DNA-PKcs抑制剂在胶质母细胞瘤治疗中的作用与前景

胶质母细胞瘤是人类中枢神经系统肿瘤中恶性程度最高、预后最差的一类肿瘤,尽管目前对于胶质母细胞瘤可采取手术、辅助放射、化学药物等治疗方式,其预后仍然较差。新的起源学说认为胶质母细胞瘤中的胶质瘤干细胞可能起源于脑室下区,并且与该区的神经干细胞相关。而这种具有干细胞特性的肿瘤细胞与其他干细胞一样,拥有极强的DNA损伤修复能力,并且可以通过这种DNA损伤修复作用来增强肿瘤对于放射治疗的顽固抗性。该文探讨通过抑制DNA损伤修复的关键酶来拮抗胶质母细胞瘤的放疗抗性,提高患者预后的可能性。     

P53、PTEN、Ki-67在原发性胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤中的表达及意义

目的探讨P53、PTEN、Ki-67蛋白在原发性和继发性胶质母细胞瘤中的表达差异及其意义。方法采用免疫组化方法检测人原发性和继发性胶质母细胞瘤标本及正常人脑组织标本中P53、PTEN和Ki-67蛋白的表达情况,并分析上述蛋白的表达差异。结果在正常脑组织标本中,PTEN蛋白阳性率为100%;P53和Ki-67均表达阴性。原发性和继发性胶质瘤标本中,P53蛋白阳性率分别为28.6%、62.5%;PTEN蛋白阳性率分别为78.5%、37.5%;Ki-67蛋白阳性率分别为35.7%、68.8%。P53和Ki-67在原发性胶质母细胞瘤与正常脑组织之间表达均有显著差异(均P0.05)。P53、PTEN和Ki-67蛋白在继发性胶质母细胞瘤和正常脑组织之间以及原发性胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤之间表达均有显著差异(均P0.05)。结论 P53、PTEN及Ki-67蛋白在胶质母细胞瘤的发生、发展中起重要作用,联合检测三者表达可为判断不同类型胶质母细胞瘤提供依据。     

EGFR和MGMT在原发性与继发性胶质母细胞瘤中的表达及意义

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)在原发性与继发性胶质母细胞瘤(GBM)中的表达及意义.方法 应用免疫组织化学法检测32例原发性GBM和15例继发性GBM中EGFR和MGMT的表达情况;比较两者在原发性与继发性GBM中的表达差异,分析EGFR与MGMT表达的相关性及其与预后的关系.结果 原发性和继发性GBM中EGFR的阳性表达率和表达强度差异均有统计学意义(P＜0.01);而MGMT在原发性和继发性GBM中的表达无明显差异(P＞0.05).原发性和继发性GBM中,MGMT与EGFR表达无相关性(P＞0.05).EGFR和MGMT均阳性和均阴性的GBM病人中位生存期分别为11个月和25个月,两者差异有统计学意义(P＜0.05).结论 EGFR过表达多见于原发性GBM,MGMT表达与GBM分型和EGFR表达无相关性.联合检测EGFR和MGMT有助于预测GBM病人的预后.     

PTEN及PCNA在脑胶质母细胞瘤组织中的表达及其生物学意义

胶质母细胞瘤(GBM)恶性程度极高、预后不佳,尽管目前有手术、放疗、化疗或其组合的综合治疗措施,但患者的中位生存时间也仅为12个月左右.     

