缺氧诱导丝裂原因子的研究进展

缺氧诱导丝裂原因子（hypoxia—inducedmitogen—icfactor,HIMF）,又称为发现于炎症区域1（foundininflammatoryzone1,FIIZ1）或抵抗素样分子α（resistin．1ikemoleculeαRELMα）,是近年来从缺氧的小鼠肺组织中分离出的一种分泌蛋白,具有肺组织特异性表达特点,与新近从人类缺氧肺组织中发现的具有丝裂原活性的抵抗素样分子β（resistin—likemoleculeβ,RELMβ）高度同源。     

抵抗素样分子α在血管重构及血管收缩中的作用研究进展

<正>抵抗素样分子(RELM)α,是一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子,具有促增殖、血管收缩、血管新生和类趋化因子的作用[1-4]。RELMα具有分布特异性,在脂肪的间质血管及慢性缺氧和辅助性Th2细胞介导的炎性反应的肺组织中表达升高[5]。在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞及动脉粥样硬化斑块中有显著表达。RELM主要由脂肪细胞分泌,进入血液循环,在小鼠和     

HIMF在低氧性肺动脉高压的研究进展

低氧诱导促有丝分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor,HIMF)是一种相对分子质量为9 400,富含半胱氨酸的分泌蛋白,最初在鼠的肺组织用卵清蛋白诱发哮喘模型时发现的.HIMF由111个氨基酸残基组成,其结构分为3个组分:①N末端信号序列；②中间可变区；③高度保守的C末端信号序列.已经证实用短发夹环RNA敲减低氧性肺动脉高压大鼠的HIMF基因,能够阻止平均肺动脉压升高、降低肺血管阻力、减轻右心室肥厚以及改善慢性缺氧引起的血管重塑作用.本文主要就HIMF在低氧性肺动脉高压的作用及机制研究作一综述.     

FIZZ1与慢性肺部炎性疾病

FIZZ1(foundininflammatoryzone1)或类抵抗素分子(resistin-likemoleculeα,RELM-α)是近年来发现的与慢性肺部炎性疾病相关的一类重要的炎症因子。炎症期,可观察到FIZZ1蛋白家族在肺部特异性的表达,在哮喘病理生理过程中,放大炎症反应的神经生长因子(NGF)介导的背根神经节神经元基因表达的因子,从而下调相关基因的表达,抑制炎症的发生。并可诱导肌成纤维细胞分化,促进由博来霉素诱导的肺间质纤维化的形成;增加肺动脉压(PAP)和肺血管阻力(PVR),促进血管生成和肺血管收缩,增强低氧诱导的肺血管重塑过程。     

FIZZ1在支气管哮喘发病机制中的研究进展

FIZZ1/RELMα是近年来发现的参与肺部慢性炎性疾病的炎症因子,具有促进肺部血管形成及收缩、抗细胞凋亡、诱导上皮下胶原沉积、促进肺成纤维细胞分化等作用.近几年研究显示FIZZ1 在支气管哮喘中发挥重要作用,参与支气管哮喘气道重塑过程,可刺激肺成纤维细胞分化及气道平滑肌增生、促进肺部血管新生、引起气道高反应性及氧化应激.     

炎症反应在慢性阻塞性肺疾病伴发肺动脉高压中的作用

炎症反应在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)伴发肺动脉高压的发生、发展中起着重要作用.气道存在炎症时,激活的炎症细胞释放肿瘤坏死因子a(TNF-α)、白介素6(IL-6)和IL-8等多种细胞因子,共同参与气道壁、肺泡壁的结构破坏和重塑.这些气道炎症反应不仅影响已存在缺氧的COPD伴肺动脉高压患者,也可影响尚不存在缺氧的COPD伴肺动脉高压患者,可能是早期COPD患者肺动脉重塑及血流动力学改变的始动环节.     

炎症在慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发病机制中的作用的研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气道、肺实质、肺血管慢性炎症为主要特征的慢性肺疾病.肺动脉高压是COPD的主要并发症.近年来新的研究表明,COPD相关肺动脉高压的主要发病机制除缺氧外,炎症介质如白介素16、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、内皮素1等及炎症细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等也起重要作用.     

