免疫检查点抑制剂在EGFR突变非小细胞肺癌治疗应用的研究进展

目前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线治疗标准,但大多数患者最终出现获得性耐药。而针对免疫检查点程序性死亡受体(programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-1 ligand,PD-L1)的抑制剂取得突破性进展,改变了NSCLC的治疗模式。多项研究显示,EGFR敏感突变NSCLC患者免疫检查点抑制剂疗效不佳,其可能机制主要包括EGFR敏感突变患者PD-L1的低表达、抑制性免疫微环境、低肿瘤突变负荷等等。通过对EGFR突变NSCLC患者特殊人群的选择,免疫检查点抑制剂与其他药物的联合应用,可能为EGFR敏感突变NSCLC患者的治疗带来希望。本文将对此进行综述,以期为表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者的治疗带来新的希望。     

晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗全程管理

以免疫检测点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要手段之一,它们通过释放免疫检查点介导的免疫抑制,恢复机体免疫平衡,提高了抗肿瘤有效率,使晚期NSCLC 患者的预后得到了显著改善。然而,晚期NSCLC的ICI 治疗过程中仍然存在许多尚未解决的问题。本文将围绕ICI 治疗晚期NSCLC的全程管理展开论述,包括ICI 治疗疗效预测、特殊人群筛查、药物选择、新型药物研发,以及ICI 治疗停止后的重启、耐药及免疫相关不良反应（irAE）的处理等,以期为晚期NSCLC患者的ICI治疗提供指导。     

晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展

近年来,免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）及其与传统化疗、放疗等治疗方式的结合为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者带来了重要突破,提供了新的治疗选择和希望。本综述主要阐述ICIs在晚期NSCLC中的不同治疗策略及其疗效和安全性。     

非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎与免疫检查点抑制剂疗效相关性分析

目的：探讨免疫检查点抑制剂（ICI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）的发生情况和免疫治疗疗效的关系，分析接受ICI 治疗的NSCLC患者的预后相关因素。方法：回顾性分析2020 年3月至2023 年3月在新疆医科大学附属肿瘤医院接受ICI 治疗145 例NSCLC患者的临床资料，将患者分为CIP 组和非CIP 组，随后将发生CIP 的患者分为轻度（1、2级）CIP 和重度（3、4级）CIP 两个亚组，通过Kaplan-Meier 法比较生存曲线，分析CIP 的发生及严重程度对于患者PFS 及OS的影响。通过单因素及多因素COX风险比例回归模型分析与PFS 和OS相关的预后因素。结果：145 例患者中有26例患者出现CIP，发生率为17.93％，重度CIP 发生率为3.45%。CIP 组患者PFS 明显长于非CIP 组患者（12.3 vs 7.6个月，P<0.05），CIP 组与非CIP 组的OS比较差异无统计学意义（16.2 vs 15.8个月，P>0.05)。亚组分析显示，轻度CIP 和重度CIP 相比，PFS（12.2vs 12.9 个月）及OS（16.1 vs 17.8 个月）均无统计学意义（均P>0.05）。多因素COX 回归分析显示，CIP[HR=0.55，95%CI（0.33,0.90），P=0.02]、免疫疗程>6 个[HR=0.51 ，95%CI（0.31, 0.85），P=0.01]是影响患者PFS 的有利预后因素，免疫疗程>6 个[HR=0.4，95%CI（0.18, 0.88），P=0.02]是影响OS的有利预后因素。结论：CIP 的发生率为17.93％，CIP 的发生与PFS 的延长密切相关。免疫疗程>6个是影响NSCLC患者PFS、OS的有利预后因素。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展

摘 要：免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体和程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及配体（PD-L1）单克隆抗体,在非小细胞肺癌治疗中表现出良好疗效。免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP）临床发生率低,但易造成免疫治疗延迟或终止,严重可导致死亡。接受免疫检查点抑制剂治疗后出现新发呼吸道症状的患者必须高度怀疑肺炎。该综述简要介绍了CIP的流行病学、机制和临床特点等,并讨论CIP的治疗策略。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后抗血管生成联合免疫检查点抑制剂作用机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型,表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR突变促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）,但研究发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后TME发生改变,这种改变可能为优化随后的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗提供线索。临床前研究提示抗血管生成药物可以通过促进效应细胞浸润、减少免疫抑制等改善TME免疫抑制状态,增强ICIs疗效,ICIs也可促进血管正常化,两者具有协同抗肿瘤作用。EGFR-TKI耐药机制相对复杂,在缺乏特异性耐药机制患者中,单纯化疗或单纯ICIs获益有限,抗血管生成药物联合ICIs相关临床研究提示对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者可改善预后。全文就晚期EGFR突变NSCLC的TKI治疗对TME的影响、抗血管生成治疗联合ICIs的生物学原理、EGFR-TKI耐药后抗血管生成治疗联合ICIs相关临床研究等作一综述。     

