展,为该药的临床应用提供参考。方法:通过检索PubMed中近10年来关于吉非替尼的文献,对吉非替尼的作用机制、药理特点以及临床应用等方面进行归纳分析。结果和结论:吉非替尼治疗非小细胞肺癌的疗效确切但易产生不良反应、获得性耐药性;吉非替尼基因组学研究和临床上联合用药以及个体化用药是未来的研究热点。     

Gefitinib: an adverse effects profile

Gefitinib, an epidermal growth factor receptor inhibitor, is currently approved for use in patients with advanced non-small cell lung cancer who have failed previous chemotherapy or who are not suitable for chemotherapy in > 30 countries. The approved dose in patients with non-small cell lung cancer is 250 mg/day. The most common adverse effects are rash, diarrhoea, acne, dry skin, nausea and vomiting. Most of the effects are mild-to-moderate in nature and do not require discontinuation of therapy. The severity of many of these effects is dose-related with grade 3-4 effects more likely at a dose > 250 mg/day. The most severe adverse effect is interstitial lung disease (ILD), which occurs in approximately 1% of patients worldwide except for Japan where the incidence of ILD is 2%. ILD is fatal in approximately one out of three of the cases. The most common adverse effects associated with chemotherapy, myelosuppression and alopecia, are not commonly seen with gefitinib monotherapy.     

Gefitinib: an adverse effects profile

Gefitinib, an epidermal growth factor receptor inhibitor, is currently approved for use in patients with advanced non-small cell lung cancer who have failed previous chemotherapy or who are not suitable for chemotherapy in > 30 countries. The approved dose in patients with non-small cell lung cancer is 250 mg/day. The most common adverse effects are rash, diarrhoea, acne, dry skin, nausea and vomiting. Most of the effects are mild-to-moderate in nature and do not require discontinuation of therapy. The severity of many of these effects is dose-related with grade 3 – 4 effects more likely at a dose > 250 mg/day. The most severe adverse effect is interstitial lung disease (ILD), which occurs in ～ 1% of patients worldwide except for Japan where the incidence of ILD is 2%. ILD is fatal in approximately one out of three of the cases. The most common adverse effects associated with chemotherapy, myelosuppression and alopecia, are not commonly seen with gefitinib monotherapy.     

Successful treatment with erlotinib after gefitinib-induced interstitial lung disease: a case report and literature review

Gefitinib and erlotinib, epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs), are widely used anticancer drugs for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), especially for those with EGFR-activating mutations. Both agents are considered to be less toxic compared with cytotoxic drugs; however, serious adverse events including interstitial lung disease (ILD) which can be fatal occur rarely. After such an event, physicians avoid to use another TKI. In such cases, patients and physicians are forced to make difficult decisions or reluctantly choose TKI when there is no other option. Here we report a case of a patient with lung adenocarcinoma who showed good recovery from gefitinib-induced ILD by high-dose corticosteroid therapy. The patient was then administrated erlotinib as second-line chemotherapy and showed tumor shrinkage without ILD after 6 months of treatment. We discuss the common features of the cases in the previous documentations and ours which were successfully retreated with erlotinib after gefitinib-induced ILD had previously developed.     

细胞角蛋白19片断在间质性肺病诊断中的临床意义

血清细胞角蛋白19片断 （cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolization enzyme ,NSE）是用于常规诊断肺癌的检测指标。不仅可以初步诊断肺癌,还可用于其分型。但是在临床中发现,CYFRA21-1在间质性肺病（interstitial lung disease,ILD）患者中出现了较好的特异性,另外,肺癌和间质性肺病在发病机制和鉴别诊断中又存在着密不可分的关系,这将为间质性肺病的诊断提供新的视角。本研究纳入了133例间质性肺病患者为ILD组,133例肺癌患者为肺癌组,159例肺炎患者为肺炎组,分别检测3组患者CYFRA21-1和NSE的水平,检测结果发现：在ILD组中,CYFRA21-1的水平远远高于肺炎组,低于肺癌组,且均有显著性差异。NSE仅在肺癌组超出正常水平,在ILD组和肺炎组均在正常参考值范围内且没有统计学差异。本研究表明,CYFRA21-1在间质性肺病的诊断中有着重要的临床价值,并且CYFRA21-1在间质性肺病诊断中的特异性要高于NSE。     