大鼠缺氧性肺动脉高压过程中缺氧诱导因子1α和诱导性一氧化氮合酶的变化

体外实验发现肺小动脉壁内皮细胞和平滑肌细胞在缺氧条件下诱导性一氧化氮合酶（iNOS）基因转录调控中，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）发挥关键性作用。我们的实验探讨了缺氧性肺动脉高压大鼠肺血管壁HIF-1α和iNOS基因表达动态变化及其相互关系。     

肺动脉高压的治疗

导致肺动脉高压的原因很多:如二尖瓣狭窄或肺静脉闭塞使肺静脉回流受阻以致被动地形成肺动脉高压;当房间隔缺损;巨大肺动脉瘘以及其它先天性心血管畸形,肺血流量增加,出现高动力状态的肺动脉高压;也可因肺动脉血栓形成、巨大肺动脉栓塞或广泛多发肺小动脉栓塞,或先天性肺动脉缺如以及肺动脉狭窄造成肺动脉侧的阻塞导致肺动脉压力升高;肺血管本身的疾病如肺血管炎或原发性肺动脉高压等由于较小的血管血流受阻引起肺动脉高压;慢性高原病或睡眠呼吸障碍等因缺氧导致肺血管收缩使肺血管阻力增加肺动脉压力增高,而慢性气管炎肺气肿(即慢性阻塞性肺疾病COPO),或慢     

NOX4和eNOS在小鼠慢性缺氧肺血管重塑中的表达及意义

目的观察内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和NOX4在小鼠慢性缺氧肺动脉高压形成过程中的改变。方法用HE染色法和免疫组织化学法观察C57BL／6J小鼠在常氧和慢性持续缺氧（10±0．5％O2）1、3、7、14d后肺血管的改变及非肌型小血管d．SMA和eNOS蛋白表达的改变。用Real TimePCR法检测各组小鼠肺组织中eNOS和NOX4mRNA的含量。结果C57BL／6J小鼠慢性缺氧后肺小动脉血管管壁增厚、肺泡内肺动脉d—SMA表达增加,肺组织eNOS和NOXdmRNA以及肺动脉内皮细胞eNOS蛋白的表达随缺氧时间延长进行性升高。结论eNOS和NOX4可能在慢性缺氧肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用。     

白细胞介素-4对巨噬细胞缺氧诱导促有丝分裂因子分泌的影响

目的：探讨白细胞介素-4（IL-4）对巨噬细胞缺氧诱导促有丝分裂因子（HIMF）分泌及HIMF对血管平滑肌细胞增殖的影响。方法：用不同剂量的重组IL-4刺激培养的巨噬细胞，以逆转录聚合酶链反应（RTPCR）检测巨噬细胞HIMFmRNA表达，荧光免疫组化激光共聚焦显微镜检测巨噬细胞HIMF蛋白表达；用终浓度分别为3×10^-4mmol／L，9×10^-4mmol／L，2．7×10^-5 mmol／L的重组HIMF刺激培养的平滑肌细胞，以^3 H-胸腺嘧啶核苷（^3 H—TdR）掺入法测定HIMF对平滑肌细胞增殖的影响。结果：Th2型细胞因子IL-4刺激巨噬细胞，HIMFmRNA及其蛋白明显表达（P〈0．01）；浓度为3×10^-6 mmol／L，9×10^-4～mmol／L，2．7×10^-5mmol／L的重组HIMF明显促进平滑肌细胞增殖（与对照组比较P〈0．01），且随着HIMF剂量的增加，促增殖作用增强。结论：Th2型细胞因子IL-4能刺激巨噬细胞表达HIMF mRNA及其蛋白，HIMF能促进体外培养的血管平滑肌细胞增殖。     

FIZZ1/RELMalpha,a novel hypoxia-induced mitogenic factor in lung with vasoconstrictive and angiogenic properties

In a mouse chronic hypoxia model of pulmonary hypertension, we discovered a novel hypoxia-inducible gene in lung, FIZZ1/RELMalpha, first through a cDNA array analysis and then confirmed by RT-PCR. Western blot and immunohistochemistry revealed that its expression was induced by hypoxia only in lung. The hypoxia-upregulated gene expression was located in the pulmonary vasculature, bronchial epithelial cells, and type II pneumocytes. 3H-thymidine incorporation demonstrated that the recombinant protein stimulated rat pulmonary microvascular smooth muscle cell (RPSM) proliferation dose-dependently ranging from 3.3x10(-9) to 3.3x10(-8) mol/L. Therefore, we renamed this gene as hypoxia-induced mitogenic factor (HIMF). HIMF strongly activated Akt phosphorylation. The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor LY294002 (10 micromol/L) inhibited HIMF-activated Akt phosphorylation. It also inhibited HIMF-stimulated RPSM proliferation. Thus, the PI3K/Akt pathway, at least in part, mediates the proliferative effect of HIMF. Further studies showed that HIMF had angiogenic and vasoconstrictive properties. HIMF increased pulmonary arterial pressure and vascular resistance more potently than either endothelin-1 or angiotensin II.     

