HER2/neu蛋白过度表达与卵巢癌研究进展

HER2/neu蛋白是原癌基因HER2/neu编码的一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,在卵巢癌的发生、转移及恶性表型维持中起着重要作用.约15%～30%的卵巢癌存在HER2/neu蛋白过度表达.HER2/neu蛋白过度表达与卵巢癌患者较短存活期相关,可作为预后因素.HER2/neu蛋白表达高低与卵巢癌对化疗药物敏感性有关,对临床化疗药物的选择起指导作用.但以HER2/neu蛋白为靶点的抗卵巢癌治疗效果需进一步临床实验验证.     

HER2及赫赛汀在上皮性卵巢癌中的研究进展

HER2是原癌基因HER-2／neu编码的跨膜糖蛋白，在大多数上皮性卵巢癌中呈过度表达，是个不良预后因子。HER2在不同组织类型，不同临床分期卵巢癌中的表达尚无一致意见，化疗对HER2表达的影响亦存争议。针对HER2的单克隆抗体赫赛（Herceptin）用于巢癌化疗的研究已进入Ⅱ期临床试验阶段，其有效性尚需进一步观察。     

HER2及赫赛汀在上皮性卵巢癌中的研究进展

HER2是原癌基因HER-2/neu编码的跨膜糖蛋白,在大多数上皮性卵巢癌中呈过度表达,是个不良预后因子.HER2在不同组织类型,不同临床分期卵巢癌中的表达尚无一致意见,化疗对HER2表达的影响亦存争议.针对HER2的单克隆抗体赫赛汀(Herceptin)用于卵巢癌化疗的研究已进入Ⅱ期临床试验阶段,其有效性尚需进一步观察.     

RNA干扰技术抑制卵巢癌细胞系SKOV3.ip1细胞内Her-2/neu基因表达的研究

目的 探讨卵巢癌细胞株SKOV3．ip1细胞转染表达短发卡状RNA（shRNA）的质粒后，SKOV3．ip1细胞中Her-2／neu基因表达的变化，和对SKOV3．ip1细胞凋亡的影响。方法 将针对Her-2／neu基因的shRNA表达载体转染SKOV3．ip1细胞，从mRNA水平、蛋白表达水平和细胞凋亡的变化三个方面评价shRNA表达载体对Her-2／neu基因表达的抑制作用。结果shRNA表达载体可以有效的抑制SKOV3．ip1细胞Her-2／neu基因的表达，使Her-2／neu基因的mRNA和蛋白表达量明显下降，细胞凋亡增多。结论靶向Her-2／neu的shRNA表达载体可以有效抑制Her-2／neu基因的表达。     

MDM2蛋白对卵巢癌细胞药物敏感性的影响

卵巢癌在进行化学药物治疗(化疗)中的耐药问题十分棘手。目前，关于p53-MDM2蛋白对癌细胞对顺铂类化疗药物敏感性(药敏性)影响的研究日渐深入，MDM2蛋白是p53的调节因子，是一种细胞原癌蛋白，其过度表达时，可阻断p53的功能。为了解MDM2蛋白在卵巢癌细胞中的表达及对卵巢癌细胞耐药性的影响，我们选取p53野生型的人类     

卵巢上皮癌c-erbB-2的过度表达——预后价值及与化疗反应的关系

卵巢癌预后受临床和组织病理学因素相互影响,c-erbB-2癌基因在卵巢癌发病机理中起重要作用。有报道在近25％卵巢上皮癌患者中有c-erbB-2蛋白的过度表达。本研究采用免疫组化ABC法分析106例卵巢癌石蜡包埋的肿瘤组织中c-erbB-2蛋白的过度表达。c-erbB-2表达经单抗CB11分析,将染色强度+3级定为c-erbB-2过度表达,生存时间统计采用Kaplan-Meier法。除IA和IB期病例外,其余均接受化疗:卡铂400mg/m~2iv用1天,环磷酰胺800mg/m~2iv用2天,每隔28天为一疗程,IC和Ⅱ期病例经4疗程化疗,Ⅲ和Ⅳ期病例给6疗程化疗。     

