水飞蓟宾口服亚微乳剂的制备及大鼠体内药动学研究

目的:制备水飞蓟宾口服亚微乳并研究其在大鼠体内的药动学。方法:采用薄膜分散-探头超声法制备水飞蓟宾亚微乳。大鼠分别灌服水林佳(市售水飞蓟宾磷脂复合物胶囊)和水飞蓟宾亚微乳,于不同时间点取血,HPLC法测定血药浓度,采用DAS(Date Acquisition System)软件求算药动学参数。结果:水飞蓟宾亚微乳制剂的平均粒径为(155.9±2.2)nm,Zeta电位为-(29.62±0.03)mV,体外释放动力学符合Weibull方程;大鼠灌服水林佳和水飞蓟宾亚微乳后MRT分别为(1.73±0.03)h和(3.44±0.08)h,AUC0-∞分别为(1.83±0.38)mg·h·L-1和(4.72±0.48)mg·h·L-1。水飞蓟宾亚微乳的相对生物利用度为257.9%。结论:水飞蓟宾制成亚微乳制剂后延长了药物在体内的滞留时间,提高了药物的口服生物利用度。     

羟丝肽口服微乳的制备与体内药动学研究简

目的 制备羟丝肽(JBP 485)口服微乳,并考察其形态、稳定性及体内药动学性质.方法 采用伪三元相图绘制法来筛选JBP 485微乳制备的处方,以微乳的载药量、稳定性及黏度作为综合评定的指标,优选最佳处方.给大鼠分别灌胃JBP 485水溶液和JBP 485微乳,比较药物在大鼠体内的生物利用度.结果 筛选出JBP 485微乳的最佳处方,以三油酸甘油酯-单辛/癸酸甘油酯(ODO-L)-乙醇-水(Km＝1：1)体系作为JBP 485微乳的载药体系,JBP 485微乳热力学稳定性良好,粒径60～120 nm,载药量35 μg.mL^-1.药动学结果表明所制备的JBP 485微乳在大鼠体内的相对生物利用度达到191.3%.结论 制备的JBP 485微乳稳定性良好,相对于水溶液,生物利用度有较明显的提高.     

地西泮亚微乳注射液大鼠体内药动学

目的:研究地西泮亚微乳注射液在大鼠体内药动学特征.方法:大鼠股静脉注射地西泮亚微乳注射液(4 mg·kg-1),采用HPLC法测定不同时间点大鼠血浆中的药物浓度,并用3P87药动学程序对血药浓度进行处理.结果:地西泮可与血浆中的其他成分较好地分离,在0.05～5 mg·L-1的血药浓度范围内呈良好的线性关系.地西泮亚微乳注射液和地西泮注射液2种制剂大鼠静脉给药后体内药动学符合三室模型,主要药动学参数t1/2β,AUC0～∞,MRT和Vc分别为:(10.97±1.89)和(5.72±1.24)h,(6.10±1.25)和(6.24±1.80)mg·L-1·h,(15.67±1.48)和(9.98±1.31)h,(0.34±0.03)和(0.10±0.01)L·kg-1;2种制剂的t1/2β,MRT和Vc均存在统计学差异(P＜0.01).结论:地西泮亚微乳注射液可在一定程度上延长药物体内循环时间.     

9-硝基喜树碱自微乳化注射液的研制及其体内药动学行为

目的制备9-硝基喜树碱自微乳化静脉注射给药系统(9-NCME),并考察其在大鼠体内的药动学情况。方法采用伪三元相图确定油相制剂组成,以正交设计优化处方组成,评价了9-NCME制剂的稳定性,并考察了正常大鼠尾静脉注射后体内的药动学行为。结果以注射用大豆油为油相、EPC/Tween80为乳化剂、无水乙醇为助乳化剂等成分组成的新型注射剂9-NCME,在临用前用5%葡萄糖注射液稀释20倍后可自发形成平均粒径38.3±4.0nm稳定微乳,大鼠尾静脉给予9-NCME药动学参数为:t1/2(0.97±0.14h),AUC0–8(372.77±49.62ng·h·mL–1)andMRT(1.40±0.21h),分别是对照溶液剂的1.4、1.65和1.4倍(P<0.01)。结论9-NCME具有较好的物理和化学稳定性,有望成为新型的9-NC静脉注射剂。     

