CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响

目的:观察CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响。方法:选择行心脏瓣膜置换术并首次服用华法林的少数民族患者100例,于每日16:00时给予华法林,起始剂量2.5mg/d,3d后根据国际标准化比值(INR)调整剂量。应用基因芯片法检测其CYP2C9、VKORC1-1639AG、VKORC1+1173CT基因多态性,并记录患者使用华法林的初始剂量和INR达标时间,观察患者发生INR>3.0以及严重出血或栓塞等不良事件的发生率。结果:100例患者中,VKORC1-1639AA(VKORC1+1173TT)型患者39例,VKORC1-1639AG(VKORC1+1173CT)型患者51例,VKORC1-1639GG(VKORC1+1173CC)型患者10例;CYP2C9基因*1*1型74例,*1*2型9例,*1*3型14例,*3*3型3例。CYP2C9基因*1*1和*1*2型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于CYP2C9基因*1*3和*3*3型患者,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639AG和GG基因型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于VKORC1-1639AA基因型患者(P<0.05);仅VKORC1基因变异的患者的INR首次达标时间和用药剂量显著多于两个基因均无变异和仅CYP2C9基因变异的患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性是影响华法林抗凝效果的重要因素,新疆维吾尔族和哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,在服用华法林前进行基因检测具有重要意义。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响

目的评价细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法初次服用华法林抗凝的中国肺栓塞患者95例,用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因型。记录患者的年龄、性别、体重、身高、服用华法林后每次INR值等指标,并记录患者从服用华法林开始到INR首次达标的时间、INR首次达标时华法林总剂量和日平均剂量等指标。结果 VKORC1-1639AG/GG基因型患者比VKORC1-1639AA基因型患者INR首次达标时间明显延长(P<0.001),且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者(P<0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR超过治疗窗(INR>3)的比例较高。患者性别、年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林初始剂量预测模型可解释54.6%左右的华法林剂量个体差异(R2=0.546,P<0.001)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对心脏瓣膜置换术后华法林维持剂量和抗凝效果的影响

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定维持剂量和抗凝治疗的影响,为建立心脏机械瓣膜置换术后患者的华法林个体化给药模型提供依据。方法:应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测福州地区119例心脏机械瓣膜置换术后患者CYP2C9*3、CYP2C9-65G/C和VKORC1-1639A/G基因多态性。收集性别、年龄、体质量信息,同时记录华法林的稳定维持剂量、达标天数,观察抗凝过量、不良反应等指标。结果:CYP2C9*3和CYP2C9-65G/C基因型与低华法林维持剂量相关,VKORC1-1639A/G基因型与高华法林维持剂量相关。CYP2C9杂合体组患者抗凝过量危险性增加,但出血的危险性没有增加;携带CYP2C9和VKORC1突变等位基因的患者,抗凝达稳态时间延长。结论:患者用药前进行CYP2C9和VKORC1基因型检查,预测华法林用药剂量,可减少抗凝过量的发生,缩短剂量调整的时间。     

药学监护对新疆少数民族患者华法林抗凝疗效的影响

目的探讨基于CYP2C9和VKORC1基因检测技术的药学监护对新疆少数民族患者华法林抗凝疗效的影响,为建立少数民族患者的华法林个体化药学监护方法提供依据。方法应用基因芯片法检测新疆100例少数民族心脏机械瓣置换术后患者CYP2C9和VKORC1基因多态性(观察组),根据基因型建议初始剂量,给予药学监护,记录国际标准化比值(INR)达稳态的时间,观察不良反应,与100例未进行药学监护的对照组进行比较。结果观察组比对照组INR首次达标时间减少,差异有统计学意义(P=0.005),CYP2C9*1*3和*3*3基因型患者比CYP2C9*1*1和*1*2基因型患者INR首次达标时间明显延长,差异有统计学意义(t=2.440,P=0.017),VKORC1-1639AG/TC和GG/CC基因型患者比VKO-RC1-1639AA/TT基因型患者INR首次达标时间明显延长,差异有统计学意义(t=-3.86,P=0.00)。结论新疆维吾尔族及哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,基于基因检测的药学监护对于提高华法林用药安全性具有重要意义。     

基因多态性对华法林个体化药量作用的临床分析

目的探讨细胞色素氧化酶P450（CYP2C9）和环氧化物还原酶复合体（VKORC1）基因型与华法林个体化剂量的关系。方法应用PCR-RFLP方法,检测临床长期口服华法林患者（362例）的VKORC1-1639及CYP2C9-1061A/C多态性,并按其基因型分组,分别比较VKORC1和CYP2C9不同基因型间的平均华法林剂量。结果病例检测出VKORC1-1639 AA基因型273例（75.4%）、AC基因型81例（22.3%）及CC基因型8例（2.3%）。CYP2C9基因检测AA型321例（88.7%）、AG基因型34例（9.5%）、GG型7例（1.8%）。两组VKORC1和CYP2C9各基因型分布差异无统计学意义（P〉0.05）。VKORC1不同基因型间患者所需华法林平均剂量GA、GG组明显高于AA组（P〈0.01）。携带CYP2C9基因型的患者（AG＋GG）组华法林平均剂量要低于AA组（P〈0.05）。结论华法林应用剂量偏低可能与VKORC G-C和CYP2C9 A-G转变有关。VKORC1 AA型占多数可能是中国汉族人群所需华法林剂量普遍较低的重要原因。     

