PD-1/PD-L1抑制剂的剂量选择与优化

摘 要：肿瘤免疫治疗中，以程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受体—配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点单抗阻断治疗已逐渐成为肿瘤治疗领域的焦点。合理用药是使患者达到有效临床获益的重要环节，其中用药剂量准确是合理用药的关键。因此，充分了解PD-1/PD-L1抑制剂的药代动力学、药效学特点以及由此衍生的剂量选择和剂量优化方案对消除用药疑虑、增强用药依从性，从而实现规范化用药具有重要的临床意义。全文就PD-1/PD-L1抑制剂的剂量优化历程和临床应用进行综述，以期为PD-1/PD-L1抑制剂的临床规范使用提供参考。     

PD-1/PD-L1免疫抑制剂在非小细胞肺癌免疫治疗中的研究进展

摘 要：近年来免疫检查点领域研究进展迅速,众多新药相继出现,其中包括程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）单抗Pembrolizumab和Nivolumab,程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death protein ligand 1,PD-L1）单抗Atezolizumab。免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂给EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者带来更多的生存获益,正逐渐改变国内外EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的治疗模式。全文对PD-1/PD-L1为靶向的肿瘤免疫治疗在晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者治疗中的研究进展进行综述。     

程序性死亡受体1单抗治疗食管癌诱发免疫性血小板减少性紫癜1例并文献复习

<正>近年来免疫检查点抑制剂由于其疗效显著,已广泛应用于临床抗肿瘤治疗中,特别是程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PDCD1,也称PD-1)单抗。但随着PD-1/程序性死亡受体配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也称PD-L1)抑制剂在国内外临床应用的逐步推广,越来越多的不良反应引起关注。     

PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）信号通路与肿瘤免疫逃逸密切相关,针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者提供了一种新的治疗选择,并且显示出良好的疗效和安全性。本文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床研究进展进行综述。      

PD-1/PD-L1 抑制剂治疗胃癌的研究进展

[摘要]免疫检查点为T 细胞提供抑制信号,造成肿瘤细胞免疫逃,为肿瘤治疗提供了全新的理念。程序性死亡受体（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death legend 1,PD-L1）成为最具发展前景的靶点,PD-1/PD-L1抗体在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出显著的抗瘤效应和良好的安全性。在进展期胃癌患者外周血以及癌组织中PD-L1 均高表达,与多种病理特征存在一定正相关,往往是患者不良预后的预测指标。相关临床试验表明,应用PD-1/PD-L1抗体可使胃癌或胃食管交界癌患者受益,且无不可耐受副反应发生。而多种因素均与PD-1/PD-L1 表达相关,若调节这些因素的药物与PD-1/PD-L1 抑制剂联合应用,将有可能进一步提高胃癌的疗效。     

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肝细胞肝癌治疗中的研究进展

晚期原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的系统治疗主要包括靶向治疗、化疗以及免疫治疗。近3年,程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受体-1配体(programmed death receptor-1 ligand,PD-L1)抑制剂在晚期HCC治疗中取得突破性进展。纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)先后被美国食品药品管理局(FDA)批准用于HCC二线治疗。多个PD-1/PD-L1抑制剂联合系统治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究初步显示出较好的疗效和安全性。阿特珠单抗(atezolizumab)联合贝伐单抗一线治疗成为首个在Ⅲ期临床研究中证实优于现有标准治疗索拉非尼的全新疗法。本文就近年PD-1/PD-L1抑制剂在晚期HCC治疗中的研究进展进行概述。     

循环外泌体PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤疗效的相关性研究现状

外泌体作为具有生物学功能的小囊泡,是近年肿瘤研究领域关注的热点。研究发现,肿瘤细胞分泌的外泌体表达的程序性死亡受体配体1(programmed death ligand 1,PD-L1),可在肿瘤患者外周血液中检测到,可能参与并抑制机体免疫反应。近年来,一些研究发现,外泌体PD-L1可能影响程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）/PD-L1抑制剂的抑制效应。反之,亦然。应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗,可影响外泌体PD-L1的表达水平。二者有怎样的联系和相关性？本文就循环外泌体PD-L1在不同肿瘤免疫反应及抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展作一综述。     

