抗血吸虫病合成药物研究简报

我院在1958年合成的SbO酯的基础上,进一步探索合成抗血吸虫病有效药物,1961年在分离和纯化SbO酯的过程中,合成了一系列的锑化合物,其中找到S.J.59与S.J.66两者在小白鼠与家犬的实验治疗中,对日本血吸虫口服均有较显著的疗效,S.J.59正在进行初步临床试验。 S.J.59小白鼠口服十天亚急性LD50=36.1毫克/20克鼠重,比在同样条件下测得酒石酸锑钾LD50(20.4毫克/20克鼠重)大一倍左右,这就是说S.J.59的毒性较酒石酸锑钾约低一倍。对小白鼠日本血吸虫病的治疗作用,在等毒剂量下,无论用2/3LD_50或1/2     

酒石酸锑钾隣苯三酚(S.J.209)及其口服缓介片对小白鼠日本血吸虫病的防治研究

目前治疗日本血吸虫病的主要药物仍是酒石酸锑钾,但静脉注射安全度小,口服虽有一定疗效,而肠胃道副反应严重。为了提高疗效、降低毒性和口服的副反应,我们筛选了一系列酒石酸锑钾衍生物与复合物,其中疗效较理想的为酒石酸锑钾隣苯三酚(C_(10)H_(10)O_(10)KSb)(以下简称S.J.209)。本文报导其毒性和对小白鼠日本血吸虫病的实验防治结果。S.J.209与硬脂酸熔融后加入虫胶(或玉蜀黍阮)等辅料所制成的口服缓解片,当剂量达20—30毫克/公斤时对犬不引起肠胃道副反应,粪便中亦找不到完整片子。考虑缓解片在体内是否吸收良好,因而进行了疗效试验。     

抗血吸虫药物的研究Ⅴ——三(气六)化锑类型(R·HCl·SbCl_3)化合物,酒石酸锑钾衍生物与复合物等的制备

[1] 由脂肪第三胺,芳香胺,杂环胺类在浓盐酸中与三氯化锑结合而成的R·HGI·SbCl_3类型的化合物(R=上述的胺类)均系结晶形的稳定化合物。本类型化合物对消灭日本血吸虫具有显著的作用。其中灭虫率在90%以上的有2-氨基毗啶锑,2-甲基吡啶锑,六氢毗啶锑,喹啉锑,三乙胺锑;灭虫率达100%的有尼可刹米锑,2-氨基嘧啶锑,N,N′-二甲基胡椒嗪锑等。此类化合物的灭虫作用,似主要决定于其组成中的SbCl_3,从与其相结合的胺类本身来看,似对疗效影响不大,但胺类本身毒性的大小,对生成物毒性的大小(除含锑量的高低对毒性有一定影响外),则具有较显著的影响。[2] 直接用三氯化锑,在一定的pH浓度下,于明胶水溶液中进行水介,再与鞣酸结合而成的一种缓介胶性锑化合物(鞣酸明胶锑),在小白鼠实验治疗中,经几次复筛,它的毒性比酒石酸锑钾要小得多,其灭虫率为94%。[3] 酒石酸锑钾与隣苯三酚结合成成水溶性复合物(酒石酸锑钾隣苯三酚)其毒性较酒石酸锑钾为低,而口服疗效比酒石酸锑钾为好。经几次复筛,其灭虫率为99.66—100%。又酒石酸2-氨基毗啶锑灭虫率亦达100%。[4] 过筛的几种非锑化合物,对日本血吸虫均无作用。本文全部化合物的元素分析由本院元素分析室何林兴、樊梅芳、薛绣鸿同志及分析教研组林力行同志进行。本文全部化合物的药理试验由药理教研组张颂,陈德标,陈品春同志进行。     

口服酒石酸锑钾溶液与酒石酸锑钾肠溶片所引起狗胃肠道反应的比较

1916年Castellani在其所著的热带病学一书中提到口服酒石酸锑钾治疗黑热病,以后有以口服酒石酸锑钾肠溶片治疗曼氏血吸虫病及以口服酒石酸锑钾胶囊或肠溶片治疗日本血吸虫病的报告。口服酒石酸锑钾肠溶剂或片剂皆引起胃肠道症状,有时很严重,     