基因组学个体化给药对心脏瓣膜术后华法林初始抗凝疗效的影响

目的:观察基因组学个体化给药对心脏瓣膜术后华法林初始抗凝疗效的影响。方法:将415例行心脏瓣膜手术患者按随机数字表法分为试验组(203例)和对照组(212例),试验组患者按基因组学个体化给予华法林治疗,对照组患者按体质量给予华法林治疗。记录所有患者CYP2C9*3和VKORC1-1639G/A基因检测结果;观察两组患者在华法林抗凝治疗7 d内每日国际标准化比值(INR)达标率、INR总达标率、INR首次达标时间、华法林累积剂量及不良反应发生情况。结果:CYP2C9*3和VKORC1-1639G/A基因类型的频率与等位基因的频率、两组患者华法林累积剂量及不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05);试验组患者INR总达标率显著高于对照组患者,INR首次达标时间显著短于对照组患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:华法林基因组学个体化给药可提高抗凝初期INR达标率,缩短INR首次达标时间,提高初始抗凝疗效。     

基于Warfarindosing网站预测汉族人群华法林给药剂量与实际剂量的相关性研究

目的考察基于Warfarindosing网站预测汉族人群华法林剂量与实际剂量的相关性。方法选取某院2017年7月至2018年11月住院期间行华法林基因检测的108例汉族患者,记录其基本信息和华法林等用药情况,利用原位杂交荧光染色DNA测序的方法检测CYP2C9*3和VKORC1(-1639G>A)的基因型,并应用Warfarindosing网站预测患者华法林剂量,比较预测剂量与实际剂量差异。结果行基因检测的108例汉族患者中,以CYP2C9*1/*1 VKORC1AA基因型为主(71.30%),其次为CYP2C9*1/*1 VKORC1GA基因型(19.44%)。47例患者服用华法林,其中CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型患者实际剂量在预测剂量范围内的比例为82.85%(29/35),高于CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型患者实际初始剂量在预测剂量范围内的比例70.00%(7/10)。在院INR达标的23例患者中,CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型和CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型预测周剂量分别为(21.37±5.15)、(31.73±8.85)mg,实际维持周剂量分别为(21.29±6.26)、(27.00±6.00)mg,CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型预测的维持周剂量与实际维持周剂量差异无统计学意义,而CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型预测的维持周剂量显著大于实际维持周剂量。结论基于Warfarindosing网站预测汉族人华法林用药剂量具有一定的参考价值,可适用于汉族人群,尤其对CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型汉族患者华法林的周剂量预测准确性较高,具有较大的临床参考意义;但对于汉族CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA基因型患者华法林的剂量预测亦存在局限性,有待于进一步临床研究。     

基于基因多态性建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型

目的:基于CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因多态性,建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型。方法:收集2016年6月-2018年6月西安交通大学第一附属医院肾脏内科服用华法林的肾功能不全患者(涉及疾病包括原发性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变、遗传性肾脏疾病)且国际标准化比值(INR)在1.5～3.0的103例患者的临床资料,采用荧光染色原位杂交法检测CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因型,分析患者基因型、性别、年龄、体质量指数(BMI)、肾小球滤过率(eGFR)与华法林稳态剂量的相关性,采用多元线性回归方法建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型,并另选25例患者进行验证。结果:103例患者的CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因频率均符合Hardy-Weinberg平衡,其中CYP2C9*3(1075A>C)AA基因型患者华法林平均稳态剂量(3.20±0.88)mg/d显著高于CYP2C9*3(1075A>C)AC基因型患者华法林平均稳态剂量(2.17±0.13)mg/d(P<0.05),VKORC1-1639G>A AA基因型患者华法林平均稳态剂量(2.89±0.08)mg/d显著低于VKORC1-1639G>A GA基因型患者华法林平均稳态剂量(4.01±0.17)mg/d(P<0.05);男性患者华法林稳态剂量(3.16±0.11)mg/d高于女性患者华法林稳态剂量(3.07±0.13)mg/d(P>0.05);年龄与华法林稳态剂量呈负相关(P<0.05);eGFR与华法林稳态剂量呈正相关(P<0.05);BMI与华法林稳态剂量无明显相关性(P>0.05),肾功能不全患者华法林稳态剂量=3.057-0.73~*VKORC1-1639G>A+0.08~*eGFR-0.013~*年龄+0.565~*CYP2C9*3(1075A>C)[VKORC1-1639G>A:AA=1,GA=0,GG=0;CYP2C9*3(1075A>C):AA=1,AC=0;年龄为岁;eGFR单位为mL/(min·1.73 m~2)](R~2=0.502)。25例验证患者的预测模型剂量(3.12±0.56)mg/d与实际稳态剂量(3.06±0.93)mg/d差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2C9*3(1075A>C)AA和VKORC1-1639 G>A不同基因型患者的华法林稳态剂量有明显差异,成功建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型。