紫杉醇纳米脂质体的制备与大鼠体内药动学

目的:制备紫杉醇新型纳米脂质体并研究其在大鼠体内的药动学。方法:采用薄膜分散超声结合冷冻干燥制备紫杉醇纳米脂质体。大鼠尾静脉注射紫杉醇脂质体及市售紫杉醇注射液Anzatax,血浆样品经乙醚提取后用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)检测血浆紫杉醇浓度,并用3P87软件包估算药动学参数。色谱条件如下:色谱柱为Gemini ODS(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0．035mol·L-1乙酸铵缓冲液(pH 5．0)-乙腈(45:50),流速1．0 mL·min,检测波长230 nm,地西泮为内标。结果:制备的紫杉醇纳米脂质体的体积权重粒径为(54.1±26．0)nm,包封率大于80％,符合药典规定,且24 h内与葡萄糖注射液配伍稳定。紫杉醇脂质体及市售紫杉醇注射液Anzatax经大鼠尾静脉注射后均符合二室模型,脂质体组的消除半衰期(t1/2β)显著长于Anzatax组[(3．38±0．39)vs．(2．49±0．63)h,P<0．05];其他药动学参数经方差分析均无显著性差异。紫杉醇脂质体与Anzatax的AUC0-8h比值为88．13％。结论:制备的紫杉醇纳米脂质体在大鼠体内的药动物参数与市售紫杉醇注射液Anzatax比较,t1/2β稍有延长,AUC0-8h值相近。     

阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内的药动学及生物利用度研究

目的:研究阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内的药动学行为及生物利用度。方法:将12只SD大鼠随机分为阿司匹林混悬液组(10 mg/kg)和阿司匹林磷脂复合物自微乳组(10 mg/kg),每组6只。各组大鼠分别ig给药,并于给药前及给药0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h后于颈静脉采血0.6 mL。采用高效液相色谱法测定2组大鼠血浆中水杨酸的浓度,并采用DAS 2.0药动学软件计算药动学参数和相对生物利用度。结果:阿司匹林混悬液和阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内的药动学过程均符合一室模型。水杨酸在阿司匹林混悬液组和阿司匹林磷脂复合物自微乳组大鼠的c_(max)分别为(1.904±0.208)、(6.457±1.091)μg/mL,AUC_(0-12 h)分别为(12.860±1.327)、(47.270±12.860)μg/(h·mL),t_(max)分别为(2.167±0.983)、(0.917±0.540)h。与ig阿司匹林混悬液比较,ig阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内水杨酸的c_(max)、AUC_(0-12 h)均显著增加(P<0.01),t_(max)显著减小(P<0.05),相对生物利用度为367.57%。结论:阿司匹林制成磷脂复合物自微乳后可提高水杨酸在胃肠道的吸收,相对生物利用度较高。     

依托泊苷固体自微乳的研制及大鼠体内生物利用度研究

目的:制备依托泊苷固体自微乳制剂(SSMEDDS)并研究大鼠灌胃后的药动学行为,提高依托泊苷口服生物利用度.方法:通过相图法得到相应的自乳化区域,并以自乳化速率、粒径及溶解度等作为考察指标筛选处方,寻找出最佳处方配比;采用溶出度实验测定依托泊苷固体自微乳的体外溶出度等理化参数;考察了依托泊苷固体自微乳制剂、市售制剂和原料药混悬液经大鼠灌胃给药后的药动学行为.结果:依托泊苷自微乳的平均粒径为(21.8±1.5)nm,且固体自微乳制剂45 min溶出95％以上,同时药动学数据显示依托泊苷固体自微乳、原料药和市售制剂的AUC分别为12.20、8.25、10.49 mg·h·L-1.结论:VP-16制成固体自微乳制剂后的AUC略高于市售制剂,且大大提高了依托泊苷原料药的生物利用度.     