AEBP1在胶质母细胞瘤中的表达及临床意义

目的 探讨脂肪细胞增强剂结合蛋白1（AEBP1）在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达及临床意义。方法 采用生物信息学分析方法,利用ONCOMINE、GEPIA和STRING数据库评估AEBP1在GBM中的表达情况及其预后价值。结果 AEBP1在GBM组织中表达水平显著高于正常组织。生存分析表明,AEBP1表达水平与GBM总体生存率呈显著负相关。KEGG分析显示与AEBP1紧密相关的蛋白质主要参与肿瘤转录失调以及局部粘连信号通路。结论 我们应用生物信息学分析显示AEBP1可能参与GBM发生、发展,AEBP1表达水平增高可能是诊断GBM的重要指标,并有望成为预后指标。然而,AEBP1在GBM中的具体作用机制及其作为预后评估和治疗靶点的价值有待进一步研究     

荧光导航下切除胶质母细胞瘤及分子病理的表达意义

目的分析胶质母细胞瘤(GBM)分子病理在不同荧光显影区域的表达差异,探讨应用荧光导航技术在GBM手术中的临床意义。方法回顾性选取荧光素钠导航下经显微手术切除经病理确诊的21例GBM,对不同肿瘤区域的荧光强度和分子病理标志物表达进行比较。结果肿瘤全切除19例,次全切除2例。GBM荧光表现:肿瘤实质呈强荧光18例,弱或无荧光3例;瘤脑边界呈强荧光14例,弱或无荧光7例;瘤周水肿强荧光显影2例,弱荧光或无荧光显影19例(P0.05)。免疫组织化学检测结果提示:不同肿瘤区域的P53、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和CD28表达水平差异无统计学意义(P0.05),而Ki-67表达水平差异有统计学意义(P0.05);在不同荧光强度GBM组织中,Ki-67表达水平差异也有统计学意义(P0.05)。结论应用荧光素钠标记GBM,利于判断肿瘤边界;不同肿瘤区域和荧光强度的GBM,其分子病理表达具有差异,为荧光导航术中更准确辨析肿瘤浸润程度,增加安全切除范围提供病理学依据。     

THBS1 在胶质母细胞瘤中的表达及功能研究

目的 研究THBS1在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达水平及功能。方法 在癌症基因组 图谱计划（TCGA）和中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）_693、CGGA_325 和 CGGA_301 数据集中提取 数据,对基因表达数据进行标准化处理后,分析THBS1在低级别胶质瘤和 GBM 中的表达差异以及与异 柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、1p/19q 共缺失状态和生存预后的关系。基于单细胞测序数据、空间转录组数 据,分析THBS1在胶质瘤组织中的主要分布。采用 CellCall 算法和 MAGIC 算法进一步分析THBS1在细 胞相互作用网络之中的功能和THBS1相关基因及其功能,采用 CIBERSORTx 算法分析THBS1与免疫细 胞浸润的关系。结果 THBS1在 GBM 组织中的表达水平高于正常组织,差异有统计学意义（P＜ 0.05）。 在 CGGA 和 TCGA 数据集中,THBS1在 GBM 患者中的表达水平高于低级别胶质瘤,差异有统计学意义 （P＜ 0.01）;THBS1在IDH野生型和非 1p/19q 共缺失型患者中的表达水平分别高于IDH突变型和 1p/19q 共缺失型,差异均有统计学意义（均P＜ 0.01）。在 CGGA_693 和 CGGA_325 数据集中,THBS1基因高表 达患者的生存率低于低表达患者,差异有统计学意义（P＜ 0.01）。单细胞测序数据分析显示,THBS1主 要在胶质瘤组织的单核 / 巨噬细胞中表达。空间转录组数据分析显示,表达THBS1的单核/巨噬细胞在 空间方面与星形胶质细胞、肿瘤细胞、神经元、少突细胞、少突胶质细胞前体细胞存在共定位。THBS1 阴性的单核/巨噬细胞和THBS1阳性的单核 / 巨噬细胞与肿瘤细胞、神经元之间细胞通信的通路活性及 所依赖的配体 - 受体途径不同。功能富集分析显示,THBS1相关基因参与囊泡介导的转运、自噬、DNA 结合转录因子活性的调节等生物过程。在 4 个数据集中,THBS1高表达组的巨噬细胞 M0 丰度高于低表 达组,差异有统计学意义（P＜ 0.05）。结论 THBS1在GBM中高表达,与患者较差的预后相关;THBS1 调控巨噬细胞M0浸润,表达THBS1的单核/巨噬细胞可能调控GBM的微环境,进而调控肿瘤发生。     