抑癌基因p53在上皮性卵巢癌中的过度表达及临床意义

用免疫组织化学方法检测１１０例上皮性卵巢癌中抑癌基因ｐ５３蛋白的过度表达，以探讨其在上皮性卵巢癌发生及演进中的作用及其临床意义。结果显示：ｐ５３蛋白过度表达在上皮性卵巢癌中为５２．７％，而在正常及良性肿瘤中为阴性。不同期别卵巢癌中，ｐ５３蛋白过度表达阳性率不同，早期癌（Ｉ￣Ⅱ）中为２７．９％，晚期癌（Ⅲ￣Ⅳ）中为７０．６％，差异非常显著（Ｐ〈０．０１）。ｐ５３蛋白过度表达在不同分化程度的卵巢癌中的     

HER2蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及曲妥珠单抗对卵巢癌SKOV3细胞的影响

目的:探索HER2蛋白在上皮性卵巢癌组织中的表达及新型HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗(赫赛汀)对卵巢癌SKOV3细胞的影响。方法:1采用免疫组化SP法、实时定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)法检测HER2蛋白在58例上皮性卵巢癌组织(恶性组),20例卵巢良性上皮性肿瘤组织(良性组)、10例正常卵巢组织(正常组)中的表达情况;2体外培养人上皮性卵巢癌SKOV3细胞,采用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)、流式细胞术(FCM)检测不同浓度赫赛汀对卵巢癌SKOV3细胞增殖、凋亡的影响;采用蛋白印迹法检测SKOV3细胞早期相关凋亡蛋白Caspase-3的表达水平。结果:1HER2蛋白在恶性组的阳性表达率显著高于良性组及正常组(P0.05),且随临床分期及肿瘤组织学分级的升高而增加(P0.05),有淋巴结转移的阳性表达率高于无转移者(P0.05)。2随赫赛汀浓度的升高,卵巢癌SKOV3细胞G0、G1期比例明显增高(P0.05),而G2、M期和S期的细胞比例明显降低(P0.05),不同浓度赫赛汀组与对照组比较,差异有统计学意义(P0.05);细胞凋亡率随赫赛汀的药物浓度增加而逐渐增高,赫赛汀组与对照组比较及不同浓度赫赛汀组间细胞凋亡率比较,差异有统计学意义(P0.05)。3各浓度赫赛汀组Caspase-3蛋白相对表达量比较,差异有统计学意义(P0.01);各浓度组与对照组比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论:HER2蛋白在上皮性卵巢癌中呈高度表达,且表达与肿瘤分期、细胞分化程度及淋巴结转移相关。周期阻滞、凋亡诱导可能是赫赛汀抗肿瘤机制之一。     

^131I标记的抗c-erbB-2单克隆抗体免疫靶向治疗卵巢癌的实验研究

卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的疾病，由于多种客观因素的存在导致卵巢癌的治疗效果欠佳。近年来，出现了许多新的化疗药物，一定程度上提高了化疗效果，但卵巢癌总的5年生存率仍然徘徊在20％～300%。因此，探讨其他治疗方法的意义就显得尤为突出。本研究以癌基因c-erbB-2表达的蛋白即P185蛋白作为治疗的靶点，选用放射性同位素^131I标记的针对P185蛋白的单克隆抗体(单抗)．     