EGFR突变型非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效影响因素的研究进展

免疫检查点抑制剂(ICI)的兴起改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局,逐渐成为EGFR野生型NSCLC患者的一线治疗选择。然而对于EGFR突变型患者,一线单药免疫治疗效果并不理想,EGFR-TKI耐药后治疗该如何选择仍是亟待解决的问题。本综述从EGFR突变型患者的PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤微环境及基因共突变等方面系统阐述EGFR突变与ICI免疫治疗疗效的关系,探讨了EGFR-TKI耐药之后的免疫治疗疗效,旨在为临床EGFR突变的NSCLC患者进行ICI治疗提供有益的指导。     

放疗联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是世界范围发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占85％,其中30％～40％的患者确诊时为局部晚期,40％的患者为转移性肺癌.肺癌的治疗需要采用综合治疗手段,放疗作为传统治疗手段之一,在各期肺癌的治疗中发挥着重要作用.免疫检查点抑制剂(imm...     

放疗联合免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的85%左右，且多数确诊时疾病已出现进展或转移，放射治疗是主要的治疗手段之一；免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是免疫治疗中最常见的一种，已逐渐成为晚期NSCLC综合治疗的重要组成部分。近年研究发现，放疗在抗肿瘤免疫调节中发挥重要的作用，可提高免疫治疗疗效和敏感性，而免疫治疗可增强放疗的免疫效应，从而增强抗肿瘤效果（即放疗和免疫治疗具有协同作用），开辟了肿瘤治疗的新时代：免疫-放射治疗。然而，在晚期NSCLC中，放疗和ICIs联合的有效性和安全性尚无定论，二者联合作用时放疗剂量、放疗分割方式、联合治疗的时机和治疗疗效的预测因子等仍有争议。本文通过对两种治疗方式联合的分类、影响因素和临床应用等方面进行综述，以期为寻找非小细胞肺癌的最佳治疗策略提供参考。     

免疫检查点抑制剂在EGFR突变的非小细胞肺癌中的疗效及潜在机制

在过去的几年中,免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）极大地提高了无驱动基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的生存率。与野生型肿瘤相比,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变的肿瘤在程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的表达水平、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）和其他免疫微环境特征方面表现出更多的异质性。ICIs是否适用于EGFR突变的NSCLC患者仍值得探索。既往研究中,在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中,免疫治疗这一单一疗法没有观察到显著改善的益处。在本文中,我们总结和分析了ICIs或联合治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者的临床试验数据,聚焦了影响ICIs在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中疗效的潜在机制、潜在应答者的特征,并为未来研究中值得进一步研究的领域提供了见解。     

表皮生长因子受体突变:gefitinib和erlotinib治疗非小细胞肺癌的靶点研究进展

Gefitinib和erlotinib是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类药物,是目前治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的热点,已在多个临床试验中证实,东亚人群、女性、无吸烟史和腺癌患者有效,进一步的研究揭示癌症病人EGFR酪氨酸激酶区突变与对EGFR-TKI的敏感性密切相关。这些突变包括框架缺失、点突变等多种类型。本文综述了EGFR突变的研究现状和进展。     

A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations

Retrospective analysis has shown that activating mutations in exons 18–21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene are a predictor of response to gefitinib. We conducted a phase II trial to evaluate the efficacy and safety of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations. Patients with stage IIIB or IV chemotherapy-naïve NSCLC with EGFR mutation were treated with 250 mg gefitinib daily. For mutational analysis, DNA was extracted from paraffin-embedded tissues and EGFR mutations were analysed by direct sequence of PCR products. Twenty (24%) of the 82 patients analysed had EGFR mutations (deletions in or near E746-A750, n=16; L858R, n=4). Sixteen patients were enrolled and treated with gefitinib. Twelve patients had objective response and response rate was 75% (95% CI, 48–93%). After a median follow-up of 12.7 months (range, 3.1–16.8 months), 10 patients demonstrated disease progression, with median progression-free survival of 8.9 months (95% CI, 6.7–11.1 months). The median overall survival time has not yet been reached. Most of the toxicities were mild. This study showed that gefitinib is very active and well tolerated as first-line therapy for advanced NSCLC with EGFR mutations.     