靶向PD-1及PD-L1免疫治疗所致肿瘤爆发性进展的研究进展

靶向程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death1/programmed cell death ligand 1，PD-1/PD-L1）免疫治疗对实体瘤和血液肿瘤疗效明显，但是部分患者反而出现疾病超进展（hyperprogressive disease，HPD）。因此，建立统一的HPD诊断标准、筛选强有效的HPD预测因素、根据患者自身情况开展个体化治疗已然成为免疫治疗亟待解决的重要问题。本文对HPD定义、潜在机制、鉴别诊断、预测因素及临床管理等方面进行综述，旨在为更好地开展肿瘤免疫治疗提供有益借鉴。     

PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

PD-1/PD-L1通路抑制剂治疗进展期胃癌的研究进展

胃癌是危害人类健康的恶性肿瘤之一,对于早期胃癌而言,手术联合化疗效果显著,而对于进展期胃癌,其效果并不理想。程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡受体配体-1（prorammed cell death ligand 1,PD-L1）通路的发现为进展期胃癌患者的治疗提供了希望。目前已有部分研究表明,PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗治疗可使胃癌及胃食管交界癌患者受益,预示着PD-1/PD-L1抑制剂联合手术及标准化治疗方案可能是提高胃癌患者治疗疗效的突破点。本文将对PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展期胃癌的研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌治疗中的研究进展

近年来,随着人们对肿瘤免疫生物学认识的不断深入,针对免疫检查点抑制的系统免疫疗法在尿路上皮癌领域得到了广泛的探索和临床应用。程序性细胞死亡受体1(programmed death 1,PD-1)及其配体(programmed death ligand 1,PD-L1)是机体免疫活性的重要负性调节因子,可防止正常组织和自身免疫功能的破坏。迄今为止,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准了可阻断PD-1(Pembrolizumab和Nivolumab)或PD-L1(Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab)的五种免疫检查点抑制剂,根据在相关临床试验中观察到的持久的治疗反应和可控的安全性,用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线或二线治疗。本文就PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌中的研究进展作一综述。     

PD-1 pathway inhibitors: The next generation of immunotherapy for advanced melanoma

Checkpoint inhibitors are revolutionizing treatment options and expectations for patients with melanoma. Ipilimumab, a monoclonal antibody against cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), was the first approved checkpoint inhibitor. Emerging long-term data indicate that approximately 20% of ipilimumab-treated patients achieve long-term survival. The first programmed death 1 (PD-1) inhibitor, pembrolizumab, was recently approved by the United States Food and Drug Administration for the treatment of melanoma; nivolumab was previously approved in Japan. PD-1 inhibitors are also poised to become standard of care treatment for other cancers, including non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma and Hodgkin''s lymphoma. Immunotherapy using checkpoint inhibition is a different treatment approach to chemotherapy and targeted agents: instead of directly acting on the tumor to induce tumor cell death, checkpoint inhibitors enhance or de novo stimulate antitumor immune responses to eliminate cancer cells. Initial data suggest that objective anti-tumor response rates may be higher with anti-PD-1 agents compared with ipilimumab and the safety profile may be more tolerable. This review explores the development and next steps for PD-1 pathway inhibitors, including discussion of their novel mechanism of action and clinical data to-date, with a focus on melanoma.     

抗PD-1/PD-L1治疗恶性黑色素瘤的免疫相关不良反应的研究进展北大核心

免疫治疗的发展使恶性黑色素瘤的患者总体存活率显著改善,特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICIs)的出现推动了黑色素瘤免疫治疗的发展。ICIs主要针对细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)。随着ICIs在临床上的大规模应用,越来越多的不良反应也逐渐显现,本篇主要概述PD-1单抗或PD-L1单抗在治疗中出现的不良反应类型及特点。     

PD-1/PD-L1抑制剂在前列腺癌免疫治疗中的研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PCa）发病率呈逐年上升趋势,前列腺癌免疫治疗已成为继外科、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。作为当今肿瘤免疫治疗领域最具有研究前景的免疫检查点抑制剂中的程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand1,PD-L1）抑制剂,通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合,从而终止T细胞的负性调控信号,使T细胞的活性恢复,进而逆转肿瘤免疫逃逸机制,恢复自身免疫应答,最后起到抑制和杀伤肿瘤的作用。本文就目前应用于前列腺癌临床试验的PD-1/PD-L1抑制剂的现况和临床疗效研究进展进行综述。      