子宫内膜浆液性乳头状癌组织中Her-2/neu基因的扩增和蛋白表达及其意义

目的 检测Her-2/neu基因在子宫内膜浆液性乳头状癌(UPSC)中的扩增和蛋白表达情况,并分析其临床意义.方法 回顾性分析1996年1月-2006年1月在复旦大学附属肿瘤医院手术治疗的36例UPSC患者的临床病理资料,分别用显色原位杂交和免疫组化法检测Her-2/neu基因在UPS组织中的扩增和蛋白表达情况,并对两种方法进行对比分析;采用单因素log-rank检验、多因素Cox同归法分析影响UPSC预后的因素.同时随机选择同期收治、临床资料完整的136例Ⅰ型子宫内膜样腺癌作为对照,行免疫组化法检测其Her-2/neu蛋白的表达.结果 免疫组化法检测显示,UPSC患者Her-2/neu蛋白阳性表达率为36.1%(13/36), Ⅰ型子宫内膜样腺癌患者为6.6%(9/136),两者比较,差异有统计学意义(P=0.000).显色原位杂交法检测显示,UPSC患者Her-2/neu基因高度扩增率为11.1%(4/36).显色原位杂交和免疫组化法检测的符合率为100%.36例UPSC患者中,手术病理分期Ⅲ～Ⅳ患者的Her-2/neu蛋白阳性表达率为50.0%(11/22),明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者的14.3%(2/14,P=0.030);而不同肌层浸润深度、病理类型构成、病理分化程度及有无脉管侵犯、p53蛋白、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达患者间Her-2/neu蛋白阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P>0.05).单因素分析显示,Her-2/neu蛋白表达、肌层浸润深度和手术病理分期是影响UPSC患者预后的危险因素(P<0.05);多因素分析显示,Her-2/neu蛋白表达和肌层浸润深度是影响UPSC患者预后的独立危险因素(P<0.05).Her-2/neu蛋白阳性表达的13例患者中,8例子化疗者平均牛存时间(20个月)较5例未化疗者(42个月)短,但差异无统计学意义(P=O.370).结论 UPSC组织中Her-2/neu蛋白阳性表达与手术分期晚显著相关,Her-2/neu蛋白表达和肌层浸润深度是影响UPSC预后的独立危险因素.     

细胞周期G1／S期调控元件异常与卵巢癌关系研究进展

细胞周期调控需要有多个元件参与，起关键作用的在于G1／S期调控元件，包括p21，p27，p53，p16，p15，Cyclin E，Cyclin D，CDK2，CDK4和CDK6等。对卵巢癌组与正常对照组的研究常发现在卵巢癌组有p53高表达且p21低表达，或p27低表达，或p16和p15缺失，或Cyclin D1过度表达，表明这些因素与卵巢癌的发生、发展有关。对卵巢癌预后指标的研究发现p53高表达且p21缺失，或p16和p15缺失，或Cyclin D1高表达，或Cyclin E高表达与患者预后差显著相关，而p16和p15缺失组或p21低表达组常表现为对铂类化疗不敏感。关键词卵巢癌细胞周期细胞周期蛋白类     

晚期/复发子宫内膜癌的免疫靶向治疗

晚期/复发子宫内膜癌的免疫靶向治疗取得了突破性进展。2023年第2版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将帕博利珠单抗/多塔利单抗联合紫杉醇和卡铂作为晚期/复发子宫内膜癌的一线推荐。而且，多项研究结果证明，免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗或小分子抗血管生成药物，在微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（MMRd）患者中，甚至在非MSI-H/MMRd患者中获得比化疗更好的疗效，可以作为去化疗选择，进而达到控制肿瘤生长、延缓疾病进展的目的。化疗联合曲妥珠单抗成为高水平表达人表皮生长因子2(HER2)蛋白的子宫内膜浆液性癌患者的首选治疗。研究证明，德曲妥珠单抗[靶向HER2链接拓扑异构酶1抑制剂的抗体药物偶联物（ADC）药物]在HER2表达至少1个+、且既往接受过化疗的子宫癌肉瘤患者中获得可喜疗效。因此，根据分子特征和生物标志物情况，选择细胞毒性的药物联合免疫和（或）靶向的综合治疗将成为晚期/复发子宫内膜癌的标准治疗模式。     

小分子干扰RNA诱导卵巢上皮性癌细胞凋亡的实验研究

表皮生长因子受体2（HER-2）是HER-2原癌基因编码的一种酪氨酸蛋白激酶，研究表明，过度表达的HER-2基因通过激活瑚等信号分子，导致细胞过度增殖和恶性变，抑制细胞凋亡，与肿瘤的恶性程度和转移能力密切相关。已有研究证明，30％的卵巢上皮性癌（卵巢癌）存在HER．2基因的高表达。RNA干扰（RNA interference，RNAi）是生物进化过程中保留的一种防御机制，可以介导互补基因的靶向性降解。本研究拟应用RNAi技术，合成针对HER-2基因的特异性小分子干扰RNA（small interference RNA，siRNA），转染卵巢癌细胞株SKOV3细胞，探索siRNA诱导卵巢癌细胞凋亡的机制。     

