血小板生成素受体激动剂的研究进展

血小板生成素（TPO）是调节巨核细胞和血小板生成最主要的调节因子。第一代TPO相关分子在治疗各种血小板减少性疾病中有一定作用，但由于存在产生自身抗体等不良反应，已经停止临床试验。现已研发第二代TPO相关分子，     

第2代促血小板生成剂临床研究现状

促血小板生成剂概述 体内天然的血小板生成素（TPO）可与巨核细胞的TPO受体（TPO—R）c—mpl结合，调节巨核细胞的分化和血小板的生成。1994年TPO得以克隆，随即研制出第1代促血小板生成剂，并很快进入临床试验，受试者为接受化学治疗（化疗）的肿瘤患者和正常献血员。第1代制剂主要有2种，一种是在大肠杆菌中表达且经聚乙二醇（PEG）修饰的重组人巨核细胞生长和发育因子（PEG-rhMGDF），     

促血小板生成素受体激动剂治疗再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征研究进展

正促血小板生成素(TPO)是重要的内源性血小板生成调节因子,其受体位于巨核系祖细胞(HPC)上,通过刺激一系列转导信号促进巨核细胞增殖、成熟以及血小板释放[1]。TPO由肝脏合成,并且受血小板、巨核细胞表面的TPO受体调节。再生障碍性贫血(AA)中TPO水平明显增高,免疫性血小板减少性紫癜(ITP)患者的TPO水平在正常范围内或轻度增加。近年来TPO受体激动剂逐步应用于AA、骨     

促血小板生成素及其抗体在系统性红斑狼疮伴发血小板减少中的作用

目的探讨促血小板生成因子(TPO)和抗TPO抗体在系统性红斑狼疮(SLE)患者血小板减少中的作用。方法于2016年3月至2017年5月纳入在四川大学华西医院、川北医学院附属医院、新疆自治区人民医院、四川省简阳市人民医院风湿免疫科住院治疗的SLE伴血小板减少患者50例和SLE血小板正常患者43例,同期选择基线资料匹配的健康体检者27人。采用ELISA法测定受检者血清TPO水平和抗TPO抗体滴度,评估TPO在SLE患者血小板减少中的作用,同时评估受检者血清TPO水平和抗TPO抗体滴度与血小板计数变化的关系。采用MMT法测定抗TPO抗体对体外培养的巨核细胞增生的影响。结果正常对照组、SLE血小板正常组和SLE伴血小板减少组受检者血清TPO质量浓度分别为(63. 7±20. 6)、(98. 5±28. 7)和(80. 0±24. 8) pg/ml,SLE血小板正常组患者血清TPO水平明显高于SLE伴血小板减少组和正常对照组,差异均有统计学意义(P=0. 003、0. 002)。正常对照组、SLE血小板正常组和SLE伴血小板减少组血清抗TPO抗体滴度分别为0. 476±0. 165、0. 679±0. 300和0. 763±0. 348,SLE血小板正常组和SLE伴血小板减少组患者抗TPO抗体滴度明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P=0. 000、0. 007)。SLE伴血小板减少组患者血小板计数与血清抗TPO抗体滴度呈明显负相关(r=-0. 268,P=0. 048),与血清TPO水平无线性相关(r=0. 133,P=0. 393)。SLE伴血小板减少组和SLE血小板正常组受检者血清抗TPO抗体阳性率分别为32. 0%(16/50)和25. 6%(11/43),SLE伴血小板减少组与SLE血小板正常组患者血清抗TPO抗体阳性率差异无统计学意义(χ2=0. 462,P=0. 497)。MTT试验结果显示,随着抗TPO抗体滴度增加,TPO诱导的巨核细胞的增生活力逐渐下降,差异均有统计学意义(均P0. 01)。结论 SLE患者血清可检测出抗TPO抗体,在TPO分泌相对不足的情况下,抗TPO抗体通过抑制巨核细胞增生而在SLE伴发血小板减少的过程中发挥作用。     