不同剂型紫杉醇注射液过敏反应的比较研究

目的比较不同剂型紫杉醇注射液引起的过敏反应及类过敏反应,为研究紫杉醇新剂型提供依据。方法采用豚鼠进行主动全身过敏试验,SD大鼠进行被动皮肤过敏试验,ICR小鼠进行类过敏试验。结果豚鼠主动过敏试验:市售紫杉醇注射液出现弱阳性,乳剂稀释用紫杉醇注射液无症状,注射用紫杉醇(白蛋白结合型)弱阳性。SD大鼠被动过敏试验:市售紫杉醇注射液和乳剂稀释用紫杉醇注射液均无症状,注射用紫杉醇(白蛋白结合型)呈阳性。ICR小鼠类过敏试验:乳剂稀释用紫杉醇注射液和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)均未出现阳性结果,市售紫杉醇注射液与50%Cr EL组出现强阳性结果,市售紫杉醇注射液组伊文思蓝渗出量明显高于另外2组。结论根据行为症状、皮肤蓝染率以及伊文思蓝渗出率指标判断,乳剂稀释用紫杉醇注射不引起过敏反应及类过敏反应,紫杉醇注射液(白蛋白结合型)引起的过敏反应可能与紫杉醇对免疫功能的影响有关,但不引起类过敏反应;传统市售紫杉醇注射液所产生的过敏症状属于类过敏反应,可能由其制剂中所含聚氧乙烯蓖麻油引起。     

紫杉醇纳米乳剂的体内外考察

目的考察紫杉醇纳米乳剂的形态、粒径分布及急性过敏反应,研究紫杉醇注射剂及自制紫杉醇纳米乳剂在大鼠体内的药代动力学。 方法用HPLC法测定大鼠体内紫杉醇含量。数据用3P87处理,得到各主要药代动力学参数。 结果纳米乳剂平均粒径为17.2 nm。纳米乳剂急性过敏反应为阴性,而市售紫杉醇注射液急性过敏反应为阳性。血浆中杂质及制剂中辅料不干扰紫杉醇的测定。大鼠iv自制紫杉醇纳米乳剂及紫杉醇注射液后的药-时曲线均符合二室模型。数据用3P87处理,得到各主要药代动力学参数。纳米乳剂及注射液的k₁₀分别为0.57,1.29·h^-1,k₁₂分别为1.44,1.27·h^-1,k₂₁分别为3.08,0.51·h^-1,AUC分别为34.98,21.85 mg·h·L^-1。结论紫杉醇纳米乳剂较紫杉醇注射液毒性降低,可在一定程度上延长药物在大鼠体内的循环时间。     

星点设计-效应面法优化紫杉醇自微乳给药系统

目的紫杉醇自微乳释药系统的制备优化及评价。方法通过溶解度试验、伪三元相图的绘制及星点设计-效应面法,以粒径、平衡溶解度和自乳化时间为指标,筛选最佳处方,并对紫杉醇自微乳的理化性质和体外释药进行测定。结果紫杉醇自微乳最佳处方:十四酸异丙酯为23.93%、聚氧乙烯蓖麻油为57.91%、聚乙二醇400为18.16%;其平均粒径<40 nm,自乳化时间<86 s。结论制得的紫杉醇自微乳给药系统稳定,能显著提高紫杉醇的溶解度。     

An alternative paclitaxel microemulsion formulation: hypersensitivity evaluation and pharmacokinetic profile

Based on the clinical fact that paclitaxel injection (Taxol) frequently causes hypersensitivity reactions, we prepared an alternative paclitaxel microemulsion with small particle size (17.2 nm). The hypersensitivity evaluation and pharmacokinetic behavior in rats were conducted to assess the new microemulsion. The results showed that the new microemulsion was negative and the placebo Taxol solution was positive with regard to allergic reactions. In the pharmacokinetic study, five rats were administrated Taxol or paclitaxel microemulsion. Blood samples were collected at 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 h and paclitaxel determined by HPLC. The area under the curve (AUC) was significantly higher in the microemulsion group (34.98 microg ml(-1) h) than that in the Taxol group (21.98 microg ml(-1) h). Also, the K(10) was much smaller in the microemulsion group (0.57 h(-1)) compared with the Taxol group (1.29 h(-1)), showing the elimination rate was much slower in the former than in the latter. Compared with Taxol, the paclitaxel microemulsion caused less toxicity and had a longer circulation time in rats.     