上皮性卵巢癌PTEN蛋白表达分析

目的：探讨抑癌基因PTEN的蛋白表达与上皮性卵巢癌的发生、发展之间的关系。方法：对74例上皮性卵巢癌应用免疫组化方法检测PTEN蛋白的表达。结果：上皮性卵巢癌中PTEN蛋白有一定的表达缺失，在G1、G2级组织表达率（90．62％）高于G3级组织表达率（66．67％），二者差异有显著性；不同的临床分期中，I、Ⅱ期阳性表达为22／24（91．67％），Ⅲ、Ⅳ期阳性表达为35／50（70％），二者差异有显著性。在浆液性和粘液性两种不同的组织类型间，表达率分别为82．98％和66．67％，二者无明显差别。结论：PTEN蛋白的表达缺失在上皮性卵巢癌的发生、发展过程中有一定的作用，且与病变进展和分化有关。     

卵巢上皮性癌组织中整合素αv、β5和β3的表达与化疗耐药的关系及其临床意义

目的探讨卵巢上皮性癌(卵巢癌)组织中整合素αv、β5和β3的表达与卵巢癌化疗耐药的关系及其临床意义。方法1996年1月～2002年12月间符合纳入条件并完整随访的卵巢癌患者77例，根据临床治疗和随访结果分为化疗耐药组(26例)与非耐药(51例)组，采用免疫组化法测定卵巢癌组织中整合素αv、β5和β3的表达，并探讨其与化疗耐药的关系；采用多因素Logistic回归分析法探讨卵巢癌患者的年龄、手术病理分期、病理类型及分级、残留灶直径、化疗方案和整合素表达与卵巢癌化疗耐药的关系；同时对预后进行多因素的COX生存分析。结果整合素αv、β5的阳性表达率，耐药组分别为96％(25／26)和92％(24／26)，均明显高于非耐药组的80％(41／51)和82％(42／51，P值分别为0．004和0．001)；整合素β3的阳性表达率，耐药组为31％(8／26)，非耐药组为35％(18／51)，两组比较，差异无显著性(P=0．668)。多因素分析显示，整合素αv、β5表达与卵巢癌的手术病理分期均为与耐药(P值分别为0．014、0．030、0．042)及预后(P值分别为0．045、0．031、0．001)相关的独立危险因素。结论卵巢癌组织中整合素αv、β5的高表达是卵巢癌化疗耐药及预后的危险因素。     

间隙连接蛋白43的磷酸化调节在卵巢上皮性癌化疗耐药中的作用

目的 通过检测卵巢上皮性癌(卵巢癌)间隙连接蛋白43(Cx43)、非磷酸化Cx43及蛋白激酶C(PKC)的表达,探讨Cx43的磷酸化调节在卵巢癌化疗耐药中的作用.方法 采用免疫组化法检测29例化疗敏感(化疗敏感组)和28例化疗耐药(化疗耐药组)卵巢癌患者癌组织中以及PKC抑制剂--星孢菌素处理后的卵巢癌顺铂耐药细胞株SKOV3/DDP细胞中Cx43、非磷酸化Cx43及PKC蛋白的表达,并采用三磷酸腺苷-生物荧光肿瘤药敏实验(ATP-TCA)检测SKOV3/DDP细胞对化疗药物的敏感性.结果 (1)免疫组化法检测显示,化疗耐药组Cx43和非磷酸化Cx43蛋白的阳性表达率(分别为54%和14%)明显低于化疗敏感组(分别为83%和59%,P<0.05);化疗耐药组PKC蛋白的阳性表达率明显高于化疗敏感组(分别为64%和31%,P<0.05).卵巢癌组织中,PKC蛋白的阳性表达率与Cx43、非磷酸化Cx43蛋白的阳性表达率呈明显负相关关系(r=-0.626和-0.714,P<0.05).(2)免疫组化法检测显示,星孢菌素处理后SKOV3/DDP细胞中PKC蛋白的表达强度减弱,Cx43及非磷酸化Cx43蛋白的表达强度增强,随着星孢菌素处理时间的延长,Cx43蛋白的表达强度进一步增强.(3)ATP-TCA检测显示,体外培养的SKOV3/DDP细胞对紫杉醇和顺铂均耐药;紫杉醇和顺铂分别联合星孢菌素处理后细胞敏感度增加,其中联合低浓度(1×10-8 mol/L)星孢菌素者为中度敏感.联合高浓度(1×10-7 moL/L)星孢菌素者为高度敏感.结论 PKC通过对Cx43的磷酸化作用导致Cx43蛋白的表达下降,降低卵巢癌对化疗药物的敏感性,这种效应可以被星孢菌素逆转.     

