铂类抗肿瘤配合物的研究进展

铂类药物因抗癌谱广、疗效显著而在临床中被广泛使用。自1978年顺铂应用于临床以来,卡铂、奥沙利铂相继被美国FDA批准,乐铂、奈达铂和依铂分别在中国、日本以及韩国上市。然而,铂类药物的毒副作用和耐药性大大限制了其应用和开发。为提高铂类药物的疗效以及克服其缺陷,大量的新型铂类配合物被设计合成,并在不同阶段开展疗效试验。除与顺铂类似的铂(Ⅱ)配合物之外,近年来作为前药的铂(Ⅳ)配合物也被广泛研究。从铂(Ⅱ)配合物和铂(Ⅳ)配合物2个方面,总结近年来铂类抗肿瘤配合物取得的研究进展,并对配体的选择与配合物设计、作用机制、抗肿瘤效果以及临床应用前景进行概述,以期对今后的新药开发和临床应用有所裨益。     

双(β-二酮络)钛(Ⅳ)螯合物的合成及抗肿瘤活性

双(β-二酮络)钛(Ⅳ)类配合物是继顺铂用于临床后唯一进入抗肿瘤临床研究的非铂类过渡金属配合物。Keller于1981年首次报道双(β-二酮络)钛(Ⅳ)配合物有抗肿瘤活性,其中二乙氧基双(1-苯基-1,3-丁二酮络)钛(Ⅳ)(budotitane)和二氯化双(1-苯基-1,3-丁二酮络)钛(Ⅳ)的抗瘤活性最强。它们对S_(180)癌腹水型和实体型、Walker_(256)6癌、乙酰氧甲基亚硝胺(AMMN)诱导的结直肠癌、MAC 15A结肠癌均有明显活性,对L_(1210)和P_(388)白血病效果不明显。由于对实验性结直肠癌有明显抗瘤活性,而且毒副作用较小,无诱变性。故使该类化合物更具吸引力。     

具空间位阻效应的抗肿瘤铂配合物研究现状

综述近年来有关具空间位阻效应的单吡啶(氨/胺)类、双吡啶类、双咪唑类、喹啉类抗肿瘤铂配合物的研究与开发,结合若干具代表性的铂配合物探讨其抗肿瘤活性、克服交叉耐药性和作用机制及构效关系。具空间位阻效应的铂配合物是目前铂类抗肿瘤药物研究的一个重要方向,其在结构上和抗癌机制上均不同于顺铂,可部分或完全克服与顺铂的交叉耐药性,具良好的开发前景。     

手性N-单取代1,2-环己二胺类铂（Ⅱ）配合物的化学合成及体外抗肿瘤活性

目的：选择合适的载体基团手性中心及离去基团,合成新型铂（Ⅱ）配合物,改善水溶性,寻找抗肿瘤活性好的铂（Ⅱ）配合物。方法：合成（1R,2R）-N1-（2-亚甲基吡啶）-1,2-环己二胺和（1S,2S）-N1-（2-亚甲基吡啶）-1,2-环己二胺,并以这两个化合物为载体基团配体,选用氯离子、硫酸根、草酸根、丙二酸根、1,4-丁二酸根、1,1-环丁二羧酸根为离去基团,合成新型铂（Ⅱ）配合物。采用MTT法测定配合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抗肿瘤活性。结果：合成了12个目标化合物,其结构均经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和电喷雾质谱等确证。所得铂（Ⅱ）配合物可很好地克服铂类抗肿瘤药物水溶性差的问题,其对不同肿瘤细胞显示出不同的抗肿瘤活性,其中对人乳腺癌细胞MCF-7作用较为明显。结论：在奥沙利铂结构的基础上,利用载体基团手性中心及离去基团的选择合成新型铂配合物,为设计更为合理的含手性中心的奥沙利铂类似物提供了指导。     

黑木耳多糖顺铂配合物抗HeLa和LoVo细胞增殖活性

目的 研究不同分子量黑木耳多糖（Auricularia auricula polysaccharide，AAP）能否与顺铂形成配合物，同时研究其配合物对HeLa和LoVo细胞的抗肿瘤细胞增殖活性。方法 采用"One pot"法合成不同分子量的黑木耳多糖顺铂配合物（Auricularia auricula polysaccharide-cis-diaminedichloroplatinum，AAP-CDDP），并应用MTT法对其体外抗肿瘤细胞增殖活性进行研究。结果 AAP-CDDP的抑制HeLa和LoVo肿瘤细胞增殖活性与其螯合顺铂量密切相关，相关系数r²分别为0.877 5和0.913 2；其中AAP（Ⅴ）-CDDP具有最强的抗肿瘤细胞增殖活性。结论 AAP与顺铂形成配合物具有很好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