酒石酸锑钾邻苯三酚等缓解丸片剂的制备及其对家犬肠胃道反应的研究

一、实验结果表明,5号丸,6号丸以及S.J.209缓解片以20毫克/公斤体重/日剂量给家犬连续服用3天后,都未出现呕吐、腹泻等消化道反应,也未发现有整个的丸子被排出,食欲和精神反应都很正常。S.J.209缓解片增至25毫克/公斤体重/日剂量及30毫克/公斤体重/日剂量,边续服用了三天亦未出现呕吐及排出整片等异常情况。二、以酒石酸锑钾,S.J.66、S.J.59等代替5号丸中的S.J.209,并用相同的方法制成缓解丸。前两者以15毫克/公斤体重/日剂量,后者以20毫克/公斤体重/日剂量给家犬口服,均产生呕吐反应,而酒石酸锑钾缓解丸的反应更为严重。三、本身带有缓解作用的酒石酸锑钾隣苯三酚以硬脂酸、虫胶(或玉蜀黍朊)为缓解剂,再加上淀粉、甘草、阿拉伯胶、甘油等赋形剂制成的丸、片剂不引起家犬的呕吐、腹泻等消化道付反应。我们又以未制成片剂的S.J.209缓解核心,对小白鼠日本血吸虫病进行实验治疗,用相当于S.J.209 3毫克/20克体重/日,15天疗法,虫数减少率达88%,这说明了S.J.209经缓解后仍然有效,同时亦可表明其吸收良好。     

三类口服锑剂治疗小白鼠日本血吸虫病筛选报告

SbO酯对实验动物和人的血吸虫病具有一定的疗效,但有呕吐腹泻等消化道反应,疗效不稳定。因此在这一基础上进行了SbO酯有效成分的分离和新口服锑剂合成的研究。今就小白鼠的实验结果,将R·HCl·SbCl_3型化合物、酒石酸锑型化合物和氧氯化锑型化合物的疗效简述如下:     

治疗日本血吸虫病药物及其选择

日本血吸虫病流行于我国南方广大农村,严重损害人民健康。大规模治疗是消灭血吸虫病的重要措施之一。治疗日本血吸虫病,自1918年开始使用三价锑剂酒石酸锑钾(下称锑钾)以来,迄今已有六十年历史,目前仍不失为治疗血吸虫病的一种有效药物。10余年来,我国科技人员通过不断实践,改进剂型,创制成功了可以口服的三价锑——没食子酸锑钠,简称锑273,临床证明有一定疗效,毒性较锑钾为低。1961     

口服锑剂-盐酸胡椒嗪锑对动物毒性和日本血吸虫病实验治疗研究

1918年Christopherson报告。酒石酸锑钾能治愈埃及血吸病虫,引起医药界重视。1921年Cawston和Christopherson分别用酒石酸锑钾治愈一例日本血吸虫病,由此开始了锑剂治疗日本血吸病的历史。四十多年来,世界各国用锑剂治疗日本血吸虫病大都是静脉注射。众所皆知,静脉注射用药,在一定程度上手绩麻烦,不易为病人接受,因此简单易行的用药方法——口服,必然引起大家重视。国外在1945年,Gonzalez Rencones氏曾用酒石酸锑钾肠溶胶囊治疗日本血吸虫病,认为有效,但始终未能推广。国内于1952年开始有计划研究的研究口服?剂治疗日本血吸虫病,几年来在剂型和新药合成方面得到许多有价值的成果。新药合成方面如:“SbO酯”,盐酸奎宁锑,8-羟基喹啉锑等经动物和临床试验均有一定疗效。但这些药物由于制备,疗效,毒性等方面的原因,推广应用尚有一定缺陷。故寻找毒性小、疗效好、价格廉的口服锑剂,仍是研究目的之一。1961年我院抗日本血吸虫病药物研究专题组在分离和纯化“SbO酯”的过程中制得了盐酸胡椒嗪锑。本品组成是:C_4H_(10)N_2·2HCl·SbCl_3,含锑量为30—31%,分解点是     