卵巢上皮性肿瘤的临床病理特征及其细胞周期素D1和p53蛋白表达的研究

目的研究卵巢上皮性癌（卵巢癌）和交界性上皮性肿瘤的临床病理特征及其细胞周期素D1（cyclin D1）和p53蛋白表达的情况,探讨卵巢癌和交界性上皮性肿瘤在发病机制上的联系。方法分析45例卵巢癌（卵巢癌组）和54例卵巢交界性上皮性肿瘤（交界性肿瘤组）的临床病理资料,采用免疫组化法检测两组组织中cyclin D1、p53蛋白的表达情况,并分析其与临床病理特征的相关性。结果（1）临床病理特征：①年龄：交界性肿瘤组平均年龄为42．5岁（14～82岁）,中位数年龄41岁;卵巢癌组平均年龄为53．5岁（26～80岁）,中位数年龄51岁。②分期：按国际妇产科联盟（FIGO）分期标准,交界性肿瘤组Ⅰ期48例、Ⅱ期3例、Ⅲ期3例;卵巢癌组Ⅰ期6例、Ⅱ期8例、Ⅲ期26例、Ⅳ期5例。③病理类型：交界性肿瘤组以黏液型为主[占56％（30／54）],其次为浆液型[其中普通型11例,微乳头型5例;占30％（16／54）];卵巢癌组以浆液型（其中低度恶性19例,高度恶性3例）为主[占49％（22／45）]。④病理分化程度：卵巢癌组高分化5例,中分化17例,低分化或未分化23例。⑤预后：交界性肿瘤组5年生存率为98％,卵巢癌组为51％,两组比较,差异有统计学意义（P=0．000）。（2）cyclin D1和p53蛋白的表达及其与卵巢癌和交界性肿瘤临床病理特征的相关性：卵巢癌组cyclin D1和p53蛋白的阳性表达率分别为31％（14／45）和56％（25／45）,p53蛋白表达强度与病理分化程度呈正相关（r=0．320,P=0．032）;交界性肿瘤组cyclin D1和p53蛋白的阳性表达率分别为69％（37／54）和6％（3／54）。其中,普通型浆液性交界性肿瘤与高度恶性浆液性癌比较（两者cyclin D1蛋白阳性表达率分别为91％和26％,p53蛋白分别为0和58％）,差异有统计学意义（P〈O．01）;而微乳头型浆液性交界性肿瘤与低度恶性浆液癌比较（两者cyclin D1蛋白阳性表达率分别为3／5和2／3,p53蛋白分别为1／5和1／3）,差异则无统计学意义（P〉0．05）。结论cyclin D1蛋白的过度表达常见于卵巢浆液性交界性肿瘤及低度恶性浆液性癌组织中,而p53蛋白的过度表达更多见于高度恶性浆液性癌组织中。卵巢浆液性交界性肿瘤与高度恶性浆液性癌具有不同的发病机制,而微乳头型浆液性交界性肿瘤与低度恶性浆液性癌的关系可能更为密切。     

