结直肠癌患者DPYD基因多态性与5-FU毒性反应相关的Meta分析

目的探讨结直肠癌患者二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）基因多态性与5-氟尿嘧啶（5-FU）代谢及化疗后毒性反应的关系。方法参照Cochrance协作网制定的检索策略进行检索,电子数据库包括：MEDLINE（1966~2013）,the Cochrane Library Database（Issue 12,2013）,EMBASE（1980~2013）,CINAHL（1982~2013）,Web of Science（1945~2013）,中国生物医学文献数据库（1982~2013）,万方（1998~2013）和中国知网（1915~2013）。Meta分析采用Stata 12.0（Stata Corp,College Station,TX,USA）统计软件进行。结果本Meta分析共计纳入7项队列研究,包括946例结直肠癌患者。DPYD基因多态性与结直肠癌患者的骨髓抑制高发生率、胃肠道反应和手足综合征显著相关（P均〈0.05）。根据DPYD基因多态位点的不同进行亚组分析发现,IVS14＋1、464T〉A和2194G〉A多态性与接受5-FU化疗的结直肠癌患者骨髓抑制发生率显著相关（P均〈0.05）。IVS14＋1、496A〉G和2194G〉A多态性与胃肠道反应的发生率相关（P均〈0.05）。进一步根据种族不同进行亚组分析结果表明,DPYD基因多态性可能与亚洲人群骨髓抑制和胃肠道反应有关（P均〈0.05）,但在欧洲人群中并没有此现象发生（P〉0.05）。结论DPYD基因多态性可能与亚洲人群中结直肠癌患者体内5-FU化疗后毒性反应有关。     

中低位直肠癌术中应用5-氟尿嘧啶缓释剂的安全性

5-氟尿嘧啶(5-FU)缓释剂由于局部药物浓度高,持续时间长,在实体肿瘤的区域化疗中受到关注.本文采用术中局部应用5-FU缓释剂的方法,观察其在中低位直肠癌区域化疗中的安全性.     

胰腺癌细胞DPYD、MTHFR基因单核苷酸多态性分析

目的检测胰腺癌（PC）细胞株中两种代谢相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）,为临床预测氟尿嘧啶类药物的疗效及毒副反应提供参考依据。方法培养PANC-1、CFPAC、SW1990三株PC细胞,采用QIAamp DNABlood Minikit试剂盒提取基因组DNA,用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术行二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）rs1801159、rs1801160、rs17376848,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因rs2274976、rs1801131、rs1801133的SNPs位点检测。结果三种PC细胞株的DPYD基因rs1801159位点基因型均为A/A纯合子,rs1801160位点基因型均为G/G。CFPAC细胞株DPYD基因的rs17376848位点基因型为A/G,PANC-1、SW1990细胞株的rs17376848位点基因型为A/A纯合子。PANC-1、CFPAC细胞MTHFR基因的rs1801131位点基因型为A/C杂合子,rs1801133位点基因型为C/C;SW1990细胞株MTHFR基因的rs1801131位点基因型为A/A纯合子,rs1801133位点基因型为T/T纯合子;三株细胞MTHFR基因的rs2274976基因型位点均为G/G纯合子。结论本实验所测三株PC细胞的DPYD基因rs1801159、rs1801160位点、MTHFR基因rs2274976位点基因型相同,其余各位点基因型均不完全相同。     

5-氟尿嘧啶代谢酶在胃癌中的表达及预后价值

目的:探讨二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)、胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)和胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)在胃癌中的表达及预后价值。方法:42例胃癌患者于根治术后分别施以5-氟尿嘧啶(5-FU)为主的辅助化疗,并通过免疫组织化学检测DPD、TS和TP的表达,比较上述代谢酶表达与临床病理因素和预后之间的关系。结果:胃癌组织中DPD在肠型中的表达率显著高于弥漫型(65%比25%,P=0.025),TS和TP倾向高表达于分期较晚的胃癌患者中(P0.05)。结论:在接受5-FU为主的辅助化疗胃癌患者中,DPD表达有可能成为重要的预后指标;而TS和TP表达则与肿瘤进展及临床分期密切相关。     