The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma

Immune checkpoint inhibitors targeting the programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) pathway improve clinical outcomes in patients with locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (UC). PD-L1 complementary or companion diagnostic assays are now available for anti–PD-1 and anti–PD-L1 antibodies and these assays enable testing at diagnosis. The role of PD-L1 testing in UC is, however, the subject of much discussion within the medical community, particularly in light of recent restrictions on recruitment of PD-L1–low patients in clinical trials of atezolizumab and pembrolizumab as first-line therapy, and the European Medicines Agency and US Food and Drug Administration limiting use of these agents as first-line therapy in cisplatin-ineligible patients to those with high PD-L1 expression. We explore the evolving evidence for PD-L1 expression testing in UC and the role of PD-L1 expression in both tumor cells and tumor-infiltrating immune cells. We review clinical data on the prognostic and predictive value of PD-L1 expression in response to anti–PD-1/PD-L1 agents as first- and second-line therapy, considering issues such as the differences among complementary diagnostic assays in terms of the type of cells scored, antibodies used, and cutoff values. We consider how PD-L1 testing fits into decision-making and the potential of emerging biomarkers in UC. We conclude that, based on the scientific rationale for its use and evidence from clinical trials, PD-L1 testing provides enriched information on the patients most likely to benefit from immune checkpoint blockade and should be routinely offered to patients with metastatic UC.     

PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗中的应用进展

膀胱癌是一种泌尿系统常见的肿瘤,单纯根治切除手术治疗的患者面临较高复发和转移风险,5年生存率为60~80%。在减少复发、转移和延长生存期的探索中,指南推荐以顺铂为基础的化疗作为标准新辅助治疗。但部分患者无法耐受化疗或对化疗不敏感,新辅助治疗应用率较低,未广泛开展。程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的免疫检验点共抑制分子,通过抑制T细胞的激活和增殖通路参与肿瘤的免疫逃逸。近年来一批PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于局晚期膀胱癌的一线、二线治疗,疗效及安全性得到证实,因此一些最新的研究探索将PD-1/PD-L1抑制剂运用于新辅助治疗。本文主要对近年来相关研究进行了回顾与总结,探讨PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗应用的前景和可能发展的方向。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多形性胶质母细胞瘤中的研究进展

多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是目前最常见的原发性恶性脑肿瘤之一。GBM具有高侵袭性、高复发率和低生存率等特点,预后较差。程序性细胞死亡受体1(Programmed cell death receptor 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体1(Programmed cell death ligand 1,PD-L1)作为主要的免疫检查点(Immune checkpoint, IC),形成免疫通路,可触发免疫反应的负性调控,增强脑组织中GBM细胞的侵袭性。在GBM的治疗研究中,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor, ICI)也受到了相当大的关注。ICI通过抑制负性免疫调节途径来激活抗肿瘤反应,为GBM提供了新的治疗途径。目前已有多项临床研究集中在标准治疗(替莫唑胺、放疗)、靶向治疗和其他免疫治疗的联合应用方面。本综述阐述了PD-1/PD-L1通路,概述了PD-1/PD-L1 ICI单药、新辅助治疗以及联合化疗、放疗、靶向治疗、激素等多种方式治疗GBM的研究进展。     

PD-1/PD-L1拮抗剂在小细胞肺癌治疗中的研究进展

小细胞肺癌是以广泛转移和预后不良为特征的一种恶性肿瘤。虽然34%~85%的小细胞肺癌对化疗有效,但疾病进展迅速,后续的二线治疗效果很不理想,并且近几十年的治疗方案没有突破性进展。近几年生物治疗迅速发展,免疫治疗成为继靶向治疗后的又一次飞跃。程序性死亡蛋白-1(PD-1)与程序性死亡受体-配体1(PD-L1)结合,抑制了CD4^+和CD8^+T细胞的增殖和活化,负性调控机体免疫机制应答过程,从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸,促进肿瘤生长。PD-1/PD-L1拮抗剂在SCLC中的临床前及临床研究中均获得了良好效果,让更多的小细胞肺癌患者受益,尽可能的延长生存时间。本文就PD-1/PD-L1拮抗剂在小细胞肺癌中的研究进展作一综述。