杜鹃素在大鼠体内的药动学研究

目的 研究杜鹃素在正常大鼠体内的药动学特征。方法 杜鹃素单剂量ig给予大鼠后,采用HPLC法测定给药后不同时间点大鼠血浆中的杜鹃素,通过DAS软件程序模拟计算,得出杜鹃素在大鼠体内相应的药动学参数。结果 杜鹃素在大鼠体内的药动学模型符合二室模型,主要药动学参数为：t_1/2α＝（0.33±0.10）h,t_1/2β＝（15.22±8.98）h,CL/F＝（14.89±3.45）L/(h?kg),C_max＝（1.61±0.14）mg/L,T_max＝（0.25±0.01）h,MRT_(0-t)＝（2.35±0.08）h,AUC_(0-t)＝（3.06±0.16）mg?h/L。结论 本研究建立的HPLC方法专属性强,简便、准确,可用于杜鹃素在大鼠体内的药动学研究;大鼠ig给予杜鹃素后,其在血浆中分布较快,半衰期较短。     

柱前衍生-HPLC测定白消安在家兔体内的药动学参数

目的 建立测定家兔血清中白消安浓度和家兔体内药动学特征的柱前衍生化HPLC。方法 以1,5-戊二醇二甲磺酸酯为内标,二乙基二硫代氨基甲酸钠为衍生化试剂。流动相：甲醇-水（54∶46）,流速：0~20 min（1.0 mL·min^-1）,20~27 min（1.3 mL·min^-1）。柱温：30℃,检测波长：280 nm,进样量：25 μL。家兔分别以灌胃、静注的方式给予白消安,按本法测定血药浓度,DAS 3.0计算药动学参数。结果 白消安的血药浓度在0.1~3.4 mg·-L¹ 内线性关系良好（r=0.999 7）,日内、日间精密度以及样品稳定性符合中国药典2015年版的规定。低、中、高浓度的萃取回收率分别为90.0%,89.0%,91.5%。不同给药途径获得的药动学参数：单剂量口服t_1/2=（2.26±0.66）h,k=（0.33±0.12）·h^-1,k_a=（2.54±1.3）·h^-1,AUC_0–t=（1.95±0.18）h·mg·mL^-1;单剂量静脉注射t_1/2=（1.53±0.09）h,k=（0.45±0.03）·h^-1,AUC_0–∞=（4.38±0.26）h·mg·mL^-1。多剂量口服后C_ss=（0.48±0.03）mg·mL^-1,AUC_0–τ=（3.87±0.26）h·mg·mL^-1。结论 建立的柱前衍生-HPLC法适用于白消安血药浓度测定及药动学研究,不同给药途径的药动学参数为临床药动学研究提供了依据。     

液相色谱-串联质谱法测定全脑缺血损伤模型大鼠体内拉莫三嗪血药浓度及药动学研究

目的 建立液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定大鼠血浆样品中拉莫三嗪浓度的方法,并进行药动学研究。方法 取12只SD大鼠,假手术组、脑缺血损伤模型组各6只,拉莫三嗪10 mg/kg灌胃,分别于5 min,0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36 h眼眶隐静脉丛取血,采用LC-MS/MS法测定其血药浓度,并用DAS软件计算药动学参数。结果 拉莫三嗪的药动学参数属于一级动力学两房室模型,拉莫三嗪在假手术大鼠体内的药动学参数c_max（1382.87±61.17）μg/L,t_1/2（40.43±6.77）h,AUC_0-∞（123.45±70.70）mg·h/L。全脑缺血损伤模型大鼠中药动学参数c_max（1 713.50±65.11）μg/L,t_1/2（73.72±17.46）h,AUC_0-∞（188.15±76.37）mg·h/L。结论 本方法适用于大鼠血浆中拉莫三嗪浓度的测定。假手术组和模型组大鼠拉莫三嗪灌胃后均于2 h达到峰值,但模型组拉莫三嗪的t_1/2较长,血药浓度较高,可为后期药效学研究提供依据。     