大肠癌TP及DPD表达与临床特征的关系

目的:探讨大肠癌中TP和DPD的表达与临床病理特征的关系.方法:采用ELISA和免疫组织化学技术检测54例大肠癌肿瘤及邻近正常组织中TP和DPD的表达,比较酶表达水平与临床病理特征之间的关系.结果:大肠癌肿瘤组织中TP含量显著高于正常组织(1026±492vs387±226μkat/gprotein,P<0.01),DPD蛋白含量在肿瘤与正常组织间无显著差别(P=0.510);TP表达与淋巴结转移程度(P=0.003)和Dukes分期(P=0.026)密切相关,而DPD在男性患者(P=0.023)、有黏液腺癌成分者偏高(P=0.013).免疫组化检测大肠癌组织中TP表达阳性率为53.7%(29/54),DPD阳性率为44.4%(24/54);TP倾向表达于有淋巴结转移(P=0.016)和Dukes分期较晚(P=0.075)的病例中,DPD表达与性别关系显著(P=0.044).结论:大肠癌肿瘤组织中TP水平显著高于正常组织,与临床分期密切相关,而DPD水平在肿瘤与正常组织间无明显差异,女性患者的DPD表达水平低于男性.     

5-氟尿嘧啶及其药物前体在胃肠道肿瘤化疗中的应用

5、氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)最早于1957年由Heidelberger等合成并投入临床使用[1],至今已经有近50年的历史,但目前它仍然是胃肠道肿瘤化学治疗中的最主要药物之一.5-FU具有针对上皮源性肿瘤的活性,在胃肠道肿瘤的应用中,与单药反应率在10～30%之间;在以5-FU为主的转移性结直肠癌的治疗中,可使平均中位生存期达到1年.     

溃疡性结肠炎与5-羟色胺转运体基因多态性的关系

[目的]探讨溃疡性结肠炎(UC)与5-羟色胺转运体启动区(5-HTTLPR)基因多态性的关系。[方法]聚合酶链反应技术检测30例UC患者(病例组)与30例健康对照组5-HTTLPR多态性的分布频率。[结果]病例组5-HTTLPR的S/S基因频率为50.0%,健康对照组S/S基因频率为33.3%,2组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)。病例组5-HTTLPR的L/S、L/L的基因频率分别为40.0%、10.0%,健康对照组L/S、L/L的基因频率分别为43.3%、23.3%,2组之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]5-HTTLPR的S/S基因型可能与UC的发病有关。     

乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶基因多态性与酒精性肝病关系的研究现状

酒精性肝病是由长期大量饮酒引起的肝脏病变,但只是在部分嗜酒者中发病。尽管有些证据支持饮酒量与患酒精性肝硬化的危险性之间存在相关性,也只有10％～20％的重度嗜酒者最终发展为肝硬化。在一份关于孪生子患酒精性肝硬化的发生率的研究中发现,单卵双胞胎与双卵双胞胎相比有较高的发生率,提示个体间遗传差异是过度饮酒者对酒精性肝病易感性的基础。于是,对慢性嗜酒者遗传方面差异的研究逐渐受到重视。研究的重点多是针对乙醇代谢的关键酶(乙醇脱氢酶)和其代谢     

口服谷氨酰胺对5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸致肠黏膜损害的影响

目的 观察口服谷氨酰胺对5-氟尿嘧啶(Fu)/甲酰四氢叶酸(FA)引起的肠道吸收(IA)和肠道通透性(IP)的影响.方法 将54例结直肠癌化疗患者随机分为谷氨酰胺组24例及安慰剂组30例,自化疗(静注Fu 450mg/m2和FA 100 mg/m2)开始前的第5天起,谷氨酰胺组口服谷氨酰胺18 g/d,安慰剂组口服安慰剂,均连续治疗15 d.在化疗开始前和化疗第1周期结束后采用D-木糖尿排泄试验和纤维二糖-甘露醇试验测定患者IA率和渗透率,记录患者每天的腹泻次数及其他不良反应.结果 化疗后IA和IP显著恶化,化疗后谷氨酰胺组D-木糖平均值及乳果糖-甘露醇比值与安慰剂组比较差异显著,P均＜0.05.与谷氨酰胺组相比,安慰剂组腹泻持续时间较长,腹泻的受试者曲线较大,但两组比较差异无统计学意义.安慰剂组服用洛哌丁胺片的平均数量明显高于谷氨酰胺组,P均＜0.05.结论 谷氨酞胺可以缓解化疗药造成的肠黏膜损伤、肠黏膜萎缩、肠黏膜通透性升高.     