钛配合物作为抗癌药的研究进展

目前,对一种或几种肿瘤模型有抑制作用的非铂金属配合物有上百种之多。然而,继顺铂七十年代末正式用于临床之后,唯一进入抗肿瘤临床研究的非铂过渡金属配合物是Budotitane[PhCOCHC(CH_3)O]_2Ti(OC_2H_5)_2。按中心钛原子和配位原子的种类,抗肿瘤钛配合物可分为两类:一类是无机配合物β-二酮钛(Ⅳ),钛原子和氧、硫结合形成Ti-O、Ti-S键,其中Budotitane已进入Ⅱ期临床。另一类是有机金属配合物钛茂类,钛原子直接和碳原子结合形成Ti-C键。与镓、锗抗癌药不同,钛配合物对常见、多发的胃肠道肿瘤有明显疗效。本文简述这两类钛配合物抗癌药的研究进展。一、β-二酮钛(Ⅳ)配合物化学结构特点Keppler于1982年首     

汞配合物的合成及表征

顺氯氨铂(cis-platin,CD-DP)抗肿瘤活性的发现,为金属配合物在药学方面的应用开辟了崭新的研究领域。本文仿照1,1-环丁烷二羧酸二氨合铂的合成方法展开了一系列的实验研究,合成了三个新的汞(Ⅱ)的配合物:丙二酸一氨合汞(Ⅱ)、1,1环丁烷二羧酸一氨合汞(Ⅱ)和1,1-环戊烷二羧酸一氨合汞(Ⅱ),并对其进行了表征。     

铂类抗肿瘤药物的研究近况

自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰。本文拟就目前已进入临床及部分正进行临床试验的铂类抗肿瘤药物的应用及研究情况作一简述。1已上市的铂类抗肿瘤药物1.1顺铂和卡铂1967年,美国学者发现顺铂具有抗肿瘤活性,1969年即被应用于临床,是首个上市的铂类抗肿瘤药物。在美国和加拿大,顺铂被推荐为治疗食道癌、非小细胞肺癌等18种肿瘤的首选药物,此外,还在…     

顺铂中间体二碘二氨合铂的制备工艺改进

顺铂(cisplatin)是第一代铂抗肿瘤药物,有多种合成方法。目前我厂由氯铂酸钾(K_2PtCl_6)制得氯亚铂酸钾(K_2PtCl_4),再转化为二碘二氨合铂[Pt(NH_3)_2I_2]后合成顺     

铂类抗肿瘤药物的研究现状

自从顺铂作为第一代抗肿瘤药物被开发利用以来，人们一直在寻找广谱、高活性、低毒性和无交叉耐药性的铂类抗肿瘤药物，合成和筛选出各种铂络合物。分别介绍根据不同设计思路合成的四价铂络合物、具有活性配体的铂络合物、生物载体为配体的靶向铂络合物、反式铂络合物和具有立体位阻效应的铂络合物及其抗肿瘤活性，综述当前铂类抗肿瘤药物的研究现状。     

新抗肿瘤铂络合物的合成

本文报道了10个新抗肿瘤铂络合物的合成及其中6个铂络合物对小鼠S 180内瘤抗肿瘤活性的研究。铂(Ⅱ)、(Ⅳ)络合物的胺类配体为:NH_3,en,pren;酸根配体为:丙二酸及其衍生物的二元酸根。动物试验中,6个铂络合物在动物接种肿瘤细胞(S 180肉     

碳铂和顺铂毒性的比较

<正> 1969年Roseuberg等发现铂类化合物有抗肿瘤活性,1972年,国家癌症研究所(NCI)推荐顺铂(cis-diammine dich-loroplatinum Ⅱ)进行临床试验,结果证实该药对多种癌症均有显著疗效,但肾脏、耳、胃肠道等毒性较大,近年来合成了一系列新的铂类化合物,其中碳铂(car-boplatin)疗效与顺铂相仿,而毒性(尤     

含四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶环的双芳基脲类化合物的合成及抗肿瘤细胞增殖活性研究

目的设计合成2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)烷氧基双芳基脲类化合物,并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以对硝基苯酚为原料,经O-烷基化、N-烷基化、缩合、环合、还原、加成共6步反应合成目标化合物。采用MTT法,以索拉菲尼(sorafenib)为阳性对照药,测定了目标化合物对人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抗增殖活性。结果与结论合成了16个新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证;初步药理试验结果表明,5个化合物(7a~7c、7l和7n)表现出良好的抗肿瘤细胞增殖活性,以2,4-二氯苯基取代的化合物7c活性最好,IC50值为0.46μmol·L-1,是对照药的5.4倍。初步构效关系研究表明,引入乙氧基侧链对化合物的活性提高有利,R取代基的活性顺序为:Cl>F>CH3>OCH3。     

奥沙利铂的不良反应及其防治

奥沙利铂(Oxaliplatin)是一种水溶性的铂类复合物,对肿瘤细胞有细胞毒作用,具有抗肿瘤活性是由于铂化后链间和链内形成加合物致DNA合成抑制,抗肿瘤活性不受DNA错配修复缺陷或复制旁路强化的影响,与顺铂和卡铂无交叉耐药.与其他抗肿瘤药物具有协同作用,尤其是与氟尿嘧啶(5-FU),与5-FU的协同作用在对5-FU耐药的细胞株中也能保持.     