伸筋草提取物中玉柏碱在大鼠体内的药动学研究

目的 通过给予大鼠伸筋草提取物,探讨其中主要活性成分玉柏碱的药动学特征。方法 利用RP-HPLC法,以Centurysil C₁₈ EPS为色谱柱,甲醇-水（61∶39）为流动相;紫外检测器测定大鼠ig伸筋草提取物后血浆中玉柏碱的血药浓度,计算药动学参数。结果 玉柏碱在大鼠体内呈二室模型分布,线性范围为0.354～14.16 μg/mL,r＝0.999 8。日内和日间精密度均小于5%。玉柏碱口服给药后在大鼠体内的主要药动学参数为：t_1/2为2.681 h,t_max为0.75 h,C_max为6.309 mg/L,AUC_(0→t) 为16.626 mg/L,AUC_(0→∞) 为18.798 mg/L。结论 本方法适用于大鼠血浆中玉柏碱的检测及其体内药动学研究。     

左乙拉西坦缓释片的制备及其Beagle犬体内药动学研究

目的 制备左乙拉西坦缓释片,进行体外释放特性以及Beagle犬体内药动学研究。方法 按照筛选处方制备左乙拉西坦缓释片,以市售左乙拉西坦缓释片（Keppra-XR）为参比制剂,采用相似因子（f₂）法进行体外释放行为相似度评价;并将自制左乙拉西坦缓释片与市售普通片进行Beagle犬体内药动学参数比较。结果 自制左乙拉西坦缓释片与市售左乙拉西坦缓释片体外释放行为相似。市售左乙拉西坦普通片和自制左乙拉西坦缓释片的药动学参数T_max分别为（1.75±0.50）和（5.50±1.00）h,C_max分别为（30.33±2.00）和（17.29±3.56）mg·L^-1,AUC_0-t分别为（186.88±8.83）和（202.50±34.20）mg·L^-1·h。结论 自制的左乙拉西坦缓释片具有缓释效果。     

伊立替康与人参的相互作用研究

目的 考察联用人参对伊立替康大鼠体内药动学的影响，研究伊立替康与人参的相互作用。方法 将SD大鼠随机分成3组：长期组、单剂量组和对照组。长期组人参提取液连续灌胃给药7 d，单剂量组人参提取液灌胃给药1次，对照组给予同体积生理盐水，3组均最后1次给药0.5 h后尾静脉注射伊立替康，于给药后不同时间点取血，采用UPLC-MS/MS测定大鼠血浆中伊立替康以及活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱的浓度，并以DAS 3.1软件计算药动学参数，用SPSS 21.0做统计分析。结果 伊立替康长期组主要药动学参数：t_1/2（0.933±0.080）h、AUC_0-t（3.337±0.341）μg.h.L^–1、MRT_0-t（0.541±0.013）h、MRT_0-∞（0.572±0.016）h；单剂量组：t_1/2（5.527±1.156）h、AUC_0-t（2.078±0.118）μg.h.L^–1、MRT_0-t（0.462±0.023）h、MRT_0-∞（1.405±0.212）h；对照组：t_1/2（0.296±0.011）h、AUC_0-t（2.161±0.146）μg.h.L^–1、MRT_0-t（0.360±0.026）h、MRT_0-∞（0.391±0.026）h。7-乙基-10-羟基喜树碱长期组主要药动学参数：t_1/2（1.240±0.094）h、AUC_0-t（7.810±0.252）μg.h.L^–1、MRT_0-t（2.141±0.031）h、MRT_0-∞（2.250±0.057）h；单剂量组：t_1/2（1.398±0.045）h、AUC_0-t（9.073±0.109）μg.h.L^–1、MRT_0-t（2.337±0.081）h、MRT_0-∞（2.408±0.089）h；对照组：t_1/2（0.928±0.050）h、AUC_0-t（8.933±0.434）μg.h.L^–1、MRT_0-t（1.869±0.061）h、MRT_0-∞（1.935±0.066）h。与对照组相比，长期组伊立替康的t_1/2、MRT_0-t、MRT_0-∞显著延长（P<0.05）；7-乙基-10-羟基喜树碱则单剂量组的t_1/2显著延长（P<0.05）。结论 人参使用1周后联用伊立替康，大鼠体内伊立替康的血浆半衰期、平均滞留时间明显提高。     

