雄黄的毒性研究

目的 研究雄黄的毒性特点,提出雄黄的相对安全用药剂量和用药时间建议,为雄黄的临床安全用药提供科学依据.方法 小鼠单次灌胃给药,测定LD50.采用SD大鼠随机分为对照组和雄黄5,10,20,80,160 mg· kg-1·d-1(相当于药典剂量高限的1/2,1,2,8,16倍)剂量组,各剂量组均每日灌胃给药1次,连续3个月,于给药后1,2,3个月和停药1个月,测定尿液定性、血常规以及血清生化指标,并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化,确定无明显不良作用水平( NOAEL).以世界卫生组织认为的人群内对化合物的敏感性差异倍数(10)乘以药理学上按照体表面积折算大鼠与人剂量的倍数(约为6)作为安全系数(60),结合NOAEL估计不同用药周期内的相对安全剂量.参照我国相关的技术指导原则规定的1个月动物长期毒性试验支持临床试验用药周期2周的方法,估计雄黄相对安全的用药时间.结果 在雄黄中As2S2质量分数为90%,可溶性砷为1.696 mg·g-1情况下,给小鼠单次灌胃给药的LD50为20.5 g·kg -1(等于摄入可溶性砷34.8 mg·kg-1),相当于人日用量约12812倍.而给大鼠反复灌胃给药时,雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时,可造成肾脏和肝脏病理损害,其中肾脏显示更为敏感.大鼠灌胃雄黄1,2,3个月的无明显毒性剂量(NOAEL)分别为160,20,10 mg· kg-1·d-1(累积摄入可溶性砷8.14,2.04,1.53 mg·kg-1).估计临床使用雄黄的相对安全剂量范围为10～160mg(依用药时间不同).结论 反复使用雄黄时,建议在可溶性砷≤1.7mg·g-1的条件下,雄黄用药1～2周时,剂量不超过160 mg;用药2～4周时,剂量不超过20 mg;如果降低剂量至10 mg或以下,则在用药6周内相对安全.     

雄黄中砷的毒代动力学及组织学分布研究

目的:研究不同毒性剂量雄黄在大鼠体内的动力学行为及组织中的总砷分布。方法:SD大鼠分别单次灌服3.738,1.869,0.935 g.kg-1雄黄,测定不同剂量组大鼠药后0～96 h内的血砷、尿砷浓度,以及药后96 h各主要脏器的总砷含量。结果:大鼠单次灌服不同剂量雄黄,高剂量组总砷在大鼠体内的分布半衰期和消除半衰期分别为7.73,17.21 h,均短于中剂量组和低剂量组。高、中、低剂量组的表观分布容积分别为10.8,5.6,3.9 L.kg-1;总清除率分别为0.437,0.16,0.111 L.h-1.kg-1;药后0～96 h内尿总砷的排泄量占雄黄给药量的5.5%～13.0%;药后96 h各主要脏器、组织中均可检测到砷,以肾上腺、膀胱、卵巢中分布较多,肝、脾、肺、肾次之,心、大脑、胃、睾丸中分布较少。结论:在毒性剂量下,雄黄的动力学参数随剂量大小而改变,表明其在大鼠体内存在非线性动力学过程。     

雄黄砷的蓄积性研究

目的 研究大鼠长期给予雄黄后砷在血液、肝脏、肾脏和脑组织中的蓄积性,以探讨雄黄的毒性机制,为临床安全用药提供科学依据.方法 ①将禁食16 h后的雄性SD大鼠随机分为对照组(4只)和雄黄0.16g·kg-1组(28只).雄黄组灌胃给药1次,于给药后0.5,1,2,4,8,16,36 h时间点各取4只大鼠,取全血、心脏、肝脏、肾脏、肺和脑组织,测定砷含量.②将SD大鼠随机分为对照组和雄黄0.16,0.08,0.02g·kg-1剂量组,每组10只(雌雄各5只).各剂量组每日灌胃给药1次,共给药3个月.于末次给药后16 h取血、肝、肾、脑,测定砷含量.结果 单次给予雄黄0.16 g· kg-1后,一定量的砷能吸收进入体内,分布于血液和心、肝、肺、肾、脑等主要脏器,达峰时砷含量从高至低依次为血液＞肾＞肺＞肝＞心＞脑.血液中砷水平远高于其他脏器中砷水平,这一分布特点可能为雄黄治疗白血病的基础.雄黄反复给药3个月后,血液、肝脏、肾脏和脑组织均有一定程度的砷蓄积.在相同的雄黄剂量组,肾脏的砷蓄积倍数最高,其次是肝脏.然而在砷含量方面,血液中的砷含量远高于其他脏器的砷含量,砷含量由高至低的顺序为血液＞肾脏＞肝脏＞脑.雄黄长期用药时可造成肝、肾组织轻度病理变化,可能与肝、肾组织的砷蓄积相关.但未见血液与肝肾毒性相关的生化指标变化,说明肝脏与肾脏毒性较轻.结论 雄黄的可溶性砷可吸收入体内,广泛分布于主要脏器中.长期用药后,砷可在血液、肾脏、肝脏、脑组织蓄积,其中肾脏、肝脏砷蓄积与肝、肾毒性有关.血液是砷分布水平最高的部位,可能是雄黄治疗白血病的基础.     