血管活性肠肽在慢性阻塞性肺病相关肺动脉高压中的研究进展

血管活性肠肽（VIP）是心肺系统最丰富的肽类物质之一,具有强大的抗炎、肺血管与气道舒张作用,以及免疫调节、调节气道分泌等广泛的生物学作用,可减缓COPD相关肺动脉高压（PH）的进展。然而,由于其血浆半衰期较短,给药途径困难,故临床有待进一步研究。本文就现阶段VIP对COPD相关PH治疗的研究进展作一综述。     

60岁以上老年人肺动脉高压病因学研究

目的 回顾性分析老年人肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）的病因,以改善PH的综合管理.方法 回顾性分析2012年1月-2014年1月在上海长海医院就诊住院的年龄大于60岁的患者,超声心动图检查提示肺动脉高压者,按病因分组进行统计,对不同疾病导致的经超声心动图三尖瓣返流速度估测的肺动脉收缩压进行比较分析.结果 资料完整的60岁以上PH病例数共540例,男278例,女262例,平均年龄（74.2±8.4）岁,中位年龄70岁.其中无特发性PAH=PH,均为疾病相关性,其中心源性共287例（扩心病19例,肥厚性心肌病8例）;先心病共27例.肺脏疾病相关性PAH为31例.瓣膜疾病相关性PAH、先心病相关性PAH及结缔组织相关性PAH=PH肺动脉收缩压明显高于心肌病及高血压引起的PAH=PH.按欧洲心脏协会2009年分类标准中属于第一组动脉型肺动脉高压为30例,占5％,左心疾病相关性PH为351例,占65％;第三组为肺疾病或/和缺氧相关性PH,为31例,占6％.其中第一组患者的肺动脉收缩压明显高于其他组.按照肺动脉收缩压升高程度来分,主要为中度升高.结论老年人PAH=PH主要是疾病相关性,最主要导致PH的疾病是左心疾病相关性.     

Bone morphogenetic protein 4 promotes pulmonary vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension

We show that 1 of the type II bone morphogenetic protein (BMP) receptor ligands, BMP4, is widely expressed in the adult mouse lung and is upregulated in hypoxia-induced pulmonary hypertension (PH). Furthermore, heterozygous null Bmp4(lacZ/+) mice are protected from the development of hypoxia-induced PH, vascular smooth muscle cell proliferation, and vascular remodeling. This is associated with a reduction in hypoxia-induced Smad1/5/8 phosphorylation and Id1 expression in the pulmonary vasculature. In addition, pulmonary microvascular endothelial cells secrete BMP4 in response to hypoxia and promote proliferation and migration of vascular smooth muscle cells in a BMP4-dependent fashion. These findings indicate that BMP4 plays a dominant role in regulating BMP signaling in the hypoxic pulmonary vasculature and suggest that endothelium-derived BMP4 plays a direct, paracrine role in promoting smooth muscle proliferation and remodeling in hypoxic PH.     

慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉内PTEN蛋白表达的变化

目的 通过观察慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉内人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）蛋白表达水平的变化,初步探讨PTEN在慢性低氧性肺动脉高压的发生、发展过程中所起的作用.方法 将6周龄健康雄性SD大鼠,随机分为正常对照组、低氧1d、3d、7d、14d和21d组,除对照组外,其他各组先建立慢性低氧肺动脉高压大鼠模型,然后检测各组大鼠右心室收缩压（right ventricle systolic pressure,RVSP）和右心室肥厚指数（right ventricle hypertrophy index,RVHI）,采用HE染色观察肺动脉病理学改变,采用Western blot技术检测肺动脉内PTEN蛋白的表达水平.结果 ①与正常对照组（23.76±0.82）mmHg相比,低氧暴露1d、3d、7d、14 d、21d后RVSP均明显上升（P＜0.05）;RVHI低氧3d、7d、14 d、21d组均较正常对照组（100％）明显上升（P＜0.05）;低氧暴露3d、7d和21d组肺动脉中膜明显增厚、管腔明显变小.②PTEN和p-PTEN在正常对照组和低氧各组均有表达.低氧各组肺动脉内PTEN蛋白的表达较对照组下降,但差异无统计学意义（P＞0.05）;而p-PTEN蛋白与PTEN总蛋白表达量的比值随低氧时间的延长有上升趋势,且在慢性低氧21d组（1.71±0.25）较正常对照组（1.00）明显增高（P＜0.05）.结论 PTEN蛋白表达的降低和p-PTEN蛋白表达的增高可能参与了大鼠慢性低氧性肺动脉高压的发生和发展过程.     