基于UPLC-MS/MS的新型脂肪酸合成酶抑制剂4k在大鼠体内的药动学研究

目的 建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定大鼠血浆中新型脂肪酸合成酶抑制剂4k的浓度,并研究其在大鼠体内的药动学特征。方法 12只SD大鼠随机分为2组,分别单次尾静脉注射和灌胃给予4k。以三氯生为内标,建立并验证UPLC-MS/MS测定不同时间点大鼠血浆中4k的浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果SD大鼠单次静脉注射后主要药动学参数为T_1/2 (0.54±0.39)h,T_max 0.033 h,C_max (2 730.72±803.13)ng·mL^-1,AUC_0-∞ (577.72± 174.58)ng·mL^-1·h,Vd (1 241.17±657.98)mL·kg^-1,CL (1 882.67±610.03)mL·kg^-1·h^-1,MRT_0-∞ (0.42±0.19)h。由于灌胃给药后,大鼠体内血药浓度低于定量下限,因此无法进行药动学参数计算。结论 本方法简单准确、快速灵敏,适用于大鼠血浆中4k浓度的测定及其药动学研究。     

香叶木苷对格列苯脲在大鼠体内药动学的影响

目的 考察香叶木苷在大鼠体内对格列苯脲药动学的影响。方法 12只SD大鼠随机分为香叶木苷组和对照组，分别给予香叶木苷（325 mg·kg^-1，ig，qd）和同体积CMC-Na溶液7 d后，灌胃给予格列苯脲，于不同时间点采集血浆样品，测定血药浓度，DAS 2.0计算主要药动学参数，并进行统计学分析。结果 与对照组比，香叶木苷组C_max显著降低（P<0.05），t_max显著缩短（P<0.05），AUC_（0→t）和AUC_{（0→∞）}显著减少（P<0.05），CL显著增大（P<0.05），t_1/2差异不显著。结论 香叶木苷影响格列苯脲在大鼠体内的药动学过程，临床联合用药中应对格列苯脲的血药浓度进行监测，以避免潜在的药物相互作用风险。     

明目蒺藜丸联合聚乙烯醇滴眼液治疗干眼症的临床研究

目的 制备他达拉非片并考察其体内外释药特性。方法 以溶出度为评价指标,筛选他达拉非片各辅料用量及包衣增重。用相似因子（f₂）法比较自制制剂与参比制剂在0.5% SDS溶液、含0.5% SDS的0.1 mol/L的盐酸溶液、含0.5% SDS的pH 4.5醋酸钠缓冲液、含0.5% SDS的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线的相似性。比较二者在Beagle犬体内的药动学特征。结果 他达拉非片处方为他达拉非20 mg、乳糖50M 227.625 mg、羟丙基纤维素L 10.5 mg、交联羧甲基纤维素钠19.6 mg、SDS 0.525 mg、微晶纤维素M102 70 mg、硬脂酸镁1.75 mg,包衣增质量范围2%～4%。自制与参比制剂在4种溶出介质中的f₂均大于65,二者体外溶出行为相似。2种制剂在Beagle体内的药动学参数AUC_0~t、C_max、t_max均无显著性差异,自制他达拉非片的相对生物利用度为（101.67±8.99）%。结论 成功制备他达拉非片,其体外溶出和体内药动学行为与参比制剂相似。     