鸟苷素和尿鸟苷素外显子基因多态性与原发性高血压的关系

目的探索鸟苷素外显子基因多态性与原发性高血压之间的关系。方法选择78例原发性高血压患者,其中20例利用直接测序法、58例用限制性酶内切的方法分析等位基因类型。结果与北京普通人群相比,原发性高血压患者鸟苷素第1外显子7 Set(C)/Phe(T)等位基因和基因型分布差异均有统计学意义,Phe(T)等位基因频率(突变型)在原发性高血压患者(33.3%)中显著低于普通人群(61.1%),基因型7 Phe/Phe在原发性高血压患者中明显低于普通人群(16.7%比35.6%,P<0.01)。尿鸟苷素第1外显子发现2个基因多态性位点,但与普通人群相比较,其等位基因和基因型分布差异无统计学意义。鸟苷素和尿鸟苷素第2和第3外显子未发现基因多态性。结论鸟苷素第1外显子7 Phe/Phe基因可能是原发性高血压的保护性基因。     

腺病毒介导肝癌抑制基因-1联合5-氟尿嘧啶增强结直肠癌细胞杀伤作用及机制研究

目的 通过化学治疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)联合重组腺病毒(Ad)肝癌抑制基因-1(HCCS1)感染结直肠癌细胞,观察两者对结直肠癌细胞的联合杀伤作用.并初步探讨相关分子机制.方法 RT-PCR和Western印迹法检测Ad-HCCS1感染结直肠癌LoVo细胞后HCCS1的表达.活细胞计数试剂盒(CCK)-8法测定Ad-HCCS1联合5-FU处理时的细胞存活率.流式细胞仪检测各种处理后细胞凋亡的情况.Western印迹法检测各种处理后相关凋亡蛋白的变化.结果 ①Ad-HCCS1可成功介导HCCS1基因在LoVo细胞中的表达.②5-FU+Ad-HCCS1联合作用96 h时,LoVo细胞存活率为(11.23±4.61)%,与对照组比较差异有统计学意义[(92.23±3.77)%,P<0.01].③处理72 h后流式细胞仪分析结果 显示,5-FU+Ad-HCCS1联合组细胞凋亡率为(27.57±1.78)%,高于单用5-Fu组[(8.64±0.94)%]、单用Ad-HCCS1组[(13.19±1.32)%]和5-Fu+空载病毒组[(12.16±1.28)%],差异均有统计学意义(P值均<0.01).④在Ad-HCCS1感染LoVo细胞高表达HCCS1时,胞质蛋白中检测到组织蛋白酶(cathepsin)D;当5-FU加入后,胞质中的抗凋亡蛋白酶前体(procaspase)-8有所减少,而活性BH3结构域凋亡诱导蛋白(Bid)明显增加.在5-FU+Ad-HCCS1处理组,胞质中的Bax水平降低最为明显,而细胞色素C和活性凋亡蛋白酶(caspase)-3表达最多.结论 在5-FU基础上联合Ad-HCCS1可显著增强LoVo细胞的生长抑制和凋亡诱导,两种处理的联合作用点为Bax蛋白,为结直肠癌治疗提供了一种新策略.     