大豆苷元磺酸钠对小鼠的急性毒性研究

目的:考察大豆苷元磺酸钠对小鼠的急性毒性.方法:采用iv和ig的给药方式对小鼠进行急性毒性试验,观察小鼠的中毒表现和死亡情况,计算小鼠的半数致死量(LD50).结果:大豆苷元磺酸钠ig的LD50为1.75 g·kg-1,95%的可信限区间为1.44-2.11 g·kg-1, ig的LD50大于16.0 g·kg-1,耐受量为12.8 g·kg-1,相当于成人临床日用量的115倍.结论:大豆苷元磺酸钠的急性毒性较低.     

青蒿素哌喹片对昆明种小鼠灌胃给药的急性毒性试验

目的 研究青蒿素哌喹片（ATQ）对昆明种小鼠灌胃给药的急性毒性。方法 按Bliss法设计试验,对小鼠单次灌胃ATQ,测定ATQ对小鼠半数致死量（LD50）和LD50的95 %可信限,观察14 d内小鼠的毒性反应和死亡情况,对小鼠进行大体解剖,肉眼观察并进行组织病理学检查。结果 ATQ单次灌胃给药可使小鼠出现不同程度的毒性反应,包括自发活动减少、闭眼、俯卧、运动失调、震颤、惊跳、强制性-阵挛性抽搐、角弓反张。小鼠LD50为2802.38 mg·kg-1,LD50的95 %可信限为2343.51～3520.11 mg·kg-1,死亡小鼠肉眼观察未发现各脏器异常。结论 ATQ对小鼠单次灌胃给药具有一定的毒性,涉及的毒性靶器官可能是中枢神经系统。     

柴胡挥发油对大鼠和小鼠的急性毒性研究

目的:观察柴胡挥发油对大、小鼠的急性毒性反应,评价其安全性大小。方法:分别给大、小鼠ig不同剂量的柴胡挥发油,观察急性毒性反应症状、体征、死亡时间和累计死亡率,用Bliss法分别计算半数致死量(LD50)及其95%可信限。结果:柴胡挥发油给大、小鼠ig的急性毒性症状主要有:烦躁、异步态、心率加快、呼吸急促、连续性抽搐,柴胡挥发油给大、小鼠ig的LD50及其95%可信限分别为2.081(1.759 9～2.461 3)mL.kg-1和3.118(2.872 4～3.391 2)mL.kg-1。结论:ig柴胡挥发油对大、小鼠ig可造成急性毒性损伤,有必要对柴胡挥发油的致毒成分、毒性机制、作用靶点等进行深入研究,以期为柴胡及其制剂的安全有效应用提供依据。     

天然雄黄与精制雄黄对小鼠肝脏损伤的初步研究

目的研究天然雄黄(Cruderealgar)和精制雄黄(Purifiedrealgar)对小鼠肝脏损伤的差异,为其临床合理应用提供依据。方法取ICR小鼠,分别单次灌胃(ig)给予天然雄黄和精制雄黄0.1g.kg-1及0.4g.kg-1,4h和36h后分别测定肝脏谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)活性,谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)的含量。再取ICR小鼠,以天然雄黄和精制雄黄连续ig给药4周,取肝脏称重,计算肝脏系数,观察肝脏病理学变化,并测定肝匀浆中GSH、MDA含量。结果单次ig天然雄黄后,小鼠肝脏GSH含量4h时升高,36h时降低,GSH-Px、SOD活力下降,MDA水平升高,与对照组相比,有显著或非常显著差异;单次ig精制雄黄,4h时明显抑制GSH-Px活力,0.4g.kg-1组GSH含量显著升高,对于SOD活力,MDA水平无明显影响。连续ig4周后,各给药组肝脏系数明显降低,与对照组相比有显著或非常显著差异,天然雄黄抑制作用更明显;天然雄黄组小鼠病理检查可见明显肝损伤,对GSH、MDA含量无明显影响;精制雄黄显著提高GSH含量,降低MDA水平,病理检查未见明显肝损伤。结论天然雄黄可导致小鼠肝损伤,酸化精制后对肝脏毒性显著降低,雄黄毒性成分可能为可溶性砷盐。     