基于CYP450酶的补骨脂素及异补骨脂素与黄独乙素的药物相互作用研究

目的 基于细胞色素P450(CYP450)代谢酶探究补骨脂素和异补骨脂素对黄独乙素在大鼠体内代谢的影响。方法 采用大鼠离体循环肝灌流方法,考察大鼠分别给予补骨脂素或异补骨脂素1、3、7 d后,黄独乙素在肝脏中的代谢情况;利用UPLC-MS/MS检测循环灌流液中剩余黄独乙素的含量;通过大鼠眼内眦取血的方法研究大鼠分别给予补骨脂素或异补骨脂素干预1周,再给予黄药子提取物(10 g·kg^-1)后体内黄独乙素的药动学变化,药动学参数采用DAS 2.0软件中的非房室模型法进行计算。结果 大鼠给予补骨脂素或异补骨脂素后,循环灌流液中黄独乙素的含量相对增加,且补骨脂素或异补骨脂素给药时间延长后,对酶的抑制程度更强;当大鼠给予补骨脂素或异补骨脂素干预后,与非干预组(黄药子提取物组)相比,药时曲线下面积(AUC_0~t)和平均驻留时间(MRT_0~t)增加,消除半衰期(t_1/2Z)减小。结论 补骨脂素/异补骨脂素可通过抑制肝脏中CYP450酶的活性降低其对黄独乙素的代谢,使黄独乙素在肝脏中代谢减少,造成蓄积,临床用药应注意含有补骨脂素/异补骨脂素或黄独乙素中药在合用时可能产生的药物相互作用。     

成骨细胞的功能与损伤和骨质疏松的防治

骨质疏松是一种全身性骨骼疾病,导致骨折风险增加。成人的骨量通过破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成作用来维持动态平衡,治疗骨质疏松症的理想策略是抑制破骨细胞的骨吸收和/或增强成骨细胞的骨形成功能。目前针对保护成骨细胞及增强其功能的骨质疏松疗法相对较少。因此,本文针对成骨细胞相关功能蛋白、各种细胞损伤机制（内质网应激、氧化应激、机械过载、微小RNA和长链非编码RNA的影响等）及骨质疏松的治疗与预防作一综述,以期为针对增强成骨细胞功能的骨质疏松治疗策略提供新思路。     

PTEN和DNA含量与非小细胞肺癌侵袭转移的关系探讨

目的 研究非小细胞肺癌(NSCLC)组织中抑癌基因PTEN的表达和DNA含量与NSCLC侵袭、转移的关系.方法 采用免疫组织化学SP方法检测PTEN在78例肺癌标本中的表达,并用流式细胞术检测30例肺癌标本中DNA含量.结果:肺癌标本中PTEN蛋白总缺失率为42.3%,有淋巴结转移组和无淋巴结转移组肺癌表达缺失率分别为52.1%和26.7%(P＜0.05),其表达缺失率随TNM分期增加而上升,分期越晚表达缺失率越高.PTEN缺失率高者生存时间短.DNA指数(DI)的分布范围在1.04～1.93.异倍体肿瘤24例,DI值随TNM分期增加而增加(P＜0.05),与淋巴结转移呈正相关.结论 肺癌组织中PTEN的表达与肺癌淋巴结转移有显著相关性,肺癌细胞DNA含量与肺癌TNM分期及淋巴结转移密切相关.检测PTEN蛋白表达和DNA含量将有助于判断肺癌的转移及预后.     