吉非替尼治疗52例晚期非小细胞肺癌优势人群的临床观察

目的探讨吉非替尼单药治疗临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的疗效与不良反应。方法2007年1月～2008年10月共52例、腺癌、不吸烟的晚期非小细胞肺癌患者接受吉非替尼250mg/d口服治疗,观察患者的疗效、TTP、MST和毒副反应。结果本组52例患者均可评价疗效,其中完全缓解3例,部分缓解21例,无变化22例,进展6例。有效率为46.2%,疾病控制率为88.5%,中位TTP为454.67天,1年无进展生存率为52%,MST为597.9天,1年生存率为60%。最常见不良反应主要为皮疹和腹泻。有效率与患者性别、年龄、一般状况、分期及既往治疗无关;与皮疹相关,没有皮疹的病人疗效差（ORR=0.143,95%CI：0.035～0.590）。TTP与患者性别、一般状况、分期及既往治疗无关;只有患者年龄与TTP相关,50岁以下病人的TTP明显缩短疾病进展风险增加（HR=4.196,P=0.0005）;腹泻与TTP相关,没有出现腹泻的病人疾病进展风险大（HR=2.637,P=0.0303）。结论吉非替尼治疗河南本地腺癌、不吸烟的晚期NSCLC的疗效显著,总体生存明显获益,不良反应轻微。     

DNA直接测序技术检测EGFR基因突变指导厄洛替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的：通过对晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者表皮生长因子受体（epi-dermal growth factor receptor,EGFR）基因突变的检测,探讨厄洛替尼（Erlotinib）一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性。方法：从110例NSCLC患者的肿瘤组织提取DNA,用DNA直接测序技术检测EGFR基因19、21外显子突变情况,31例EGFR基因突变患者中,30例患者口服厄洛替尼150mg/d,持续至疾病进展或发生不能耐受的药物不良反应,评价客观有效率（RR）,疾病控制率（DCR）,总生存（OS）,无疾病进展时间（PFS）,一年生存率和药物不良反应。结果：110例NSCLC组织中EGFR基因突变31（28%）例,其中19外显子缺失18（58%）例,21外显子点突变13（42%）例。EGFR基因突变率女性40%、肺腺癌33%、不吸烟者46%,高于男性、非腺癌、吸烟的病人。30例口服厄洛替尼患者,完全缓解（CR）3例,部分缓解（PR）21例,疾病稳定（SD）5例和疾病进展（PD）1例,客观有效率为80%,疾病控制率为97%,截止随访结束,仍有20例患者生存,故中位总生存未获得结果,无疾病进展时间为11.4个月,1年生存率为78%,厄洛替尼治疗晚期NSCLC最常见的不良反应是腹泻和皮疹,多为I-II级。结论：DNA直接测序检测晚期NSCLC患者EGFR基因突变具有高度敏感性,以EGFR基因突变结果为依据,一线应用厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者,疗效明显,耐受性好,是治疗晚期NSCLC的最佳选择之一。     

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for non-small cell lung cancer

First-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), including gefitinib and erlotinib, have proven to be highly effective agents for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients harboring an activating EGFR mutation such as the exon 19 deletion mutation and L858R. Although those reversible small molecular targeted agents provide a significant response and survival benefit, all responders eventually acquire resistance. Second-generation EGFR-targeting agents, such as irreversible EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitors and pan-HER TKIs, may improve survival further and be useful for patients who acquired resistance to first-generation EGFR-TKIs. This review discusses novel therapeutic strategies for EGFR-mutated advanced NSCLC using first- and second-generation EGFR-TKIs.     

表皮生长因子受体基因CA简单重复序列多态性与晚期小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂临床疗效间的关系

目的:研究表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因第1内含子区CA简单重复序列(simple sequence repeat,SSR)多态性与晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治疗的临床疗效间的关系。方法:观察101例晚期NSCLC患者使用EGFR-TKIs的临床疗效及生存情况,通过对患者EGFR-TKIs治疗前外周血进行EGFR基因第1内含子的PCR扩增,并对PCR扩增产物直接进行序列测定,分析CA-SSR多态性与EGFR-TKIs治疗的临床疗效和患者生存情况间的关系。结果:EGFR-TKIs治疗后,24例(23.8%)患者部分缓解(partial response,PR),46例(45.5%)患者为疾病稳定(stable disease,SD),临床受益(PR+SD)患者为70例(69.3%)。腺癌和女性患者的中位生存期(median survival time,MST)较非腺癌和男性患者明显延长(P<0.05)。CA-SSR出现频率最多的CA等位基因为(CA)20[68.7%(68/99)],短CA-SSR组患者经EGFR-TKIs治疗后的无进展生存(progression-free survival,PFS)时间比长CA-SSR患者明显延长(P=0.039);短CA-SSR组MST为15.7个月,长CA-SSR组MST为14.4个月,组间差异无统计学意义(P=0.691)。结论:EGFR-TKIs治疗可明显延长腺癌、女性NSCLC患者的MST和短CA-SSR患者的PFS。     