Ki-67及TopoisomeraseⅡ在脑胶质母细胞瘤组织中的表达及其生物学意义

目的 探讨人胶质母细胞瘤中Ki-67及TopoisomeraseⅡ(TopoⅡ)之间的相关性及其与胶质母细胞瘤病人预后的关系.方法 收集O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)低表达的胶质母细胞瘤标本60例,应用免疫组化法检测Ki-67和TopoⅡ的表达,研究其相关性.结果 在MGMT低表达的胶质母细胞瘤中,Ki-67与TopoⅡ表达呈正相关(γ=0.83,P＜0.05).对本组标本来源的60例胶质母细胞瘤病人随访12-23个月,其中死亡38例,肿瘤复发46例.结论 Ki-67和TopoⅡ在胶质母细胞瘤中的表达强度相对一致;其表达能客观反映肿瘤细胞的增殖活性和恶性程度,且可能影响胶质母细胞瘤病人的预后.     

VEGF受体3在人脑胶质母细胞瘤中的表达及作用

目的研究血管内皮细胞生长因子受体3在人脑胶质母细胞瘤中的内皮细胞中的表达,其对肿瘤血管内皮细胞增殖,迁徙和血管成形功能的作用。方法使用实时聚合酶链式反应(RTPCR),酶联免疫吸附法(ELISA)研究血管内皮细胞生长因子C在脑胶质瘤组织和肿瘤细胞U87、U251中的表达,使用RT-PCR,免疫组化方法研究血管内皮细胞生长因子3在脑胶质母细胞组织和内皮细胞中的表达,使用特异性阻滞剂MAZ51阻滞其在人脑胶质母细胞瘤中的内皮细胞中的作用。结果血管内皮细胞生长因子C表达于人脑胶质瘤组织和肿瘤细胞中,血管内皮细胞生长因子3表达于人脑胶质母细胞瘤组织和内皮细胞中,使用阻滞剂MAZ51可降低肿瘤血管内皮细胞增殖,迁徙和血管成形能力。结论血管内皮细胞生长因子受体3参与人脑胶质母细胞瘤血管拟态形成,可能成为脑胶质瘤肿瘤抗血管治疗的新靶点。     

HER2基因的表达水平在胶质母细胞瘤患者预后评价中的意义

目的研究表明人类表皮生长因子受体2(HER2)基因的异常表达与乳腺癌,胃癌等多种恶性肿瘤的进展相关,然而其与胶质母细胞瘤(GBM)的关系目前尚不清楚。方法利用肿瘤与癌症基因图谱计划(TCGA),脑肿瘤分子数据库(REMBRANT)和基因表达公共数据库(GEO)中GSE7696队列等中的GBM病例资料和芯片数据,通过生存分析和Cox回归分析,研究人类表皮生长因子受体2(HER2)基因的mRNA表达与GBM患者生存时间(OS)的关系。结果在TCGA病例组(N=288)中,HER2基因高表达组患者的预后差于低表达组的患者,其中位OS分别为15.1个月(95%可信区间:13.6~16.6个月)和16.7个月(95%可信区间:13.0~20.5个月),P=0.013;同样地,在另外两个验证组的患者中,HER2基因高表达组的患者预后也差于低表达组,REMBRANT病例组的中位OS分别为12.0个月(95%可信区间:8.1~15.9个月)和17.5个月(95%可信区间:14.0~21.1个月),P=0.002;而GSE7696病例组的中位OS则分别为11.4个月(95%可信区间:9.0~13.7个月)和15.7个月(95%可信区间:14.2~17.2个月),P=0.044;多因素Cox回归分析表明HER2基因的表达分组不是独立的预后因素,其预后评价能力与年龄和MGMT甲基化分组因素有关。结论本研究一方面验证了HER2基因的mRNA表达与GBM患者的临床预后密切相关,另一方面为未来以HER2基因为基础的GBM预后评价方式和个体化治疗策略提供了临床依据。     

