鼠数量性状QTL定位的研究进展

人类的许多种疾病都表现为数量性状，而利用人类本身很难找到控制这些数量性状的遗传位点，鼠却能弥补人类自身的不足，它不仅繁殖性能好，而且其基因组与人类有较高的同源性，于是研究者们纷纷把鼠作为模式动物来研究控制人类疾病的数量性状基因座（QTL），本文对鼠的一些数量性状QTL定位研究进展进行了综述。     

复杂性状遗传CC小鼠的特点及实际应用中的提示

实验动物为生命科学研究提供支持,特别是小鼠,因其遗传、免疫等信息积累丰富而应用广泛。后基因组时代,为了研究人类以及动物的基因组信息,人们建立了多种转基因、基因敲除小鼠模型以研究某一单基因功能;然而人类大部分疾病并非单基因疾病,除受外界环境影响,一般受多遗传因素控制。生命科学领域的多基因相关的复杂性状研究向实验动物提出了新的要求。因此科学家提出了建立协同杂交小鼠(CC小鼠)资源的计划。本文将对CC小鼠出现的背景、特点及应用中需要考虑的问题做一概述。     

复杂性状遗传CC小鼠——肿瘤研究新平台

癌症是由于机体细胞失去正常调控过度增殖而引发的一系列复杂性状疾病的统称,其本质上是一种基因疾病。用于传统肿瘤小鼠模型的重组近交(RI)品系由于只起源于两个近交祖系,因此规模小且等位基因多样性较少,在统计功效上存在局限性。复杂性状遗传(Collaborative Cross mice,CC)小鼠是由来自八个原始种系近交产生的数百种基因型不同的小鼠品系,能够体现不同小鼠亚种的遗传学变异,具有高遗传多样性,大种群规模等重要特征。它可以模拟人类复杂性状疾病中不同人群对病因或治疗方法个体易感性的差异,为促进复杂性状疾病易感基因筛查、基因功能发现等方面的研究提供了一个更好的研究工具与信息平台。本文就CC小鼠在医学应用中的研究现状、挑战性与局限性、以及其在肿瘤研究中的应用前景进行综述。     

手足口病从感染到发病的分子机制

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种常见的儿童传染病,在世界范围内爆发流行,严重危害儿童健康。HFMD由20多种肠道病毒引起,其中最主要的为肠道病毒71(enterovirus 71,EV71)型。大量的研究表明,手足口病取决于病毒、宿主和环境等因素的共同作用。病毒入侵后逃逸宿主天然免疫或获得性免疫反应的监视,引起各种病理反应。这不仅涉及病毒自身的感染特性,也与宿主相关基因,如受体基因、免疫反应基因有密切关系。最近几年,手足口病致病相关宿主基因的研究成为热点,但是这些基因多与地域、种族、人群密切相关,不同地域或者相同地域的不同人群的研究结论常常不尽一致。因此,寻找与HFMD密切关联,广泛适用的致病相关宿主基因很有必要。遗传多样性小鼠(genetic diversity mice)是模拟人群基因多样性、研究复杂性状或疾病的新型工具。本文对已报道的HFMD致病相关宿主基因的研究工作作综述,并对遗传多样性小鼠在HFMD研究的重要作用和意义作展望。     

单核苷酸多态性与复杂性状疾病

单核苷酸多态性(SNPs)是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异而引起的DNA序列多态性,频率大于1%.SNPs在人类基因组中广泛存在,并通常以二等位基因的形式出现,便于进行大规模和高通量分析,因此是继限制性酶切长度多态性(RFLP)和微卫星之后的第三代遗传标记.SNPs在生物学诸多领域具有广阔的应用前景.本文简要叙述了SNPs与复杂性状疾病(如肿瘤、高血压、糖尿病等)的关系,以及SNPs在复杂性状疾病的致病基因定位、发病机制的阐明、个体化用药和药物设计等领域的应用.     

单核苷酸多态性在复杂性状疾病易感基因研究中的应用

大多数常见病都是一些复杂性状的遗传病,致病机制是由多个遗传易感基因与环境因素相互作用所致.目前认为一些常见的遗传变异,主要是指单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与复杂性状疾病的易感有关.本文在以下几个方面对SNPs与复杂性状疾病易感基因研究的策略和方法学问题作了较为详细的综述:(1)SNP特点及其有关网上资源;(2)对直接测序法、单碱基延伸法、TaqMan法、基于实时动态荧光(动力学)PCR的等位基因特异扩增法,变性高效液相色谱(DHPLC)法和OLA/PCR 的SNPs基因分型方法的原理、通量和优缺点进行了比较;(3)SNPs与复杂性状疾病易感基因关联研究的策略.     