奥沙利铂的不良反应及其防治

奥沙利铂(Oxaliplatin)是一种水溶性的铂类复合物,对肿瘤细胞有细胞毒作用,具有抗肿瘤活性是由于铂化后链间和链内形成加合物致DNA合成抑制,抗肿瘤活性不受DNA错配修复缺陷或复制旁路强化的影响,与顺铂和卡铂无交叉耐药.与其他抗肿瘤药物具有协同作用,尤其是与氟尿嘧啶(5-FU),与5-FU的协同作用在对5-FU耐药的细胞株中也能保持.     

奈达铂治疗恶性肿瘤研究进展

铂类化合物是治疗实体肿瘤的主要药物,自从1967年人们发现顺铂(cisplatin,DDP)有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药的应用和研究得到了迅速的发展。奈达铂(nedaplatin,NDP;顺甘醇酸二氨合铂)是日本盐野义制药公司开发的第2代铂类抗肿瘤药,1995年在日本首次获准上市,目前,NDP主要用于头颈部肿瘤、肺癌、子宫癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌等,     

Iproplatin的临床进展

Iproplatin(顺-二氯-反-二羟基-双异丙胺铂Ⅳ;CHIP)是第二代铂络合物。临床前动物实验结果说明,CHIP 对浆细胞瘤ADJ/PC6和Lewis 肺癌均有显著抗肿瘤活性,且不同于顺氯氨铂(CDDP),无肾毒性、耳毒性和严重的恶心、呕吐等副作用,其剂量限制毒性为骨髓抑制。     

[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的寻找具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法以γ-丁内酯为起始原料,经环合、氯代、取代、硫醚化和氨甲基化等反应合成7-苯基氨基-2-[3-(5-取代氨基甲基-呋喃-2-基-甲硫基)丙基]-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。体外活性实验表明:化合物16显示出很好的抗肿瘤活性。     

新型棕榈酰谷氨酸-顺铂纳米粒的制备及其体外药效研究

目的以棕榈酰谷氨酸为载体材料制备新型高载药顺铂纳米粒(palmoyl glutamic acid-cisplatin-nanoparticles,PG-CDDP-NPs),并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法采用肖顿-鲍曼缩合法合成棕榈酰谷氨酸两亲性材料,以所合成的材料为载体,利用其与顺铂的配位作用制备高载药新型顺铂纳米粒,并对所制备的PG-CDDP-NPs性质进行考察;以市售顺铂注射剂为对照,采用MTT法考察了PG-CDDP-NPs对人肝癌细胞HEPG2的体外抗肿瘤活性。结果合成了棕榈酰谷氨酸,并成功制备了高载药量的PG-CDDP-NPs,PG-CDDP-NPs粒径为(106.33±4.45)nm,粒度分布较均匀,包封率为(84.20±0.81)%,载药量质量分数高达(27.03±0.12)%。体外释放研究表明,PG-CDDP-NPs具有缓慢释药性质,24 h累积释放量质量分数仅为(28.74±1.37)%。体外药效学实验结果显示PG-CDDP-NPs和CDDP-S对高表达的人肝癌细胞HEPG2细胞的IC50值分别为3.54μmol·L-1和4.55μmol·L-1。结论以棕榈酰谷氨酸为载体材料可制备高载药量的顺铂纳米粒;PG-CDDP-NPs在体外对HEPG2细胞有杀伤作用,与顺铂注射剂相比,显示出较强的抑瘤效果,PG-CDDP-NPs是一种具有潜在应用价值的顺铂纳米制剂。     

顺铂类抗肿瘤药物的研究进展

196 9年美国科学家罗森伯格首次发现“顺铂”有很好的抗癌活性 ,并于 1971年首次在临床试验中验证了顺铂对人体的某些癌细胞具有较强的抑制作用。1978年该药上市 ,多年临床实践证实该药为一广谱抗肿瘤药 ,对卵巢癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌等都具有较好的疗效 ,目前已被公认为治疗睾丸癌、卵巢癌的一线药物。但该药在低剂量下毒副作用也较严重 ,特别是对肾脏的损害。此外顺铂的耐受性也给临床治疗带来许多困难。为了寻找毒性较小的铂类抗癌药 ,全世界已合成了二千多种顺铂类金属配合物 ,但却只有少数进入临床试验阶段 ,因为其中的大部分与…