扩增耐突变系统对非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变的检测

目的:探讨扩增耐突变系统检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤组织EGFR基因突变的应用价值.方法:选取70例NSCLC患者的病理切片,提取基因组DNA,分别使用EGFR外显子19和21突变检测试剂盒检测EGFR外显子19和21的突变情况,并结合临床资料进行分析.结果:70例肺癌组织中检出EGFR基因突变29例,基因突变检出率为41.4％,其中外显子19突变20例(69.0％),外显子21突变9例(31.0％);腺癌基因突变23例(79.3％),检出率为51.1％;鳞癌基因突变6例(20.7％),检出率为24.0％;肺泡癌基因突变4例(13.8％),检出率为66.7％.女性、不吸烟和肺腺癌患者的EGFR 2个外显子基因突变率均较高,P＜0.01.结论:NSCLC患者EGFR基因突变主要表现为外显子19和21的突变,女性、肺腺癌和不吸烟的患者多见.     

DNA直接测序技术检测EGFR基因突变指导厄洛替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的:通过对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者表皮生长因子受体(epi-dermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的检测,探讨厄洛替尼(Erlotinib)一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性。方法:从110例NSCLC患者的肿瘤组织提取DNA,用DNA直接测序技术检测EGFR基因19、21外显子突变情况,31例EGFR基因突变患者中,30例患者口服厄洛替尼150mg/d,持续至疾病进展或发生不能耐受的药物不良反应,评价客观有效率(RR),疾病控制率(DCR),总生存(OS),无疾病进展时间(PFS),一年生存率和药物不良反应。结果:110例NSCLC组织中EGFR基因突变31(28%)例,其中19外显子缺失18(58%)例,21外显子点突变13(42%)例。EGFR基因突变率女性40%、肺腺癌33%、不吸烟者46%,高于男性、非腺癌、吸烟的病人。30例口服厄洛替尼患者,完全缓解(CR)3例,部分缓解(PR)21例,疾病稳定(SD)5例和疾病进展(PD)1例,客观有效率为80%,疾病控制率为97%,截止随访结束,仍有20例患者生存,故中位总生存未获得结果,无疾病进展时间为11.4个月,1年生存率为78%,厄洛替尼治疗晚期NSCLC最常见的不良反应是腹泻和皮疹,多为I-II级。结论:DNA直接测序检测晚期NSCLC患者EGFR基因突变具有高度敏感性,以EGFR基因突变结果为依据,一线应用厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者,疗效明显,耐受性好,是治疗晚期NSCLC的最佳选择之一。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibitors ,EGFR-TKIs）对EGFR 敏感突变非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC ）除了其卓越的疗效,也如其他药物一样最终不可避免地发生耐药。EGFR 基因突变是最常见的肺癌驱动基因之一,针对 EGFR-TKI 耐药后的处理,目前虽无固定治疗模式,但临床进行了大量的探索性研究及治疗对策的探讨,部分结果对临床治疗这类患者有一定启示。本文将就近年具有代表性的研究及进展做一论述。     

非小细胞肺癌患者EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效关联

目的:评估吉非替尼（Gefitinib）疗效和晚期难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）突变情况的关联。方法:121名晚期难治性非小细胞肺癌患者,均是经过一线化疗方案失败的中晚期非小细胞肺癌患者,每日予以口服吉非替尼250mg治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应为止。在开始治疗之前检测EGFR18、19、21位点,于治疗期间进行常规检查和规范的随访。分析疗效、突变以及中位生存期之间的关联。结果:在115名有效随访的患者中,13例完全缓解,25例部分缓解,38例稳定,39例病情进展。疾病控制率66.3%。1年和2年生存率分别为59.7%和26.9%。中位生存期16个月。115人中有38例病人存在EGFR突变。EGFR突变的病人表现出对吉非替尼较敏感。不吸烟的女性患者有较好的疗效和较长的生存期。而患者年龄、一线化疗周期、肿瘤分期的组间差异对于生存期的影响都无显著差异。结论:吉非替尼在女性不吸烟非小细胞肺癌患者中疗效是确定的。西部女性肺腺癌患者拥有较高的突变率和较长的生存时间。