N-乙酰半胱氨酸防治老年患者化疗药物性肝肾损害的临床研究

目的 探讨N-乙酰半胱氨酸(NAC)注射液对老年患者以顺铂为主的联合化疗所导致肝肾损害的改善作用.方法 40例接受肿瘤化疗的老年患者随机自身交叉分为AB和BA组,AB组第1周期为化疗加NAC治疗10 d,第2周期为化疗加肌苷、维生素C注射液10 d;BA组第1周期为化疗加肌苷、维牛素C注射液治疗10 d,第2周期为化疗加NAC治疗10 d,每21天为1个周期.观察比较两组患者肝肾损害程度的差异,并评价NAC治疗肝肾损害的疗效. 结果 A周期化疗后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平(29.18±5.43)U/L、门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平(32.37±7.13)U/L、肌酐(95.22±20.60)μmol/L,与化疗前[分别为(25.32±5.23)U/L、(29.21±6.51)U/L和(89.87±19.56)±mol/L] 比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05);B周期化疗后ALT(56.76±5.53)U/L、AST(48.83±6.64)U/L和肌酐(137.33±21.16)/±mol/L,较化疗前[分别为(26.19±5.51)U/L、(29.95±6.56)U/L和(88.66±18.27)μmol/L] 均增高(均为P<0.01).结论 NAC对老年患者化疗所致肝肾功能损害有明显保护作用,可防治化疗所致的肝肾功能损害.     

醛糖还原酶基因启动子区C(-106)T多态与糖尿病肾病的相关性

对2型糖尿病伴有糖尿病肾病患者（DN）70例、不伴DN患者64例和85例正常对照研究显示，醛糖还原酶启动子区C（-106）T的CC基因型是中国北方汉人发生DN的危险因子。     

The association between tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism and the susceptibility to rugal hyperplastic gastritis and gastric carcinoma

OBJECTIVES: Some subjects infected by Helicobacter pylori have enlarged folds in the gastric body, the precise mechanism of which remains obscure. The aim of this study was to clarify the association of tumour necrosis factor-alpha (TNFA) gene polymorphism with susceptibility to hyper-rugosity. We also examined the association of TNFA polymorphism with gastric carcinoma. SUBJECTS AND METHODS: Four hundred and seventy-two subjects (male/female = 351/121, aged 26-81 years) without gastric carcinoma (control group), and 300 patients (male/female = 218/82, aged 32-91 years) with gastric carcinoma. Barium meal roentgenograms were performed in 396 subjects in the control group and fold width was measured at the greater curvature of the middle portion of the gastric body. Fasting plasma anti-H. pylori IgG titres, pepsinogens (PGs) I and II were analysed, and TNFA -857 promoter polymorphism was distinguished by the 5' nuclease polymerase chain reaction assay and polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism using HincII in both groups. RESULTS: Adjusted odds ratios of TNFA -857 T/T genotype and H. pylori seropositivity for hyper-rugosity (fold width = 6.0 mm) were 6.7 (95% confidence interval (CI) 1.5-28, P < 0.01) and 18.2 (95% CI 4.2-78, P < 0.0001), respectively. There were no significant differences in any genotype or allele frequencies between the control and total gastric carcinoma group. In a subgroup of gastric carcinoma patients who were negative for the PG assay, however, the odds ratio of the T allele was 1.4 (95% CI 1.0-2.0, P < 0.05). CONCLUSION: The TNFA -857 T/T genotype and H. pylori infection were strongly associated with rugal hyperplastic gastritis. The TNFA -857 T allele may promote gastric carcinoma without severe atrophy.     

载脂蛋白J基因多态性与2型糖尿病相关性分析

用PCR-变性梯度凝胶电泳法研究载脂蛋白J基因外显子2和5的多态性，发现31例2型糖尿病（T2DM）病人的外显子5的突变杂合子频度高于正常对照（n=30）（100％us77％，P〈0．05），外显子2的突变杂合子频度也高于正常对照（61％us40％）。提示这种突变可能与T2DM有关。     