阿立哌唑与利培酮治疗自闭症谱系障碍与注意缺陷多动障碍共病患儿的疗效与安全性评价

目的：评价阿立哌唑与利培酮治疗自闭症谱系障碍（ASD）与注意缺陷多动障碍（ADHD）共病患儿的疗效与安全性。方法：选取在某院精神科治疗的ASD和ADHD共病患儿68例,根据随机数字表法将患儿分为阿立哌唑组（n=34）和利培酮组（n=34）。阿立哌唑组患儿接受起始剂量为5 mg·d^-1的阿立哌唑片口服治疗,最终剂量增加至15 mg·d^-1。利培酮组患儿接受起始剂量为1 mg·d^-1的利培酮片口服治疗,最终剂量增加至2 mg·d^-1;2组患儿均治疗12周。在基线（T₀）、治疗6周（T₁）与12周（T₂）时,采用注意缺陷/多动评定量表（ADHD-RS）评价患儿总体ADHD症状变化情况;采用康纳斯行为评定量表（CRSR）教师用量表多动因子（CRSR-I）评价患儿多动症的改善情况;采用CRSR不注意缺陷-冲动因子（CRSR-H）评价患儿注意力缺陷的改善情况;采用临床整体印象-严重程度量表（CGI-S）及儿童总体评估量表（C-GAS）评分评价患儿整体功能。对患儿的相关临床指标进行常规监测,比较2组患儿药物不良事件与安全性。结果：与T₀时比较,阿立哌唑组患儿T₁与T₂时,ADHD-RS、CRSR-I、CRSR-H与CGI-S评分均显著降低（均P<0.05）,C-GAS评分显著提高（P<0.05）。利培酮组患儿T₂时,ADHD-RS、CRSR-I、CRSR-H与CGI-S评分均显著降低（均P<0.05）,C-GAS评分显著提高（P<0.05）。2组患儿的ADHD症状显著改善,多动症状与不注意缺陷-冲动症状显著改善,患儿的整体功能也显著改善。2组患儿主要的不良事件是食欲增加、体质量增加与嗜睡,但均没有发生严重的不良事件。T₂时,利培酮组患儿催乳素水平显著提高（t=9.619,P<0.001）,其他临床指标没有显著性差异（均P>0.05）。结论：阿立哌唑和利培酮能够通过减少ASD和ADHD共病患儿的注意力涣散和多动症症状来改善患儿整体功能,具有较高的疗效、安全性,值得临床推广应用。     

Whole-body retention of mercury and selenium and histopathological and morphological studies of kidneys and liver of rats exposed repeatedly to mercuric chloride and sodium selenite

Distribution and retention of mercury and selenium was studied in rats exposed repeatedly to HgCl₂ injections (0.5 mg Hg/kg to the tail vein every other day) and intragastrically to Na₂SeO₃ (0.5 mg Se/kg every day), applying combined and separate administration of these metals for 2 weeks. Whole-body retention of mercury in the presence of selenium was augmented by 20% and that of selenium in the presence of mercury by 4% with respect to the administered dose. Combined administration of mercuric chloride and sodium selenite brought about damage to the epithelial cells of renal proximal convolutions and formation of protein casts in their lumen. These changes had the same pattern as those induced by administration of mercuric chloride alone, but the intensity was lower. Submicroscopic studies revealed that repeated combined administration of sodium selenite and mercuric chloride did not completely abolish the mercury-induced mitochondrial swelling and contributed to chromatin destruction in the hepatocyte nuclei.This work was supported by the Section of Medical Sciences of the Polish Academy of Sciences (Agreement 537/VI)     

Comparison of formation of thiolactones and active metabolites of prasugrel and clopidogrel in rats and dogs

1. Prasugrel and clopidogrel are antiplatelet prodrugs that are converted to their respective active metabolites through thiolactone intermediates. Prasugrel is rapidly hydrolysed by esterases to its thiolactone intermediate, while clopidogrel is oxidized by cytochrome P450 (CYP) isoforms to its thiolactone. The conversion of both thiolactones to the active metabolites is CYP mediated. This study compared the efficiency, in vivo, of the formation of prasugrel and clopidogrel thiolactones and their active metabolites.