淋巴瘤患者自体外周血干细胞移植中血浆TPO水平动态检测及其价值

采用多抗夹心酶联免疫吸附 (EL ISA)全程动态检测 11例恶性淋巴瘤患者 PBSCT中血浆促血小板生成素 (TPO)水平 ,探讨 TPO动态检测对淋巴瘤患者外周血干细胞移植 (PBSCT)后血小板恢复的预测价值。结果 :相关分析表明预处理化疗后淋巴瘤患者血浆 TPO水平随血小板计数减少呈进行性升高 ,其回落变化明显早于血小板数量回升 ,血浆 TPO水平与血小板计数呈显著负相关。认为 TPO在 PBSCT后骨髓巨核细胞系重建及血小板生成中具有重要作用 ;血浆 TPO水平动态检测对临床预测 PBSCT后骨髓巨核系统重建具有实际意义     

促血小板生成素及白介素-11测定对原发性血小板减少性紫癜及再生障碍性贫血诊断意义探讨

原发性血小板减少性紫癜(ITP)及再生障碍性贫血(AA)患者临床表现均可出现血小板减少，但两者的发病机制及治疗均不相同。促血小板生成素(TPO)及白介素(IL)-11均对血小板有调节作用，近年来国内外很多学者对血清中TPO水平有很多研究，但国内对血清中IL-11水平与血小板数量的关系研究较少。本研究采用ELISA方法检测ITP及AA患者血清中TPO及IL-11水平，了解其与血小板的关系及临床意义。现将结果报道如下。     

再生障碍性贫血和特发性血小板减少性紫癜患者血小板生成素的检测及意义

目的测定再生障碍性贫血(AA)和特发性血小板减少性紫癜(ITP)二组血小板减少患者血小板生成素(TPO)质量浓度并探讨其临床意义.方法采用ELISA法测定13例初治AA和20例初治ITP患者血清TPO质量浓度,以17例健康体检者为正常对照.结果正常对照组血清TPO质量浓度为(99.41±73.84)ng/L,AA患者血清TPO质量浓度为(683.48±414.73)ng/L,明显高于正常对照组(P＜0.01);ITP患者血清TPO质量浓度为(100.67±79.59)ng/L,与正常对照组相比,差异无显著性(P＞0.05).相关分析表明AA患者TPO质量浓度与血小板计数呈负相关(r=-0.71,P＜0.01);而ITP患者TPO质量浓度与血小板计数无相关性(P＞0.05).结论血清TPO的质量浓度受循环中血小板数目和骨髓巨核细胞总体数量的双重调节.由于血小板生成减少所致的血小板减少症其血清TPO质量浓度明显升高;而由于血小板破坏过多所致者其血清TPO质量浓度处于正常水平.     

促血小板生成素和血小板特异性抗体在SLE合并血小板减少中的作用

目的:通过对系统性红斑狼疮(SLE)合并血小板减少患者血清中的促血小板生成素(TPO),血小板特异性抗体(HPA)以及各实验室指标的检测,分析TPO,HPA与各实验室指标的相关性,探究TPO及HPA与SLE合并血小板减少患者的关系,从而初步分析SLE合并血小板减少症的发病机制。方法:收集SLE合并血小板减少患者30例(SLE合并组),单纯SLE患者22例(SLE组),健康对照者18例(对照组),应用酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测血清中TPO、HPA含量,应用免疫比浊方法检测SLE合并组C反应蛋白(CRP),类风湿因子(RF),补体C3,补体C4实验室指标,沉降法检测红细胞沉降率(ESR),电阻法检测血小板值,分析TPO与各实验室指标的相关性。结果:TPO含量在3组间差异有统计学意义(P0.01);HPA阳性率在3组间差异无统计学意义(P0.05)。在SLE合并组中,TPO与CRP(r=0.387,P=0.035)、血沉(r=0.669,P=0.001)呈正相关;与C3(r=-0.397,P=0.030)、C4(r=-0.462,P=0.010)呈负相关;与RF、血小板计数无相关性。结论:SLE患者血清中TPO含量明显升高,而HPA则无差异,TPO可能在SLE患者血小板减少作用机制中发挥一定作用。     