薄膜分散法制备紫杉醇微乳及其质量评价

目的:利用薄膜分散法制备紫杉醇微乳,并对其理化性质进行评价。方法:以外观、粒径、微乳的稳定性作为评价指标,筛选出最优处方。考察紫杉醇微乳的外观、pH值、乳滴形态、粒径、稳定性。用高效液相色谱法测定微乳中紫杉醇的载药量和包封率。结果:紫杉醇微乳为淡黄色澄明液体,pH值为4.83,性质稳定;透射电镜下观察微乳乳滴呈圆球形,分布均匀;粒径呈Gauss分布。紫杉醇微乳经氯化钠注射液和葡萄糖注射液稀释后,外观、pH值、载药量、粒径均无明显变化;载药量为3.032g·L-1,包封率为97.03%。结论:将薄膜分散法应用于紫杉醇微乳的制备,方法可行,制剂稳定,解决了紫杉醇水溶性差和过敏性强的问题。     

Evaluation of nicotinamide microemulsion on the skin penetration enhancement

This study purposed to evaluate a microemulsion containing nicotinamide for its characteristics, stability, and skin penetration and retention comparing with a solution of nicotinamide in 2:1 mixture of water and isopropyl alcohol (IPA). The microemulsion system was composed of 1:1 mixture of Span80 and Tween80 as a surfactant mixture, isopropyl palmitate (IPP) as an oil phase, and 2:1 mixture of water and IPA as an aqueous phase. Nicotinamide microemulsion was prepared by dissolving the active in the aqueous phase before simply mixing with the other components. It was determined for its characteristics and stability under various conditions. The skin penetration and retention studies of nicotinamide microemulsion and solution were performed by modified Franz diffusion cells, using newborn pig skin as the membrane. The results showed that nicotinamide microemulsion could be obtained as clear yellowish liquid, was water-in-oil (w/o) type, possessed Newtonian flow, and exhibited physicochemical stability when kept at 4?°C and room temperature (≈30?±?2?°C) during 3 months. From the skin penetration data, the microemulsion could enhance the skin penetration of nicotinamide comparing with the solution. Additionally, nicotinamide microemulsion could provide much higher amount of skin retention than that of skin penetration, resulting in suitability for a cosmeceutical product.     

紫杉醇超饱和自微乳化给药系统的制备及大鼠体内药动学研究

目的:制备紫杉醇超饱和自微乳化给药系统(supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system,S-SMEDDS),并对其在大鼠体内的药动学进行研究。方法:采用伪三元相图的方法,优化紫杉醇自微乳化给药系统(SMEDDS)的处方。18只大鼠随机分为3组,分别灌胃给予10 mg/kg紫杉醇溶液、SMEDDS和S-SMEDDS,测定紫杉醇的血药浓度c、max、AUC和tmax,计算相对生物利用度。结果:确定紫杉醇SMEDDS最优处方为:油相∶表面活性剂∶助表面活性剂=50∶33∶17。油相为Lauroglycol FCC∶橄榄油(2∶1),表面活性剂为Cremophor EL∶吐温-80(1∶1),助表面活性剂为PEG-400。S-SMEDDS在此处方基础上添加5%羟丙基甲基纤维素。稀释对制剂的粒径无显著影响。SMEDDS和S-SMEDDS的粒径分别为(92.7±47.7)和(93.6±36.8)nm,粒径分布呈高斯分布。SMEDDS和S-SMEDDS的cmax和AUC显著高于溶液剂,tmax<溶液剂,生物利用度分别为333.9%和719.3%。结论:紫杉醇S-SMEDDS的口服吸收强于溶液剂和SMEDDS。     

几种临床引发Ⅰ型过敏反应的中药注射剂致敏性再评价

目的 通过主动全身过敏试验（ASA）及被动皮肤过敏试验（PCA）对几种临床易于发生Ⅰ型过敏反应的中药注射剂的致敏性进行再评价.方法 取生理盐水、卵蛋白、清开灵注射液、生脉注射液、丹参注射液、喜炎平注射液对豚鼠进行主动全身过敏试验和大鼠被动皮肤过敏试验：（1）Elisa法检测主动全身过敏试验中采集的豚鼠血浆中IgE、组胺、类胰蛋白酶、β-氨基己糖苷酶的含量.（2）观察被动皮肤过敏试验中大鼠背部出现的蓝斑情况.结果 主动全身过敏试验中卵蛋白组、生脉注射液组、丹参注射液组豚鼠血浆中IgE、组胺及β-氨基己糖苷酶含量均高于生理盐水组;被动皮肤过敏试验中卵蛋白组、生脉注射液组、丹参注射液组可见明显蓝斑.结论 主动全身过敏试验结合被动皮肤过敏试验表明卵蛋白、生脉注射液、丹参注射液、清开灵注射液有致敏性,可引起Ⅰ型过敏反应的发生.     

肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究

目的考察去甲斑蝥素(NCTD)微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究去甲斑蝥素微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布、药代动力学和体外药效学。方法用气相法测定小鼠体内去甲斑蝥素含量。数据用3P87处理，得到各主要药代动力学参数。采用体外细胞毒性和体内全身急性毒性试验方法，评价去甲斑蝥素微乳的抗肿瘤活性及其生物安全性。结果微乳平均粒径为(44±9) nm。血浆中成分及制剂中辅料不干扰去甲斑蝥素测定。小鼠静脉注射去甲斑蝥素微乳及其去甲斑蝥素注射液后的药-时曲线均符合二室模型。去甲斑蝥素微乳的药代动力学研究表明，在同剂量条件下，NCTD微乳可在体内较长时间保持较高浓度，即可在一定程度上延长体内循环时间；微乳及注射液的AUC，MRT，T_1/2分别为(29.7±0.9)，(9.25±0.09) mg·h·L^-1，(110±11)，(86.7±0.8)，(103±12)，(42±4) h，NCTD微乳改变NCTD注射剂在小鼠体内的药时曲线和血药浓度的高低，其消除T_1/2和MRT比其注射剂分别增加了2.48和1.27倍，AUC增加了3.21倍；NCTD微乳在肝、肾中的靶向指数分别为0.43和0.12。去甲斑蝥素微乳的生物安全性与其市售注射液比较无显著性差异。结论去甲斑蝥素微乳较去甲斑蝥素注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间。     

紫杉醇脂质体在大鼠和荷瘤裸鼠体内的组织分布

目的：运用LC—MS／MS法测定紫杉醇脂质体在大鼠和荷瘤裸鼠体内的组织分布,比较注射用紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液的体内分布特征。方法：大鼠分组后分别iv．7mg·kg-1受试和参比试剂,于给药前、给药后10min、1h、4h采集组织样品;荷瘤裸鼠分组后分别iv．10mg·kg-1受试和参比试剂,于给药前、给药后10min,1h,4h,8h采集组织样品,利用LC—Ms／Ms法对组织样品中药物含量进行测定。结果：大鼠iv．紫杉醇脂质体后10min在肝、心、肾、脑、子宫分布达到最大值．4h后各组织中药物含量均下降：荷瘤裸鼠iv．给药后10min在血、肝、脾、肺、肾、脂肪、睾丸分布量最大,8h后在脾、肠、肝、肿瘤中药物含量依然较高。结论：紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液在大鼠和裸鼠体内的组织分布一致。静脉注射紫杉醇脂质体后．均能特异地分布到肝脏、肺和肠等。两制剂比较,紫杉醇脂质体具有更好的靶向性和更高的安全性。     

BN大鼠和豚鼠评价双黄连注射液的过敏反应

目的为摸索适合评价中药过敏反应的动物,采用BN大鼠和豚鼠评价双黄连注射液过敏的反应。方法BN大鼠和豚鼠分为ip或iv临床等倍剂量组(分别为360及300mg.kg-1)、iv临床2倍剂量组(分别为720及600mg.kg-1)。以双黄连注射液为致敏原,分别对2种动物进行致敏,隔日1次,共3次。同时设生理盐水对照组,观察各组过敏反应症状;采用ELISA法测量血清和组织中组胺含量,HE染色法光镜下观察肺组织和气管病理改变。结果双黄连注射液可以造成BN大鼠及豚鼠发生过敏反应,过敏反应发生率BN大鼠组明显高于豚鼠组,分别为62.86%和36.11%。双黄连注射液可使BN大鼠和豚鼠血清、肺和气管中组胺含量均明显升高,与各相应的对照组比较均具有显著性差异,同时,从数据上看,BN大鼠各组的组胺释放率均高于豚鼠各组。结论双黄连注射液可造成BN大鼠及豚鼠发生过敏反应。BN大鼠的敏感性可能高于豚鼠,但还需进一步研究。