抗血吸虫药物的研究Ⅳ——SbO-酯的分离及其衍生物的研究

1.从临床上口服有效的SbO-酯中分离出了氧氯化锑混合物苯巯基乙酸乙酯以及它的水介产物苯巯基乙酸等,确证了对-羧-甲巯基苯(月弟)酸在盐酸-酒精溶液中,有碘化钾存在下,用二氧化硫进行较长时间的还原过程中,使锑与苯环上碳原子结合的链断裂,无机锑即溶介在盐酸-酒精溶液中形成了三氯化锑,同时产生了由对-羧甲巯基苯(月弟)酸乙酯分介而来的苯巯基乙酸乙酯的油状物。2.经化学与药理试验,原SbO-酯主要由氧氯化锑混合物与苯巯基乙酸乙酯所组成,经分离出的氧氯化锑混合物的结晶与经分馏而获得的苯巯基乙酸乙酯分别进行药理试验的结果。前者对血吸虫有很高的作用,后者则无效。3.用新鲜制得的对-羧-甲巯基苯(月弟)酸,在酒精-盐酸溶液中用二氧化硫还原而得二氯-对-羧甲巯基苯(月弟)乙酯(原拟合成的芳香族锑化物的中同体),并制成了它的对硝基苯巯基化合物的衍生物等,经药理试验,疗效均不显著。4.用不同批号的S.J.59进行了将近200只小白鼠的口服实验治疗,(其毒性较吐酒石约低一倍,用等毒量进行治疗时,其灭虫率显较吐酒石口服为高),灭虫率达95-98%,并进行了四只家犬的实验治疗观察(其中两犬系由无锡血吸虫研究所协作进行),其中两犬的灭虫率达100%,其余两犬,一为83.5%,一为54.3%。S.J.66亦进行了不同批号的小白鼠实验治疗,其毒性与吐酒石相仿,灭虫率为89.3-95%。并进行了两只家犬的实验治疗,其灭虫率:一犬为79.9%,一犬为59.4%, 本文各化合物之分析结果由我院分析教研组林力行同志及元素分析室何林兴、凡梅芳等同志完成。     

病案讨论(内科)下

讨论李医师在用酒石酸锑钾治疗血吸虫病中,常会发生锑剂中毒反应,在少数病例还会发生死亡。毒性反应中由于心肌机能紊乱所致的抽搐更为严重。上述二例的中毒机制如何?杨医师:哪些病员注射锑剂容易中毒?它的发病率是多少?有无外在因素?潘医师用酒石酸锑钾治疗血吸虫病注射过程中,特别是在治程后期,除见一般常见反应外,以产生心机能紊乱、抽搐、突然死亡为最严重。虽然临床医师     

酒石酸锑钾对麻醉兔电致心室颤动的影响

黄铭新等认为迷走神经亢进是血吸虫病的酒石酸锑钾(锑钾)治疗中发生心室颤动的机制。但是锑钾能增敏肾上腺素的致颤作用,而且阿托品的抗颤剂量大大超过其抗迷走所需,说明锑剂心室颤动的发病机制尚未解决。本文进一步分析这个问题。在戊巴比妥钠麻醉兔观察锑钾对电致颤阈的影响,锑钾本身所致的心室颤动,以及心脏神经对锑钾作用的影响。结果发现:一定剂量的锑钾(依次地静脉注射3,6,12毫克/公斤)能显著地降低电致     

口服酒石酸锑钾引起家兔肠壁损害的报告

口服锑钾肠溶片给药方便,适用于大规模的血吸虫病治疗。一般来说,血锑浓度的增高和口服锑钾肠溶片的剂量成正比,但若口服锑钾肠溶片的剂量过高,则情况就不同了,我们在1957年以口服锑钾肠溶片治疗家兔血吸虫病的实验中,发现锑钾肠溶片的剂量过高时,并不能使血锑浓度升高,在个别家兔的小肠有多数坏死灶形成。为了进一步观察锑钾对肠壁的损害,并和锑钾液灌胃相比较,特作本实验。实验方法家兔56只,分成三组:第一组及第二组为酒石酸锑钾肠溶片(上海科字院药物研究所药品制剂研     

酒石酸锑钾溶液在胃肠道内分段吸收的观察

表11%酒石酸郑郊溶液(巧毫克/套斤)怨踢腔各段注入后各时期的血 娜含量(微克/毫升)小时2小时3小时6,J;时12小时24小时36小时二注:有*者不时在乎均数内,960年第1期 口服酒石酸锑押治疗血吸虫病,抽型大多采用踢溶廖囊或踢溶片,但常因喷吐、腹滇及踢溶腰囊或踢溶片在踢道内崩解速度不‘,致娣荆的吸收极不一致,而影响疗效。我俏在前一实脆中发现狗口服酒石酸锑钾溶液所引起的胃踢道反应比口服酒石酸锑钾踢溶片的为翅(1)。为了进一步观察锑溶液在胃踢道内的吸收情况,我们进行了下述的实睑:向家兔踢道内分段注入(一)酒石酸锑押溶液,(二)酒石酸梯…     