复杂性状遗传CC小鼠—一个适用于遗传探索和研究复杂遗传性状的遗传参考种群

正影响公众健康的复杂性疾病,如癌症、心脑血管病、糖尿病和痴呆等,多源自遗传、发育、环境等诸多因素的相互作用,但影响遗传变异的机理大多未知。为此人们开始研究一项新的模拟人类遗传结构的实验资源,被称为复杂性状遗传CC小鼠(以下简称CC小鼠)。CC小鼠是一个多亲本的遗传参考种群,其基础是充分利用重组近交系,可以快速定位调节复杂性状基因。设计用八个始建品系来解决对遗传变异的限制,其中包括数个来源于不同大洲的野生近交品系。可创造更多的重组近交系突破基因图绘制     

复杂性状遗传CC小鼠信息资源及研究应用

复杂性状遗传CC小鼠(CC小鼠)由不同遗传背景的小鼠品系杂交后,近交培育而成,用于研究人类复杂性状疾病和疾病的遗传差异。CC小鼠能体现不同小鼠亚种的遗传差异,其单核苷酸多态性是传统近交系小鼠的四倍。CC小鼠在生命科学与医学研究领域的应用越来越广泛。本文通过信息检索等方式对CC小鼠相关信息资源进行梳理,阐述了CC小鼠的起源、数据库、应用工具,以及研究领域等,以推动CC小鼠资源在中国得到广泛应用。     

复杂性状遗传CC小鼠与精准医学研究

生物组学技术在生物学、医学上的转化应用,为精准的个体化预防、诊断、治疗提供了关键性的技术体系,精准医学模式应运而生。实验动物学研究是疾病发病机制研究转化到临床不可或缺的手段。为应对目前严重危害人类疾病的复杂性、多样性特点,2002年国际复杂性状联盟(Complex Trait Consortium,CTC)倡议研发建立新的小鼠遗传资源库;通过不同纯系小鼠品系间的杂交创建小鼠复杂性状遗传资源库(Collaborative Cross mice,CC小鼠)。随着原始亲本小鼠(founder)选定、杂交品系的繁殖,CC小鼠在检测小鼠表型、疾病易感性、疾病发生发展及预后与遗传因素的关系方面进行了系列的尝试。文中将就CC小鼠在疾病发生发展及药物评价个体化研究中的应用做一简要介绍。     

单核苷酸多态性在复杂疾病研究中的重要作用

人类基因组测序工作完成以来,单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为一个强有力的工 具在复杂疾病或性状的研究中得到了非常广泛的应用。以往SNPs常作为一种遗传标志来进行研究, 但从“DNA元件 百科全书计划”之后,更多的遗传学家开始关注SNPs与复杂疾病或性状的直接关系。SNPs能单独起到调控作用,而 基因组中SNPs的大量聚合能够更加显著地影响到生物学性状和疾病的发生。     

基因与高血压--从实验模型的基因图谱到血管基因转移策略

人类特发性高血压是一种多基因控制的疾病。已建立起的分析高血压遗传因子的方法中最成功的是对单基因突变所引起的孟德尔式高血压的研究。而对高血压相关多基因的鉴定却一直未获大的成功。有些研究者采用遗传性高血压大鼠模型，并使高血压组与正常血压组大鼠杂交，鉴定出了一些血压亚表型和心血管并发症的定量性状基因座（quantitative trait loci,QTL)。同时，正在建立的基因转移技术将促进对人类特发性高血压治疗的研究。     

幽门螺杆菌感染与HLA-Ⅱ类基因及其表达的相关性研究现状

幽门螺杆菌(Hp)感染后,根据感染程度不同可发展为多种疾病。在导致这些疾病的原因中,宿主的易感性和反应性起着重要作用。人类白细胞抗原(HLA)是目前发现的与疾病关联最为密切的基因复合体,决定疾病易感性个体差异。Hp对宿主的易感性及致病性与HLA-Ⅱ类基因的多个基因位点相关。而HLA-Ⅱ类基因的表达作为生物体整体反应的结果,也与Hp所致疾病有一定关联。现就Hp感染与HLA-Ⅱ类基因及其表达的相关性研究现状予以综述。     

宿主与HIV-1病毒的相互作用

人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)主要由人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)引起。近10年对HIV-1编码基因的功能研究结果促进了抗病毒药物的发展,如能直接抑制HIV-1基因编码的酶(逆转录酶和蛋白酶)的药物。但由于病毒突变所导致的耐药性及药物的不良反应等使这些药物不能很好的控制AIDS的发展。若没有合适的宿主因素,病毒将不能进行复制及引起疾病,通过调控宿主因素有可能防治病毒引起的疾病。本文对近年宿主与HIV-1相互作用的研究进展作简要论述。     

HapMap计划掀起人类研究复杂疾病易感基因的浪潮

常见疾病又称复杂疾病或多基因病,是由多对微效基因与环境因素共同作用所致,具有明显的遗传异质性、表型复杂性及种族差异性等特征.复杂疾病人群中的发病率高,严重影响人类的身心健康,如糖尿病、癌症、中风、心脏病、抑郁症、哮喘、自身免疫病等.遗传因素在复杂疾病的发病中起到重要作用.在关联分析研究方法提出以前,人们主要利用连锁分析方法开展复杂疾病遗传易感性研究.     

