强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

4-甲氧甲基芬太尼类似物的合成及其镇痛作用

本文报道了某些N-[1-(2-苯乙基)-4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧甲基芬太尼)类似物的合成及其镇痛活性。小白鼠热板试验的结果表明,该类化合物有很强的吗啡样镇痛活性,但活性弱于相应的4-甲氧羰基芬太尼类化合物;4-N-酰基上羰基的存在对产生强效镇痛活性有重要作用。     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂[11C]-羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼(I)是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用cis-A-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(II)或cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(III)作为前体合成了[¹¹C]-羟甲芬太尼,以便用正电子发射断层扫描(PET)来观察μ受体。通过水解cis-A-羟甲芬太尼(I)和cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶]-N-苯基丙酰胺(cis-IV)的4-N-丙酰基分别获得II和III。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的[¹¹C]-二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和2,6-二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体[¹¹C]-丙酰氯。[¹¹C]-丙酰氯与OH-前体(II)反应后再经HPLC分离纯化直接得[¹¹C]-羟甲芬太尼;[¹¹C]-丙酰氯与酮-前体(III)反应后,再用硼氢化钠甲醇溶液处理,然后进行HPLC分离纯化得[¹¹C]-羟甲芬太尼。两种方法均可获得ll.1～14.8GBq/μmol的特异性放射化学纯[¹¹C]-羟甲芬太尼。总共耗时为40～50min(EOB)。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_a,b,c),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_a,b,c),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

瑞格列奈关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成

目的研究合成非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成工艺。方法以邻氟苯甲醛(1)为起始原料,首先与盐酸羟胺反应生成邻氟苯甲醛肟(2),再经脱水生成邻氟苯腈(3),然后与哌啶进行胺解反应生成邻哌啶基苯腈(4),再与溴代异丁基镁进行格氏反应生成亚胺衍生物(5),最后经硼氢化钠还原生成消旋伯胺(6),经与N-乙酰-L-谷氨酸成盐、拆分、氢氧化钠水解得到目标产物S-(6)。结果以邻氟苯甲醛为起始原料,经6步反应合成了(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,总收率达15.4%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及其镇痛作用

本文报道了一系列N-[-1(2-苯乙基-4-甲氧羰基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧羰基芬太尼)哌啶环1位取代衍生物的合成及其镇痛活性;讨论了结构与镇痛活性之间的关系。药理试验结果表明,大部分化合物具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类作用极强的麻醉性镇痛剂。特别是哌啶环1位β-苯环被取代乙烯基替代的化合物具有相当或接近子母体化合物的镇痛活性。其代表物1321的镇痛活性(ED_(50)=0.005mg/kg ip,小鼠,热板法)略强于4-甲氧羰基芬太尼(ED_(50)=0.0063 mg/kg)。     

羟甲芬太尼立体异构体的晶体结构

对强效镇痛剂羟甲芬太尼的两个光学异构体体cis-(3R,4S,2′R)-羟甲芬太尼(I)和trans-(3R,4R,2′S)-羟甲芬太尼(Ⅱ)进行了X-射线衍射晶体结构分析。两个异构体均有一个sp³N(l)原子和一个sp²N(7)原子。哌啶环呈椅式构象,顺式异构体I的3-甲基处于直立键,4-N-苯基丙酰胺基处于平伏键;反式异构体II的3-甲基与4-N-苯基丙酰胺基均处于平伏键。在I分子中,C(4)原子与4-丙酰胺基组成的平面与N-苯环平面近似相互垂直,而在II中,两平面的二面角近似为100℃。两异构体分子中均存在分子内氢键O(1)一H…N(1),反式异构体II还存在分子间氢键O(1)一H(A)…O(2)(B)。     

顺-3-甲基芬太尼的4-N-丙酰基结构类似物的合成与镇痛活性及构效关系的研究

以不同电性的基团取代顺-3-甲基芬太尼中4-N-丙酰基上的乙基,合成某些顺-3-甲基芬太尼的结构类似物。药理试验结果表明,所合成的化合物均有典型的吗啡样作用。化合物3的镇痛活性略强于顺-3-甲基芬太尼。应用半经验的INDO方法对4个代表化合物进行了量子化学计算,讨论了电子结构与镇痛活性间的关系,化合物3由于氯乙烯基的引入具有与顺-3-甲基芬太尼不同的电子结构特征,氯乙烯基可能作为电子接受体参与了与受体的作用。     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO₄作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[³H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98%。[³H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10^-9M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10^-9M,最大结合量B_max=93.08×10¹²M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

四氢异喹啉衍生的异硫脲类化合物的合成及NOS抑制活性研究

目的设计、合成新的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生的异硫脲类化合物，并研究其对NOS抑制活性。方法 将1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基引入到异硫脲结构中，测试新合成的目标化合物的NOS抑制活性。结果和结论合成了22个未见文献报道的(烃亚胺基)(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)甲基烃基硫醚类化合物(I类)和S-烃基-1-苯基-3-［4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚甲基］苯基异硫脲类化合物(II类)，结构经IR，¹H NMR，MS及元素分析确证。初步药理筛选结果显示，部分I类目标化合物(I-9和I-13)的NOS抑制活性高于阳性对照样品氨基胍(AG)，而II类化合物的NOS抑制活性均较低。     

3-甲基芬太尼衍生物的合成及镇痛活性

本文合成了6个1-取代-3-甲基芬太尼衍生物。初步的药理实验结果表明,它们均具有典型的吗啡样作用。某些1位β-取代乙烯基乙基衍生物有强镇痛活性。简要地讨论了其结构—活性关系。     

爱维莫潘关键中间体的合成

目的研究爱维莫潘关键中间体2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰氨基]乙酸乙酯的合成工艺。方法以(3R,4R)-3-(3,4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料,经加成、缩合、水解、酰化得到目标产物。结果经4步合成了目标产物,总收率为27%,目标化合物结构经1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

4-取代芬太尼类化合物的晶体结构和构效关系

以芬太尼为典型代表物的4-苯胺哌啶类化合物是一类具有独特结构类型、强度高、作用迅速的高效麻醉镇痛剂。该类化合物哌啶环的3位或4位引入适当取代基团能提高镇痛活性,其活性强度已达微克水平。芬太尼类化合物的构效关系研究表明:分子构象与生物活性之间关系密切。虽Peeters和Koch等人分别对芬太尼(R 4263)和4-甲氧甲基芬太尼类代表物(R 30490,R 30730)     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

3,5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物合成及 体外抗肿瘤活性研究

目的 合成3,5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物,评价其体内外抗肿瘤活性。方法 以芳香醛、N-环丙基-4-哌啶酮为原料,通过Claisen-Schimidt缩合反应制备12个未见文献报道的3,5-(E)- 二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮化合物。采用MTT法测试目标化合物对人类慢性粒细胞白血病急变细胞K562、人急性髓细胞白血病细胞HL60,人结肠癌细胞SW480、人结肠癌细胞SW1116的抑制活性。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱确证。化合物1对HL60细胞的抑制活性比3,5-(E)-二(2-氟亚苄基)哌啶-4-酮盐酸盐(EF-24)强,化合物1和3对K562细胞的抑制活性比EF-24强,化合物2、化合物6对SW1116细胞的抑制活性比EF-24强,所有目标化合物对SW480细胞的抑制活性均比EF-24弱。在EF-24的N上引入环丙基或在苯环上引入强给电子取代基可增强抗肿瘤活性。