胶质母细胞瘤lncRNA-ROR的表达及其临床意义

目的探讨长链非编码RNA重编程调节因子(lncRNA-ROR)在胶质母细胞瘤(GBM)中的表达情况及其与病人预后的关系。方法选取2015年6月～2019年6月手术切除的GBM组织145例,取同期颅脑损伤内减压术切除非肿瘤脑组织56例为对照,采用qRT-PCR法检测lncRNA-ROR的相对表达量,根据lncRNA-ROR平均表达水平分为高表达和低表达。术后随访24个月,记录无进展生存期和总生存期。结果 GBM组织lncRNA-ROR表达水平明显低于对照组(P<0.05)。多因素Cox回归分析显示lncRNA-ROR低表达是GBM生存预后不良的独立危险因素(P<0.05)。生存曲线分析显示,lncRNA-ROR高表达组2年累积无进展生存率(40.12%)与2年累积总生存率(48.56%)明显高于低表达组(分别为16.25%、19.85%;P<0.05)。结论 GBM组织lncRNA-ROR呈低表达,与病人不良生存预后密切相关。这提示检测lncRNA-ROR对GBM病人预后具有一定评估价值。     

胶质母细胞瘤

<正>胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤(GBM),是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的类型,属WHOⅣ级,分为原发性和继发性。其亚型包括巨细胞型胶质母细胞瘤和胶质肉瘤,占神经上皮组织肿瘤的23%;可发生于任何年龄阶段,以45~65岁高发,30岁以下者鲜见;男性明显高于女性。病变好发部位依次为额颞叶、顶叶和枕叶,小脑和基底节极为少见,可同时累及多个脑叶。肿瘤细胞分化差,常为多形性,密度高,异型性明显,核分裂活跃。明显的假栅栏样坏死和肾小球/花蕾样微血管     

胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤（GBM）,是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的类型,属WHOⅣ级,分为原发性和继发性。其亚型包括巨细胞型胶质母细胞瘤和胶质肉瘤,占神经上皮组织肿瘤的23%;可发生于任何年龄阶段,以45~65岁高发,30岁以下者鲜见;男性明显高于女性。病变好发部位依次为额颞叶、顶叶和枕叶,小脑和基底节极为少见,可同时累及多个脑叶。肿瘤细胞分化差,常为多形性,密度高,异型性明显,核分裂活跃。     

PDGF-BB在人脑血管母细胞瘤中的表达及意义

目的研究血小板源生长因子B链的纯合二聚体(PDGF-BB)在人脑血管母细胞瘤和正常脑组织中的表达。方法应用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶法(S-P法),观察PDGF-BB在32例人脑血管母细胞瘤组织中的表达情况,并与10例正常脑组织作对照。结果 PDGF-BB在人脑血管母细胞瘤组织中的灰度值明显高于正常脑组织(P<0.01)。结论 PDGF-BB在脑血管母细胞瘤血管生成中起着重要作用,抗PDGF-BB治疗可能成为治疗脑血管母细胞瘤的新方法。     

p53、p16和Rb在原发和继发胶质母细胞瘤中的表达及意义

目的探讨p53、p16和Rb在原发和继发胶质母细胞瘤（GBM）中表达的差异性及其意义。方法对28例原发、32例继发GBM和6例正常脑组织应用免疫组织化学法检测Rb表达，并用RT．PCR和Western blot检测其p53、p16mRNA和蛋白的表达。结果免疫组织化学染色示正常脑组织中无Rb表达，28例原发GBM中有6例表达缺失（21．4％）．32例继发GBM中有4例表达缺失（12．5％），两者相比差异无显著性意义（P〉0．05）。RT．PCR和Western blot检测p53和p16mRNA和蛋白表达，发现所有继发GBM中p53表达强度较原发GBM明显增加（P〈0．051，同时28例原发GBM中有10例p16表达缺失（35．7%），32例继发GBM中仅有2例p16表达缺失（6．25％），两者相比差异有显著性意义（P〈0．01）。结论细胞周期调节基因p53在mRNA和蛋白水平表达增加和p16在同样水平表达缺失是原发与继发GBM重要的细胞周期调控基因的变化，可能是基因治疗GBM的重要靶点。     