胃复安(灭吐灵)的镇吐作用及毒性研究

本文进行了国产胃复安对犬的镇吐试验,小白鼠、大白鼠和家兔的急性毒性、亚急性和慢性毒性试验。胃复安45微克/公斤和90微克/公斤的剂量,皮下注射给药,对犬体内由阿朴吗啡引起的呕吐,在半小时～1小时左右能完全进行对抗,镇吐作用可持续3～4小时。胃复安对犬镇吐作用半数效量(ED_(60)),皮下注射给药为27.19±4.77微克/公斤,肌肉注射给药为26.34±2.61微克/公斤;氯丙嗪皮下注射给药,半数效量为390.42±38.65微克/公斤。并对镇吐作用机理,作了简要综述。胃复安急性毒性LD_(50):小白鼠口服给药,国产品为288.27±14.2毫克/公斤,法国产品为261.04±35.44毫克/公斤;腹腔注射给药,小白鼠为138.83±12.84毫克/公斤,大白鼠为152.76±16.49毫克/公斤。亚急性和慢性毒性:家兔亚急性毒性和大白鼠慢性毒性试验,结果均显示毒性不大,对心、肝、肾等实质器营均无明显损害。胃复安用于妊娠大白鼠对胎儿、对产子率、幼鼠体重、断乳后幼鼠生长发育等没有影响。     

口服酒石酸锑钾丸剂试制与家兔血锑浓度测定报告

酒石酸锑钾在目前仍为治疗血吸虫病有效药物之一,过去使用静脉注射,存在一些缺点,我国自1952年以来,〔1〕→〔6〕医务工作者研究改用口服疗法,已见成效;口服疗法较静脉注射简便易行,价格低廉,且可送药上门,解决生产与治疗的矛盾,为农村血吸虫病患者所易接受,作者等有鉴于此,试制成酒石酸锑钾肠溶丸一种,经试管内及分别由动物与成人口服后证明其在胃部不崩解,到达肠内始逐渐崩解,其后又用于治疗感染血吸虫病的家兔,兔血中锑浓度经测定结果,仅略低于注     

酒石酸锑钾的毒性反应及其处理和预防

酒石酸锑钾(以下简称锑剂)因有催吐作用,故又名吐酒石,是目前治疗血吸虫病的主要药物,为无色、无臭、略甜的透明或白色结晶粉末,易溶于水,其水溶液呈弱酸性反应。锑剂为一种有毒的重金属,口服后吸收不规则,对胃肠道刺激性大,皮下或肌肉注射对局部可产生剧烈刺激,故一般采用静脉注射,药典规定的注射液为1%溶液,pH4～5,澄清。锑进     

枸椽酸钠对酒石酸锑钾刺激性及毒性的影响(酒石酸锑钾肌肉注射的研究)

在血吸虫病的治疗上,酒石酸锑钾(以下简称锑钾》的刺激性大,只能静脉注射,不便于大规模应用,有必要研究如何降低剌激性,改变其给药途径。     

血吸虫病的实验治疗研究 6.锑剂经口给药的疗效

应用酒石酸锑钾与葡萄精酸锑~(Ⅲ)钠溶液的经口给药法,试治家兎血吸虫病,确有相当疗效。口服剂量虽较注射剂量分别加至九倍与四倍,但其疗效仍远不如注射法给药各组,而动物死亡率反较高。延长治程而酌减每次口服剂量,经口给药与静脉给药适当结合,仍不能提高其安全性。所试的酒石酸锑钾肠溶片在相同剂量时完全无效。口服锑剂的进一步研究应在吸收控制与剂型改进两方面努力。     

血吸虫病的实验治疗研究 5.酒石酸锑钾剂量与疗效关系

在感染血吸虫病的家兎,采用不同剂量的酒石酸锑钾进行治疗,观察剂量与疗效间的关系。以全愈率作为疗效标准,则半数治愈量(CD50)为42mg/kg,以成虫减少率作为疗效标准,则半数有效量(ED 50)为27mg/kg。     

锑剂对于循环系的药理 1.酒石酸锑钾对于麻醉犬的循环作用

12.5—50mg/kg 酒石酸锑钾的静脉注射,可使麻醉犬血压降低,心臓收缩减弱,心率减慢,脾血管扩张与脾囊的节律性收缩,将两侧迷走神经切断后,如血压不显著降低,则酒石酸锑钾的上述各种作用并不明显改变。氯化钾在相当于酒石酸锑钾中所含钾量的剂量时并不产生相似作用。酒石酸锑钾溶液的微酸性,在酒石酸锑钾的上述各种作用中,并不发生任何影响。