雄黄微生物浸出液对S180腹水瘤的生长抑制效应及其毒性研究

目的:研究雄黄微生物浸出液中无机砷抑制肿瘤S180的作用,并评价其毒性,为雄黄的二次开发提供参考依据.方法:建立小鼠S180腹水瘤模型,24 h后给药,1次/天,然后观察15 d的生命延长率;按照改良寇氏综合计算法,分析3种不同的给药方法(灌胃、腹腔、静脉)对小鼠的急性毒性.结果:矿物药雄黄浸出液中无机砷抑制肿瘤S180瘤株有明显的作用,并呈剂量依赖性,对S180腹水瘤的15 d 生存率达到10%～60%;3种给药方法的LD50值分别为5.27、3.63、2.68 mg/kg.结论:矿物药雄黄浸出液中无机砷具有抗肿瘤作用,其效果强于三氧化二砷注射液,但毒性强于三氧化二砷注射液.     

小儿化毒胶囊中雄黄药效和毒性成分的测定

目的测定小儿化毒胶囊(牛黄、珍珠、雄黄等)中雄黄药效(可溶性砷)和毒性成分(价态砷)的含有量。方法分别采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)法和HPLC-ICP-MS法,测定样品中可溶性砷和价态砷的含有量。结果 6种价态砷在样品中只检出了三价砷As(Ⅲ)和五价砷As(V),前者含有量更高。可溶性砷、As(Ⅲ)、As(V)的平均加样回收率分别为106.2%(RSD=8.3%)、108.0%(RSD=6.8%)、89.8%(RSD=5.1%),7批样品中可溶性砷含有量为0.31~0.90 mg/粒,价态砷含有量为0.12~0.52 mg/粒。结论该方法准确、重复性好,可为控制小儿化毒胶囊中雄黄的疗效和安全性提供依据。     

消痹胶囊的急性毒性实验

目的考察消痹胶囊的急性毒性反应。方法通过对小鼠单次灌胃给药,观察消痹胶囊对小鼠的毒性反应。结果消痹胶囊单次灌胃给药LD50=2.4 g.kg-1;消痹胶囊的毒性反应出现惊厥、抽搐而死亡的动物经解剖未见明显病理改变。结论消痹胶囊在规定剂量下安全可靠。     

自然铜中砷含量的研究

对11种煅品、生品自然铜中砷含量进行了测定和比较。结果表明,砷含量生品比煅品高约10倍,说明自然铜经炮制后可除去或降低其毒性。     

磁石中砷含量的初步研究

对10种煅品、生品磁石中砷含量进行了测定和比较。结果表明,砷含量生品比煅品高约11倍,说明磁石经炮制后可除去或降低其毒性。     

三氧化二砷联合姜黄素治疗大鼠移植性肝癌的实验研究

目的：观察三氧化二砷联合姜黄素对大鼠移植性肝癌的治疗作用。方法：以直接注射法制备大鼠移植性肝癌模型,120只大鼠随机分为对照组（A组）、三氧化二砷治疗组（B组）、姜黄素治疗组（C组）及三氧化二砷联合姜黄素治疗组（D组）,每组30只,于接种肝癌细胞7天后各组随机处死10只,计算瘤体大小及称肝重量;剩余大鼠经腹腔给药,连续7天。分别测量给药前及停药后14天的体重及血常规,每组选出10只用于记录生存时间,剩余10只大鼠于停药后14天处死,解剖计算瘤体大小及称肝重量。结果：D组瘤体缩小最为显著且与A组、B组及C组有统计学差异（P〈0.05）,A组瘤体变化最小且与B组、C组及D组有统计学差异（P〈0.05）,B组、C组之间差异无统计学意义（P〉0.05）。生存时间B组、C组及D组长于A组（P〈0.05）,D组最长且与B组、C组有统计学差异（P〈0.05）。血常规变化情况在4组间差别无统计学意义。结论：三氧化二砷和姜黄素对大鼠移植性肝癌均有治疗作用,联合用药具有较好的协同效应。     

Clinical Implementation of Arsenic Trioxide

Introduction of arsenic trioxide (ATO, As2O3) to the treatment of acute promyelocytic leukemia in the 1970s enlightened an effective treatment approach for the disease. Decades later, knowledge on this agent’s further functions has rapidly advanced so that it has entered common use in hematology and oncology. In addition, As2O3 reportedly induces DNA and chromosomal damage, inhibits DNA repair, and alters DNA methylation in mammalian cells. The compound is becoming increasingly reasonable as a treatment modality to rectify genetic blood disorders and other cancer types. Nevertheless, limitations of As2O3 typically emerged from drug resistance, adverse effects and secondary tumors, which may result in a myriad of outcomes. Though prolonged exposure to As2O3 ensues poisons and genome alternations that do not permanently change the DNA sequence, other synergistic alterations should be considered as replacement. In this review, we recollect the discovery and clinical implementation of As2O3, describe its advantages and shortcomings for leukemia and solid cancer treatment, and consider future prospects for engendering useful impacts.     