胶质母细胞瘤PPFIBP1的表达及其临床意义

目的 探讨PPFIA结合蛋白1(PPFIBP1)在胶质母细胞瘤中的表达及其与病人生存预后的关系。方法 选取2011年6月至2018年6月手术切除的胶质母细胞瘤116例,另选取颅脑损伤内减压术中切除的非肿瘤脑组织68例为对照,用免疫组化染色法检测PPFIBP1的表达。随访截止2021年6月,记录总生存期和无进展生存期。结果 胶质母细胞瘤组织PPFIBP1高表达率[67.24%(78/116)]明显高于对照组[17.65%(12/68);P<0.05]。多因素Cox回归分析显示,PPFIBP1高表达是胶质母细胞瘤病人总体生存预后和无进展生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,PPFIBP1高表达组中位总体生存期和中位无进展生存期较低表达组均明显缩短（P<0.05）。结论 PPFIBP1在胶质母细胞瘤中呈高表达,与病人不良生存预后有关。     

胶质母细胞瘤氧化应激相关基因的表达分析

目的 探讨胶质母细胞瘤（GBM）氧化应激关键基因的表达变化。方法 从UCSC Xena数据库下载167例GBM基因表达谱数据（TCGA-GBM）,从GeneCards数据库下载氧化应激基因集（168个氧化应激相关基因）;通过富集分析确定差异表达基因（DEGs）,建立蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络识别关键基因,利用Spearman相关系数对免疫因子和免疫检查点与关键基因进行相关性分析。结果 鉴定出两种与氧化应激相关的GBM分子亚型（Cluster1和Cluster2）,Cluster1型GBM生存期明显高于Cluster2型（P<0.05）。共筛选出54个DEGs,在细胞因子/趋化因子相关功能中显著富集。PPI网络鉴定出10个关键基因,即CSF2、CSF3、CCL7、LCN2、CXCL6、MMP8、CCR8、TNFSF11、IL22RA2和ORM1。大多数免疫因子和免疫检查点与关键基因呈正相关。结论 本文基于氧化应激相关基因将GBM划分为两个亚型,并且筛选出10个氧化应激基因,可能在GBM的发生、发展过程中起重要作用,也可能对GBM预后评估具有一定的价值。     

Nogo-a在少突胶质细胞瘤中的表达及意义

少突胶质细胞瘤是一种来源于少突胶质细胞的肿瘤，Nogo-a是主要在少突胶质细胞表达的整合膜蛋白，本质上属于网状蛋白家族成员，所以也被称为网状蛋白。现阶段对Nogo-a的认识主要集中于对轴突再生的抑制方面，认为Nogo-a通过与Nogo-66受体（NgR）结合可诱导对轴突再生的抑制。目前关于Nogo-a蛋白在少突胶质细胞瘤中的表达情况国内外报道较少，本研究拟对此进行初步探讨。     

uPA和KDR在髓母细胞瘤中的表达及意义

目的 研究尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator,uPA)和KDR（vascular endothelia growth factor receptor-2)在髓母细胞瘤中的表达及临床意义。方法 应用免疫组化LSAB法检测50例髓母细胞瘤中uPA和KDR的表达，结合临床随访，使用Cox回归统计分析和Spearman相关分析。结果 uPA和KDR的染色定位于肿瘤细胞和血管内皮细胞。Cox归分析显示uPA和KDR是影响生存时间的独立的预后因子，它与预后存在高度负相关关系。Spearman相关分析显示uPA和KDR存在正相关关系。结论 uPA和KDR可能是预测髓母细胞瘤预后的独立的预后因子。uPA和KDR两者正相关关系。