抗血小板生成素抗体与系统性红斑狼疮伴血小板减少的相关性研究

目的 分析抗血小板生成素(TPO)抗体在系统性红斑狼疮(SLE)中的作用,并探讨其与SLE伴血小板减少及病情的相关性.方法 应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测56例SLE患者中的抗TPO抗体,并与20例免疫性血小板减少性紫癜(ITP)及20名健康人对照.同时分析SLE患者临床特点.正态分布的计数资料采用x2检验或Fisher精确检验,计量资料采用t检验,非正态分布采用M(Q)表示及Wilcoxon's rank检验.结果 抗TPO抗体在SLE组中阳性率为39％,35％的免疫性血小板减少患者抗TPO抗体阳性,而健康对照中未能检测到抗TPO抗体(x2=11.058,P=0.001).26例伴发血小板减少的SLE患者中,15例(58％)抗TPO抗体阳性,而30例无血小板减少患者中仅有7例(23％,x2=6.894,P=0.009);进一步分析发现抗TPO体抗体阳性患者其血小板下降程度重(t=3.010,P=0.004).对照抗TPO抗体阳性与阴性患者的临床资料显示,关节炎(x2=5.959,P=0.015)、抗双链DNA(dsDNA)抗体阳性(x2=5.959,P=0.015)的SLE患者更易产生抗TPO抗体.结论 在伴发血小板减少的SLE患者中检测出较高阳性率的抗TPO抗体表明该抗体可能在SLE发生血小板减少的过程中起重要作用.在伴发血小板减少的SLE患者中检测该抗体具有一定的临床价值.     

肝硬化患者血清血小板生成素水平的测定及临床意义

探讨肝硬化患者血清血小板生成素(TOP)浓度与血小板减少的关系。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肝硬化肝功能代偿期、失代偿期以及正常人血清TPO浓度。血清TOP浓度正常人、肝硬化肝功能代偿期、失代偿期分别为(136.24±68.56)pg.m l-1、(124.34±41.31)pg.m l-1和(59.05±52.77)pg.m l-1。肝硬化肝功能失代偿期的血清TPO浓度较正常人明显降低(t=4.04,P<0.001);正常人的血清TPO浓度受外周血小板计数的调节,而肝硬化患者的血清TPO浓度与外周血小板计数之间无明显相关而与血清白蛋白浓度呈正相关(r=0.86,P<0.001)、血清总胆红素浓度呈负相关(r=0.49,P<0.05)。肝细胞产生TPO不足可能是肝硬化发生血小板减少的主要原因。血清TPO浓度可能是评价肝硬化患者肝功能的有用指标。     

血小板生成素与类风湿关节炎活动及其血小板增多的关系

国内外学者很早即发现类风湿关节炎（RA）患者活动期常伴血小板增多。RA活动期血小板升高的确切机制尚不清楚，研究表明参与RA炎症的细胞因子包括IL-3、血小板生成素（TPO）、IL-11等，这些作为促进巨核细胞及血小板生长的因子可能在RA反应性血小板增多的机制中发挥作用。     