牡蛎炮制前后砷含量的变化研究

目的：探讨牡蛎炮制前后和不同炮制时间对牡蛎中砷含量的变化。方法：采用二乙基二硫代氨基甲酸银（DDC-Ag）法测定生牡蛎和煅牡蛎中砷的含量。结果：牡蛎经煅制后有害元素砷的含量比生品大大降低，并且煅制时间的长短对砷含量也有影响。结论：牡蛎经煅制后可以降低砷的含量，保证临床用药安全。     

雄黄中砷的不同形态及其毒性研究进展

对雄黄中不同形态砷的毒性及其毒性机制进行文献整理和分析。查阅了国内外有关文献28篇,进行归纳整理并分析汇总。首先介绍了其对肝、肾、膀胱、神经、皮肤、胎儿发育等的毒性损伤情况及损伤机制,砷在生物体内以无机砷和有机砷等不同形态存在,依形态不同毒性有较大差异:三价砷(AsⅢ)可引起肝细胞的凋亡和灶状坏死,五价砷(AsⅤ),五价甲基砷酸(MMAⅤ),五价二甲基砷酸(DMAⅤ)可引起肝细胞肿胀和灶状炎症。DMAⅤ的毒性较MMAⅤ大,若长期接触DMAⅤ和MMAⅤ可引起动物膀胱和皮肤组织肿瘤。MMAⅤ和DMAⅤ对调节神经丝蛋白基因的毒性较亚砷酸盐(iAsⅢ)和砷酸盐(iAsⅤ)强,能明显改变细胞骨架基因的表达水平。此外,iAsⅢ和MMAⅢ对人造血干细胞也能产生明显的毒性。这些总结将为系统探究雄黄不同形态砷与毒性的相关性提供基础。     

炮制对磁石中毒性成分砷含量的影响

对5种磁石进行了炮制前后砷含量的测定比较。结果表明,砷含量生品比煅品高约5～25倍,说明磁石经炮制后可除去或降低其毒性。     

汞与砷毒理机制的新探索

在有些中成药制剂中,常含有微量汞、砷等有毒成份。本文简要介绍１９９８年初国际毒理学年会引起广泛关注的关于汞暴露诱发免疫系统攻击自身组织,对Ｔ辅助淋巴细胞的非均衡作用会导致降低机体对疟疾等疾病及其他病原体的抵抗力,以及砷甲基转移酶与相关调控基因在砷致癌机制研究中的最新学术进展与动态。     

刺梨对砷的吸附模型研究

目的 建立刺梨对重金属砷的吸附模型,探讨其吸附机理.方法 通过检测与刺梨粉达吸附平衡的溶液中砷含量来绘制吸附等温线.结果 吸附量随浓度增加而线性上升,以后逐渐变慢,最后趋于稳定.结论 本模型与实验结果相吻合,初步确定刺梨的解毒机制是以物理吸附为主.     

三氧化二砷对豚鼠心室肌细胞钾电流的影响

 目的研究三氧化二砷(arsen ic trioxide,As₂O₃)对豚鼠心室肌细胞钾电流的影响,旨在探讨As₂O₃诱导QT间期延长的离子靶点。方法酶解法分离豚鼠单个心室肌细胞,采用全细胞膜片钳技术深入研究As₂O₃对豚鼠单个心室肌细胞动作电位时程(APD)、延迟整流钾电流(IK)和内向整流钾电流(I_K1)的影响。结果As₂O₃50和100μmol·L^-1分别使APD50从对照组的(273±78)m s增加到(456±35)m s(P<0.01)和(513±41)m s(P<0.01),使APD90从对照组的(286±82)m s增加到(468±36)m s(P<0.01)和(524±40)m s(P<0.01);实验电压为+70 mV时,50和100μmol·L^-1As₂O₃分别使I_K从对照组的(6.7±1.7)pA/pF减少至(4.9±1.6)pA/pF(P<0.05)和(4.5±1.8)pA/pF(P<0.05);在实验电压为-120 mV时,As₂O₃50和100μmol·L^-1分别使IK1从对照组的(-20±5)pA/pF减少至(-13±3)pA/pF(P<0.05)和(-11±2)pA/pF(P<0.05)。结论As₂O₃诱导QT间期延长的离子机制可能与其扰乱了心肌细胞膜离子通道间的平衡,抑制I_K和I_K1,从而导致APD延长有关。