氨基咪唑氨甲酰转移酶基因多态性在类风湿关节炎患者甲氨蝶呤治疗中的研究

目的 探讨类风湿关节炎(RA)患者氨基咪唑氨甲酰转移酶(ATIC)基因347C/G(rs2372536)单核苷酸多态性(SNP)与甲氨蝶呤(MTX)疗效和不良反应的相关性.方法 收集RA患者359例,分为单用MTX组、MTX联用其他改善病情药(DMARDs)组、非MTX的DMARDs组,于治疗前和治疗后12、24周检查患者临床及实验室指标,评价疗效(采用ACR20)及不良反应.采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测RA患者及340名健康对照组的ATIC基因C347G多态性,比较2组间基因型分布及等位基因频率.结果 RA与健康对照组ATIC基因347C/G基因型分布频率差异无统计学意义(P>0.05).单用MTX治疗组的有效率为72%(77/107例),有效组ATIC 347CC,CG,GG基因型与无效组间差异无统计学意义(P>0.05),不良反应发生率为32.7%,且携带ATIC G等位基因型患者的不良反应发生率(22.4%)明显高于CC基因型组(10.3%)(OR=2.67,95%可信区间为1.27～5.59),差异有统计学意义(P<0.05).MTX联用其他DMARDs(128例)组及非MTX的DMARDs组(90例),ATIC基因多态性与其疗效及不良反应无关(P>0.05).结论 ATIC基因347C/G多态性在RA患者与健康对照组间差异无统计学意义;与MTX治疗RA的疗效无明显相关性,但ATIC G等位基因与MTX的不良反应密切相关.因此ATIC基因347C/G多态性可能作为患者使用MTX的出现不良反应的预测指标.     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与糖尿病肾病相关性研究

目的：研究亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性与2型糖尿病肾病的关系。方法：运用聚合酶链反应－限制性片段长度多态性技术（PCR－RFLP）检测85例2型糖尿病患者（其中39例伴糖尿病肾病）及57例正常对照组MTHFR C677T基因型,采用高效液相色谱法测定血浆同型半胱酸水平。结果：糖尿病肾病组MTHFR基因TT纯合基因型,CT杂合基因型及T等位基因频率（分别为38．21％,51．28％,53．85％）均明显高于糖尿病不伴肾病组（分别为19．57％,28．26％,33．70％）及正常对照组（分别为17．54％,28．07％,31．58）,基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义（P＜0．05）,而MTHFR基因该多态性在不伴肾病组与正常对照组之间差异无显著性（P＞0．05）,T等位基因与糖尿病肾病的发生密切相关（OR＝2．30,95％可信区间;1．24－4．26）。糖尿病肾病组,糖尿病不伴肾病组及正常对照组中,MTHFR基因有C677T突变者血浆同型半胱氨酸水平均显著高于无基因突变者。结论：MTHFR基因C677T位碱基突变致血浆同型半胱氨酸水平高是糖尿病肾病发病的重要遗传因素。     

环氧化物水解酶基因多态性与新疆哈萨克族、汉族原发性高血压的相关性研究

目的 探讨环氧化物水解酶( EPHX2)基因rs751141位点基因多态性与新疆哈萨克族、汉族原发性高血压之间的相关性.方法 分别选择新疆哈萨克族267例,汉族原发性高血压患者368例,同时选取哈萨克族、汉族正常对照组284例和348例,用Hardy-Weinberg平衡检验样本群体代表性,采用TaqMan探针法对EPHX2基因rs751141位点基因多态性进行检测.结果 新疆汉族原发性高血压组rs751141G/A多态位点GA+ AA基因型的分布频率(40.2％)明显低于正常对照组(52.0％),差异具有统计学意义(P＜0.01),而新疆哈萨克族原发性高血压组与正常对照组中rs751141G/A基因多态性比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 EPHX2基因rs751141 G/A等位基因多态性与新疆哈萨克族原发性高血压无显著相关性,EPHX2基因rs751141G/A等位基因多态性与新疆汉族原发性高血压均显著相关,EPHX2基因rs751141位点的A等位基因可能是新疆汉族原发性高血压病的独立的保护因子.     

血管紧张素转移酶基因插入/缺失多态性与胃癌的相关性

目的 探讨血管紧张素转移酶(ACE)基因插入(I)/缺失(D)多态性与胃癌的相关性.方法 采用聚合酶链反应(PCR)法检测181例胃癌组和198例健康对照组ACE基因L/D多态性.结果 胃癌组与对照组ACEI/D基因型和等位基因分布差异不显著(P＞0.05).根据临床特征进行亚组分析,发现低分化胃癌患者中DD基因型频率明显高于高中分化(P=0.002);有转移的胃癌患者中DD基因型频率明显高于未转移(P=0.012).结论 ACE基因L/D多态性与胃癌的分化程度和转移状态等影响胃癌预后的临床病理特征密切相关.