妊娠合并免疫性血小板减少症患者的临床特点及血小板生成素水平与疗效关系的研究

目的:研究妊娠合并免疫性血小板减少症(ITP)患者的临床特点及围产期结局,并研究血清血小板生成素(TPO)水平与临床疗效的关系,评估TPO水平测定是否可以作为糖皮质激素疗效的预测因子。方法:回顾性分析35例妊娠合并ITP患者的临床特征,包括年龄、治疗方案、血小板数量、分娩时孕周、分娩方式、麻醉方式、失血量及血小板输注量、死胎率等。ELISA法测定血清TPO水平,检测20例妊娠合并ITP组与10例健康孕妇组的TPO水平,同时比较妊娠合并ITP患者中糖皮质激素有效组与糖皮质激素无效组的TPO水平。结果:35例患者中,12例同时接受糖皮质激素及静脉丙球治疗,3例单用糖皮质激素,20例未接受治疗。母亲血小板计数与婴儿出生时血小板计数无相关性。仅1例婴儿血小板计数小于30×10~9/L。本研究中出现2例死胎,无母亲死亡。妊娠合并ITP患者TPO水平为(727.00±677.53) pg/ml,健康孕妇TPO水平为(92.56±69.60) ng/ml,两者差异有统计学意义(P0.01)。6例糖皮质激素治疗有效的妊娠合并ITP患者的TPO水平显著低于9例糖皮质激素无效的妊娠合并ITP患者[(106.32±42.14) pg/ml∶(1 367.49±411.49) pg/ml,P=0.039]。结论:对大多数妊娠合并ITP患者而言,在血液科、妇产科、儿科及麻醉科医生的共同监测下孕期及围产期结局良好。血清TPO水平测定有望成为糖皮质激素疗效的预测因子,从而避免不必要的治疗及药物毒副作用,但仍需要在大规模随机研究中得到证实。     

抗血小板生成素及其受体抗体在系统性红斑狼疮并发血小板减少发病机制中的作用

血小板减少症是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的常见临床表现,是SLE预后不良的独立危险因素。研究SLE伴血小板减少的发病机制是SLE治疗领域的重点,血小板生成素(thrombopoietin,TPO)是促进骨髓巨核细胞成熟、分化、释放血小板的主要细胞因子,通过与靶细胞膜上特异性血小板生成素受体(c-mpl)结合发挥生理效应。本文对抗TPO抗体及抗c-mpl抗体在SLE伴血小板减少发病中的作用进行综述。     

恶性血液病患者血清红细胞生成素、血小板生成素变化及其临床意义

采用夹心酶联免疫法测定40例恶性血液病患者（观察组）及18例健康人（对照组）血清红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、血红蛋白（Hb）、红细胞（RBC）及血小板（PLT）水平。结果观察组血清EPO水平明显高于对照组（P〈0．05），且与Hb及RBC计数呈负相关（P均〈0．05）；血清TPO水平白血病患者（20例）均显著高于对照组，其他恶性血液病患者（20例）则低于对照组，除慢性白血病患者血清TPO水平与PLT计数不相关外，其他恶性血液病患者均与PLT计数呈负相关。提示除白血病外，其他恶性血液病患者伴发的贫血均可应用重组人促红细胞生成素（rhEPO）治疗，伴PLT减少时，应用重组人促血小板生成亲（rhTPO）治疗有益。     

促血小板生成素受体激动剂治疗免疫性血小板减少症的现状

免疫性血小板减少症(ITP)是免疫介导的以血小板破坏过多和(或)血小板生成不足为特征的临床常见出血性疾病。临床特点是外周血小板减少、出血风险增加。发病机制主要包括两个方面:体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏和(或)血小板生成不足。经典的治疗方法是主要针对血小板自身抗体而进行的免疫抑制治疗,包括:糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、抗CD20单克隆抗体及脾切除术。近年来,针对巨核细胞分化成熟障碍而采用促血小板生成素(TPO)、TPO受体     

ITP患者血清血小板生成素水平与临床治疗效果的关系

目的 探讨血小板生成素（TPO）对特发性血小板减少性紫癜（ITP）临床治疗效果的影响。方法 将25例初治ITP患者按治疗效果分为有效组和无效组,另设正常对照组22例。采用ELISA法和放免法分别检测治疗前后血清TPO水平,取治疗前骨髓涂片计数巨核细胞数量。结果 无效组TPO水平明显高于有效者及对照组（P均〈0．05）,有效者与对照组间无显著性差异;无效者巨核细胞计数则显著低于有效者（P〈0．01）。结论 血清高水平TPO可能预示ITP治疗困难;TPO治疗有效与无效者的发病机理可能存在差异。     