病毒性肝炎后肝纤维化的遗传易患性研究进展

肝纤维化主要由慢性肝脏损伤所致,其中部分患者可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。肝纤维化的进展表现为明显的个体差异,即使将感染年龄、性别、外界因素等调整后,这种差异仍然存在。因此,宿主的遗传因素在疾病的进展中起重要作用。肝纤维化是受多基因控制的复杂过程。肝纤维化遗传的关联研究分为单核苷酸标记、单体型分析、全基因组相关研究等,这些研究结果为肝纤维化的病因及个性化治疗提供了依据。然而,这些相关研究的结果却不尽相同,主要是由于研究样本小、设计不合理等原因导致。这需要多中心合作,用良好分型的大样本来增加结果的可靠性和稳定性。     

HLA-DR4等位基因与类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病,其确切的发病机制尚不清楚,环境因素和遗传因素（宿主的易感性）在疾病的发生和发展过程中共同起作用。大量研究表明RA属于多基因遗传性疾病。随着免疫遗传学的发展,已经有研究证实RA与HLA-DR抗原的某些特定基因相关。现将HLA-DR4与RA相关性研究资料综述如下。     

小鼠胆固醇性状的核质互作QTL定位研究

目的：研究小鼠胆固醇的核质互作效应,定位影响小鼠胆固醇性状的QTL。方法改进业已构建的核质互作分析模型和方法,并对公共数据库的DBA/2J（D2）和CAST/EiJ（CAST）衍生的正反F2群体总胆固醇量及脂蛋白数据进行分析。结果发现了控制小鼠总胆固醇、高密度脂蛋白、非高密度脂蛋白3个性状的6个QTL,分别定位于基因图谱的4个连锁群中,在本研究构建的模型下,发现1个QTL与细胞质背景有显著的交互作用,改变了前人对该数据分析的结果,对于了解小鼠胆固醇量及脂蛋白性状的遗传构成开拓了新的思路。结论小鼠胆固醇性状是核基因与细胞质背景共同作用的结果。     

基于群体的复杂性疾病的病因研究

心脏病、肿瘤、糖尿病、肥胖、精神疾患等大量的慢性非传染性疾病严重威胁着人类健康,由其导致的早逝、暂时与永久性伤残在各类疾病中占重要比例.这些疾病发病机制复杂,受多个基因及环境因素的影响,被称为复杂性疾病(complex disease).     

猪资源家系中肉质性状基因定位和遗传效应分析

目的 研究和探讨猪肉质性状主基因的定位方法及定位区间。方法 以3头英系大白公猪和7头梅山母猪建立F2资源家系，随机选留屠宰147头F2代个体，获得肉质性状表型数据。对家系内所有个体1、2、3、4、6和7号染色体上的48个微卫星位点进行PCR扩增、判定基因型。利用线性模型最小二乘法对内质性状进行数量性状位点(QTL)区间定位，利用置换法确定显著性阈值。结果 猪4号染色体(SSC4)上肌内脂肪QTL接近染色体显著水平，达到建议水平。SSC2、6和7上定位了肌肉含水量QTL，达到染色体显著水平(P＜0．05或P＜0．01)。肌肉含水量QTL均有印迹效应，梅山和大白猪各有增效基因。结论 QTL定位时，不同的资源群体，定位的结果有差异。     

家畜数量性状位点定位有关原理和方法

家畜重要的经济性状多是数量性状 ,由多基因决定。Ｌａｎｄｅ (1981) 〔1〕提出 ,较少的几个基因可以解释数量性状变异较大的部分 ,这些基因位点被称作数量性状位点 (ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｔｒａｉｔｌｏｃｉ,ＱＴＬ)。Ｓｈｒｉｍｐｔｏｎ和Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ (1988) 〔2〕也提出了类似的观点 ,即影响数量性状的遗传变异既有数目众多的微效基因的共同作用 ,也有效应较大的主效基因(ｍａｊｏｒｇｅｎｅ)的作用。研究发现 ,具有相同或相关功能的微效多基因往往分布在相近或相邻的染色体区域〔3〕。关于ＱＴＬ效应的标准尚未有严格的定义 …