监测外周血SCF对预测c-kit阳性上皮性卵巢癌化疗耐药的临床价值

目的:监测卵巢癌患者外周血中游离干细胞因子(SCF)的浓度变化和c-kit蛋白在卵巢癌组织中的表达,探讨外周血SCF值对早期预测c-kit(+)上皮性卵巢癌继发性化疗耐药的临床价值。方法:利用量子点双染免疫荧光(QDs)检测106例卵巢癌组织中c-kit和SCF蛋白表达,ELISA法检测46例上述卵巢癌患者化疗期间冰冻保存的外周血SCF值,分析铂类为主的化疗药物敏感型和耐药型卵巢癌患者外周血SCF值与组织ckit表达的差异。结果:继发性化疗耐药的上皮性卵巢癌组织中,c-kit(+)表达率远高于化疗敏感组(29.27%vs 10.8%,P0.05),c-kit(+)表达率随着FIGO分期的进展而升高(Ⅰ~Ⅱ期8.7%,Ⅲ~Ⅳ期25%,P0.05)。继发性化疗耐药组的外周血SCF值随铂类为主的化疗药物治疗而有升高的趋势,化疗敏感组的SCF值随之有下降的趋势;继发性化疗耐药组的外周血SCF均值高于化疗敏感组(P0.05)。卵巢癌c-kit(+)的外周血SCF值均值高于c-kit(-)组(P=0.018),外周血SCF值在卵巢癌c-kit(+)组随铂类为主的化疗耐药而升高。结论:卵巢上皮癌组织中c-kit蛋白阳性表达可能导致肿瘤对铂类化疗药物耐药;c-kit蛋白在肿瘤间质细胞内的阳性表达,预示卵巢上皮性癌化疗耐药微环境的形成和极差的临床结局。卵巢癌化疗期间,监测外周血SCF值升高可能是早期预测c-kit(+)卵巢癌继发性化疗耐药的标记物之一。     

Seprase在上皮性卵巢癌胸腹水中的表达及其临床预后意义

目的 探讨Seprase在上皮性卵巢癌胸腹水癌细胞中的表达及其临床预后意义。方法 选择郑州大学第一附属医院和挪威奥斯陆大学附属肿瘤医院2001-2003年住院的65例上皮性卵巢癌患者的胸腹水标本75份，采用免疫组化技术检测了65份卵巢癌腹水和10份胸水细胞石蜡包埋组织中Seprase蛋白的表达，并对其中34份新鲜腹水细胞进行免疫印迹分析，同时检测9份良性腹水脱落细胞作为对照。结果 上皮性卵巢癌胸腹水中Seprase蛋白阳性表达率77．33％（58／75），显著高于良性胸腹水的22．22％（2／9），P〈0．01。Seprase蛋白的表达与卵巢癌患者年龄、FIGO分期、组织学分级和组织学类型无关，而与患者预后呈负相关（P〈0．05）。蛋白印迹表明27／34样本中同时检测到170ku Seprase二聚体和97ku单体，1份仪表达170ku Seprase二聚体。结论 Seprase参与了卵巢癌的发生发展，并与患者不良预后有关，可能成为卵巢癌的预后指标。     

环氧化酶2抑制剂抗卵巢癌作用的研究进展

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,由于起病隐匿。现有的化疗方案常由于化疗药物不敏感、耐药等原因导致肿瘤易复发,化疗毒副反应大而使卵巢癌的死亡率一直居高不下,因而寻找一种安全、有效的化疗方案一直是妇科肿瘤工作者面临的难题。Cox-2的表达水平与卵巢癌分型、分化程度、转移密切相关,直接影响卵巢癌患者的预后,对判断卵巢肿瘤的恶性度有一定的提示作用,是卵巢癌治疗中的一个潜在的靶点。Cox-2抑制剂可通过PI3K/Akt、NF-κB、Fas L、RAS/RAF/MAPK/ERK等多种途径促进肿瘤细胞凋亡,抑制细胞增殖,抑制血管生成,从而发挥抗肿瘤作用。Cox-2抑制剂还可与化疗药物协同作用,提高化疗药物的敏感性、减少耐药,增强化疗效果。本文就cox-2抑制剂在卵巢癌治疗中的研究现状作以总结。