肝硬化患者血小板计数与血小板生成素及脾脏指数间的关系

目的 研究肝硬化患者外周血血小板计数、血清血小板生成素(TPO)水平及脾脏指数间的关系,以明确肝硬化患者血小板减少的原因。方法 血清TPO水平采用酶联吸附法检测,脾脏指数由同一医生在相同的条件下用彩色多普勒超声仪测量。结果 健康对照组与肝硬化组外周血小板计数分别为(169.63±26.60)×10~(12)/L、(109.20±53.39)×10~(12)/L,t=3.630,P<0.05;血清TPO水平分别为(412.63±132.80)pg/ml、(436.42±258.97)pg/ml,t=0.272,P>0.05。随着肝脏损伤的加重,血清TPO水平依次下降,Child-Pugh A级、B级、C级分别为(526.13±317.44)pg/ml、(445.22±214.90)pg/ml、(311.45±182.66)pg/ml,A级与C级之间差异有显著性,而其它指标(血小板计数、脾脏指数、门静脉宽度)A级与B级、C级之间差异有显著性。血小板正常组(35例)与血小板减少组(36例)血清TPO水平分别为(529.43±282.64)pg/ml、(351.27±228.25)pg/ml,t=-2.926,P<0.01;而两组间脾脏指数分别为(19.65±12.00)cm~2、(36.35±12.68)cm~2,t=1.891,P>0.05。结论 血清TPO水平降低可能是肝硬化患者血小板减少的原因之一,脾脏在血小板减少中的作用有待进一步研究。     

促红细胞生成素、血小板生成素与肝硬化患者Child-Pugh分级的关系

采用放射免疫法检测肝硬化患者47例和同期门诊健康查体者30例(对照组)的空腹血清促红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)水平.结果肝硬化组血清EPO水平高于对照组(P＜0.01);肝硬化Child-Pugh B级、C级患者血清EPO水平高于Child-Pugh A级,TPO水平低于child-Pugh A级(P＜0.05,＜0.01);肝硬化组血清TPO水平与外周血小板计数之间呈正相关关系(r=0.63,P＜0.01).认为测定肝硬化患者血清EPO、TPO水平可为不同程度肝脏疾病的病理生理研究提供参考,对判断肝病发展具有重要意义.     

慢性肝病的血小板减少症：来自移植患者的经验

晚期肝硬化病人止血障碍，原因复杂，其中血小板减少症是一常见表现。这一现象的发病机制很复杂，脾的血池储存、血小板的消耗增加和／或产生减少被认为是发病因素。采用放射性同位素示踪标记血小板的动力学研究显示血小板汇集增加、平均血小板寿命下降。而且发现轻度肝硬化患者平均血小板计数几乎正常，因为骨髓产生血小板较正常情况增加两倍。几项研究证实这一假说：当肝脏功能进行性衰竭时，TPO（血小板生成因子）合成减少导致对骨髓刺激不当，低血小板血症随之发生。     

肝炎肝硬化患者骨髓TPO、GM—CSF表达与外周血细胞的关系

目的探讨骨髓内环境造血因子血小板生成素（TPO）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在肝炎肝硬化患者骨髓液中的表达及其与外周血细胞的关系。方法选取31例肝炎肝硬化患者和15例健康对照组,晨起空腹采血、检测血常规、肝脏功能、肝炎病毒标志物,并行骨髓穿刺术,取骨髓液、离心分离,用双抗体夹心ELISA法检测骨髓液中TPO、GM-CSF浓度。结果肝炎肝硬化患者骨髓液TPO浓度与外周血血小板计数呈负相关（r=-0.496,P〈0.05）。骨髓液TPO的浓度在肝炎肝硬化组和对照组分别为（90.756±30.92）pg/ml、（118.414±49.232）pg/ml,二者之间有差异,但差异无统计学意义。肝脏功能按照Child-Pugh分为A、B、C级,分别与对照组比较,发现随肝脏损害加重,TPO浓度呈下降趋势,但差异无统计学意义。GM-CSF的浓度在肝硬化组和对照组之间差异无统计学意义。结论肝炎肝硬化患者骨髓内环境TPO浓度降低可能是外周血血小板计数减少的原因之一。肝脏功能状态及GM-CSF与外周血细胞计数变化的关系还有待进一步研究。