2. The areas under the plasma concentration versus time curve (AUC) of the thiolactone intermediates in the portal vein plasma after an oral dose of prasugrel (1 mg kg^?1) and clopidogrel (0.77 mg kg^?1) were 15.8 ± 15.9 ng h ml^?1 and 0.113 ± 0.226 ng h ml^?1, respectively, in rats, and 454 ± 104 ng h ml^?1 and 23.3 ± 4.3 ng h ml^?1, respectively, in dogs, indicating efficient hydrolysis of prasugrel and little metabolism of clopidogrel to their thiolactones in the intestine.

3. The relative bioavailability of the active metabolites of prasugrel and clopidogrel calculated by the ratio of active metabolite AUC (prodrug oral administration/active metabolite intravenous administration) were 25% and 7%, respectively, in rats, and 25% and 10%, respectively, in dogs.

4. Single intraduodenal administration of prasugrel showed complete conversion of prasugrel, resulting in high concentrations of the thiolactone and active metabolite of prasugrel in rat portal vein plasma, which demonstrates that these products are generated in the intestine during the absorption process.

5. In conclusion, the extent of in vivo formation of the thiolactone and the active metabolite of prasugrel was greater than for clopidogrel’s thiolactone and active metabolite.

     

军地药品招标模式利弊分析及对军队药品招标的启示

目的分析现阶段全军统筹药材网上集中采购和地方基本药物招标采购实施情况,探索建立具有军队特色的药品招标模式。方法通过文献收集、实地调研和资料分析等方法,对军队和地方省市药品招标模式利弊进行分析。结果全军统筹药材网上集中采购在运行中存在一定问题,各省市基本药物招标有一定借鉴价值。结论建议总部组织专家,建立统一规范的药品质量评分指标体系和相关落实措施。     

阿立哌唑与利培酮治疗痴呆精神行为症状的疗效及安全性比较

目的观察阿立哌唑和利培酮治疗老年痴呆精神行为症状的疗效及安全性。方法采用随机对照研究,将具有精神行为症状的痴呆患者68例完全随机分为阿立哌唑组及利培酮组,各34例。阿立哌唑组患者服用阿立哌唑,起始剂量2．5mg／d,最大剂量不超过15mg／d;利培酮组患者口服利培酮,起始剂量0．5mg／d,最大剂量不超过3mg／d。疗程均为8周。治疗前和治疗第2、4、8周末采用痴呆病理分析评定量表（BEHAVE—AD）评定疗效,用副反应量表（TESS）评定不良反应,并于入组时和治疗第8周末分别检测2组患者空腹血糖、餐后2h血糖、TC、TG、LDL—C、HDL—C及体重。结果阿立哌唑组和利培酮组患者治疗2、4、8周后BEHAVE—AD评分均明显低于治疗前[阿立哌唑组：（14．8±4．2）、（10．2±3．6）、（6．8±2．8）分比（16．4±4．6）分;利培酮组：（15．2±3．9）、（11．8±3．8）、（7．2±3．0）分比（17．2±5．O）分,P〈0．05或P〈0．01]。2组患者间治疗前及治疗后BEHAVE—AD评分比较,差异均无统计学意义（P〉0．05）。2组不良反应发生率均为8．8％（3／34）,差异无统计学意义（P〉0．05）。利培酮组治疗8周末体重较治疗前增加明显[（71±6）kg比（66±6）kg,P〈0．05],TG及LDL—C升高[分别为（1．62±0．46）mmol／L比（0．96±0．29）mmol／L．（3．82±0．86）mmol／L比（3．08±0．74）mmol／L,而阿立哌唑组则改变不明显（均P〉0．05）。结论阿立哌唑治疗老年痴呆精神行为症状总体疗效、安全性与利培酮相当,但阿立哌唑对患者血糖、血脂及体重影响小于利培酮。     

痛经及其药物治疗的研究进展

痛经是妇科常见疾病,在临床上的表现也是轻重不同。在我国古代医学以及现代医学对这一临床病症的分类特点、发病机理、防治措施等多有研究,并且在实践中积累了丰富的药物诊治经验,本文就以上方面近年来的研究进展进行综述。