重叠综合征患者血浆内皮肽1水平与睡眠呼吸参数的相关性

目的:研究重叠综合征(OS)患者血浆内皮肽1(ET-1)水平,探讨其与OS合并肺动脉高压(PH)的相关性以及OS合并PH的危险因素。方法:选取吸烟男性患者155例,其中正常对照组30例,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)组45例,慢性阻塞性肺疾病(COPD)组40例,OS组40例。记录年龄、体质量指数(BMI)等临床参数,测定第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%)及呼吸暂停低通气指数(AHI)、脉搏血氧饱和度(SpO2)120 ng/L者合并PH的相对危险度是120 ng/L)可能是OS合并PH的危险因素。     

慢性阻塞性肺疾病合并不成比例肺动脉高压患者血浆D-二聚体水平测定及分析

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并不成比例肺动脉高压患者血液是否呈高凝状态.方法 选择稳定期COPD合并肺动脉高压(PH)患者46例,其中COPD合并不成比例PH患者9例(A组),其余COPD合并PH患者37例(B组),具有可比条件的正常中老年人20例为正常对照组(C组),分别检测三组受检查血浆D-二聚体水平.结果 A组血浆D-二聚体水平显著高于B组(P＜0.05),也显著高于C组(正常对照组)(P＜0.05);B组血浆D-二.聚体水平与C组无明显差异(P＞0.05).COPD合并不成比例PH组患者平均肺动脉压与血浆D-二聚体水平有显著相关性(r=0.86,P＜0.01).结论 COPD合并不成比例PH患者血液呈高凝状态,理论上可行抗凝治疗.     

扩张型心肌病合并肺动脉高压的临床特点分析

目的 探讨扩张型心肌病（DCM）合并肺动脉高压的临床特征.方法 连续选取我院诊断DCM的住院患者98例,根据超声数据分为正常肺动脉压组（43例）和肺动脉高压组（55例）.回顾性分析两组的一般资料、生化和超声心动图等检查数据.结果 肺动脉高压组一般资料与正常组患者比较差异均无统计学意义.超声心动图检查肺动脉高压组患者的左心室舒张末径、左心房内径、右心室内径显著大于正常组[分别为（72.36±11.14）mm比（66.82±10.54）mm、（51.76±9.25）mm比（43.13±8.93）mm和（27.93±6.85）mm比（21.47±5.09）mm,P均＜0.05],左心室射血分数显著低于正常组[（28.51±9.36）％比（35.73±10.51）％,P＜0.05],脑利钠肽（BNP）水平显著高于正常组[（1254.73±569.36）ng/ml比（573.26±257.14） ng/ml,P＜0.05].结论 DCM合并肺动脉高压的患者心脏扩张较显著,心功能更差,临床预后可能较差.     

吡那地尔防治大鼠低氧性肺动脉高压肺血管重建的实验研究

目的研究钾通道开放剂吡那地尔对低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）及其肺血管重建的影响。方法Ｗｉｓｔｅｒ大鼠４６只,随机分为３组：对照组１５只;低氧组１６只;治疗组（低氧＋吡那地尔）１５只。低氧组及治疗组建立低氧性肺动脉高压动物模型,治疗组于每天缺氧前腹腔注射吡那地尔３ｍｇ／ｋｇ。 ４周后测定各组平均肺动脉压（ｍＰＡＰ）、右心室（ＲＶ）／左心室＋室间隔（ＬＶ＋ Ｓ）比值和肺小动脉病理及其形态计量学。结果（１）低氧组ｍＰＡＰ、ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）分别为（２８．４ ± ２．８）ｍｍＨｇ和（０．３０±０．０３）,明显高于对照组（１６．２±１．８）ｍｍ Ｈｇ和（０．２２±０．０３）（Ｐ＜０．０１）,管壁厚度与血管外径比值（ＭＴ％）、管壁面积与血管总面积比值（ＭＡ％）分别为（２５．７±２．６）％和（７５．３±５．６）％,亦明显高于对照组（１８．５±２．９）％和（５９．９±６．６）％（Ｐ＜０．０１）,管腔面积与血管总面积比值（ＶＡ％）为（２４．３±５．６）％,明显低于对照组（４０．７±８．１）％（Ｐ＜０．０１）。提示慢性缺氧导致大鼠发生明显肺动脉高压及右心室肥厚和肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄等肺血管重建等改变。（２）治疗组ｍＰＡＰ、ＲＶ／