类风湿关节炎与原发性干燥综合征重叠患者继发间质性肺疾病的临床特点分析

目的 探讨类风湿关节炎（RA）与原发性干燥综合征（pSS）重叠患者继发间质性肺疾病（ILD）的临床特点、影像评分及预后的影响。方法 回顾性收集 43 例 RA 和 pSS 重叠（RA-pSS）患者的临床资料及肺高分辨率 CT（HRCT）资料,其中RA-pSS继发ILD组15例,RA-pSS未继发ILD组28例。2组患者年龄、性别、病程比较差异无统计学意义。观察RA-pSS患者的临床资料、肺功能、影像学改变,并对肺HRCT进行评分,分析RA-pSS继发ILD的临床、影像学特点及预后。结果 与RA-pSS未继发ILD组相比,RA-pSS继发ILD患者的C反应蛋白水平明显升高（P＜0.05）;RA-pSS 继发 ILD 组肺 HRCT 最常见的表现是小叶间隔增厚,最常见的 ILD 类型为非特异性间质性肺炎（NSIP）;与非普通型间质性肺炎（非-UIP）组相比,UIP组临床-影像-生理评分（CRP score）明显升高（P＜0.05）;与RA-pSS未继发ILD组相比,RA-pSS继发ILD组的生存率明显降低（P＜0.01）。结论 RA-pSS继发ILD患者炎性指标C反应蛋白水平更高,影像学表现复杂,预后差,应该得到临床的重视。     

原发性干燥综合征合并间质性肺病38例临床分析

目的分析呼吸内科收治的原发性干燥综合症（SS）相关间质性肺病（ILD）的临床特点。方法对2003年1月-2011年7月之间北京大学人民医院呼吸内科收治的SS相关ILD患者资料统计分析。结果共统计患者38例,27例（71.1%）因ILD首诊。32例行肺功能检查,25例（78.1%）弥散功能降低;14例（43.7%）为限制性通气障碍。所有患者胸部高分辨CT（HRCT）均显示ILD,其中7例肺功能正常。23例长期口服糖皮质激素,12例复查胸部HRCT,共9例ILD吸收好转,其中6例支气管肺泡灌洗液（BALF）淋巴细胞增高者经糖皮质激素治疗肺部病变均好转,3例胸部HRCT无明显蜂窝形成但无BALF结果者经糖皮质激素治疗有2例吸收好转。结论 SS常以ILD为首诊原因。胸部HRCT对ILD诊断价值优于肺功能。BALF淋巴细胞升高和/或胸部HRCT无明显蜂窝形成者经糖皮质激素治疗肺部病变可吸收好转。     

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌7例临床观察

目的观察吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及毒副反应。方法研究2006年6月至2007年11月晚期非小细胞肺癌患者121服吉非替尼治疗,250mg／d,观察其近期疗效及毒副反应。结果7例患者中CR0％（0／7）、PR57．1％（4／7）、sD28．6％（2／7）、PD14．3％（1／7）、临床获益率（CR＋PR＋SO）85．7％。毒副反应为唑疮样皮疹85．7％（6／7）、腹泻42．9％（3／7）、转氨酶升高14．3％（1／7）、急性间质性肺病14．3％（1／7）。结论吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好,毒副反应轻微,临床获益率高,能明显改善患者的生活质量。     

Gefitinib: a new antineoplastic for advanced non-small-cell lung cancer.

PURPOSE: The pharmacology, pharmacokinetics, and safety of gefitinib and its role in the management of non-small-cell lung cancer are reviewed. SUMMARY: Gefitinib is indicated for patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer who have not responded to chemotherapy with platinum-based regimens or docetaxel. Gefitinib is administered orally at a dosage of 250 mg/day. Peak plasma levels are attained within 3-7 hours and steady-state levels are achieved in 7-8 days. Food does not affect the drug's absorption. Gefitinib is metabolized by the cytochrome P-450 isoenzyme system and may be affected by other drugs that influence this enzyme activity. Its elimination half-life is 14-48 hours. Clinical trials have shown an average response rate of 93% when gefitinib is used as a second- or third-line agent. Median survival with gefitinib therapy is 3-6.6 months. There was no response or survival benefit with the addition of gefitinib to standard two-drug combination chemotherapy regimens in two large, randomized, placebo-controlled trials. However, there is some evidence that the combination of gefitinib and docetaxel may be more active than docetaxel alone. Gefitinib has been shown to improve pulmonary symptoms and quality of life in patients who did not have an objective response to treatment. The most common adverse effects are diarrhea and skin rash. Severe interstitial lung disease, which may be fatal, occurs at a rate of approximately 1%. CONCLUSION: Gefitinib is active as a second- or third-line agent in patients who have few therapeutic options available after initial and first-line salvage chemotherapy have failed.