聚乙二醇修饰小分子药物的研究进展

聚乙二醇修饰技术是目前药物化学修饰的研究热点,它能够显著提高药物分子水溶性,同时改善药物的药动学和药效学特性,增加了药物临床应用的范围和疗效,具有较好的开发应用前景;但同时也存在诸多问题,有待改进,目前在国内研究相对较少,值得进一步研究开发。本文从聚乙二醇修饰技术被修饰的小分子药物种类、连接臂类型、聚乙二醇载体以及修饰后药物药动学性质和药效学性质改变等方面进行系统综述。     

聚合物胶束在肿瘤靶向给药系统中的研究进展

摘 要 聚合物胶束作为一种有效的药物运送载体已经受到广泛关注,其在肿瘤治疗方面具有高效,长效和高载药量等优势。本文综述了聚合物胶束的类型,制备材料,载药方法,主要讨论了肿瘤靶向载药系统中的靶向策略和应用实例。     

修饰脂质体的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的研究进展

聚乙二醇脂质衍生物可增加脂质体的稳定性，延长其体内循环时间。传统的长循环材料由于连接聚乙二醇与脂质的化学键太稳定，导致脂质体内容物释放延迟而影响药效。近年来提出可断裂聚乙二醇脂质衍生物的概念，该类衍生物具有可以在人的生理或病理条件下断裂的性质，能够延长脂质体体内循环时间，在到达靶部位后由于聚乙二醇已经从脂质体表面脱落，脂质体可以与病变细胞结合，从而将药物送入细胞。本文综述了可断裂聚乙二醇脂质衍生物的种类、断裂类型、在脂质体中的应用概况及在应用中的优势和局限。     

pH响应性聚合物胶束及其在抗癌药物给药系统中的研究进展

 聚合物纳米粒作为一种有效的药物运送载体已经受到广泛的关注,具有环境响应性的聚合物胶束的制备及应用是目前引人瞩目的研究方向。最近,pH响应性聚合物胶束已被用作抗癌药物的运送载体,其显著的优势就是能够靶向给药于病灶部位,从而降低不良反应,提高抗癌药物的化疗指数。文中综述了pH值响应性的聚合物胶束的两种主要制备策略,即依赖于共聚物骨架中的“可滴定”基团;引入可被酸降解的连接臂,还介绍了pH值响应性聚合物胶束在抗癌药物给药系统中的应用。     

固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体在经皮给药系统中的研究进展

目的介绍固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体在经皮给药系统中的应用与优势,为其开发利用提供参考。方法查阅国内外相关文献共30余篇,从固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体用于经皮给药系统的优势、药物在固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体中的分布形式及固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体在经皮给药领域中的应用等方面进行综述。结果固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体可以增强药物稳定性,能在皮肤表面产生包封效应,增加皮肤水合作用,具有药物靶向性。结论固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体是极有发展前景的新型经皮给药系统。     

纳米结构脂质载药系统的研究进展

纳米结构脂质载体是在第一代脂质纳米粒——固体脂质纳米粒的基础上发展起来的一种新型药物传递系统,相比于传统脂质纳米粒,具有安全性好、稳定性高等优势,故而引起国内外医药工作者的广泛关注。对纳米结构脂质载体的特点、性质、结构、制备工艺及其用作载药系统的研究情况进行概述,为其在医药领域中的深度开发提供参考。     

纳米结构脂质载体肺部给药研究进展

传统吸入疗法不能使药物靶向到肺的特定部位,而纳米载体药物的肺部给药系统可克服传统吸入药物的不足。其中纳米结构脂质载体是固体和液体脂质的混合物经表面活性剂乳化后形成的纳米粒,具有更好的胶体稳定性和持续的药物释放行为。其组成成分具有无毒、生理惰性和生物相容性的特点,还具有良好的雾化特性,特别适用于肺部应用,并且生产过程简单（高压均质）,适合大规模生产。本文介绍了常见肺部给药纳米载体,概述了纳米结构脂质载体应用于肺部的优势,为其在肺部给药领域中的深度开发提供参考。     

脂质微球给药系统的研究进展

脂质微球作为新型药物给药系统(drug delivery system,0DS)具有安全、稳定、有效、生物相容性好等优点,有着广阔的应用和发展前景.本文通过对脂质微球的脂质材料、制备工艺及两者对微球理化性质的影响进行介绍,综述脂质微球的研究进展.     

聚乙二醇在脂质体中的作用

兼有亲水性和柔顺性的聚乙二醇高分子,能在脂质体表面形成一层水化膜,阻碍血浆成分与脂质体表面的吸附,从而降低网状内皮系统对脂抽体的摄取,使脂质体在体循环中的时间延长。本文从作用机理角度,综述聚乙二醇对脂质体及免疫脂质体的稳定性和药物动力学的影响,以及其在脂质体中的应用。     

新型纳米结构脂质载体给药系统的研究进展

纳米结构脂质载体是在第1代脂质纳米粒-固体脂质纳米粒的基础上发展起来的一种新型药物给药系统,相比于传统脂质纳米粒,具有载药量高、安全性好、稳定性高等优势,故引起了国内外医药工作者的广泛关注。该文对纳米结构脂质载体的作用特点、脂质材料及稳定性、结构特征、包封率及载药量、制备方法及其应用情况进行了概述,为其在医药领域中的深度开发提供参考。     

聚乙二醇单修饰的重组人粒细胞集落刺激因子突变体的纯化与分析

目的 获得高活性的聚乙二醇定点单修饰的产物PEG-rmhG-CSF-Cys176.方法 用聚乙二醇马来酰亚胺基和高活性的重组人粒细胞集落刺激因子突变体(rmhG-CSF)的半胱氨酸(Cys)基团特异性结合,并用离子交换层析分离纯化修饰产物,通过高效凝胶过滤色谱检测纯度,MTT法检测体外的生物活性.结果 蛋白纯度为97%,体外生物活性为0.8×10~8 IU·mg~(-1).结论 半胱氨酸反应性PEG和游离Cys的结合是在rmhG-CSF活性区以外的位置C末端,修饰后的蛋白活性基本未受影响.     

聚乙二醇1000黏度测定方法的研究及验证

目的探讨聚乙二醇1000粘度的测定方法和验证方法。方法本次研究主要采取以聚乙二醇1000为代表进行聚乙二醇类药用辅料粘稠度测定方法进行探究,并采取流变仪对毛细管粘度计的测定方法和结果进行有效的验证。结果临床中采取内径规格为0.8mm、1.2mm、1.5mm的平氏毛细管粘度计进行测定22.0°下33.0%和50.0%的聚乙二醇1000溶液的运动粘度分别为7.88mm2/s、7.46mm2/s、6.86mm2/s;25.22mm2/s、24.35mm2/s、22.12mm2/s。通过流变仪和毛细管粘度计测得聚乙二醇1000运动粘度比较,其中,两种方法所测定聚乙二醇1000运动粘度情况比较无明显的差异。结论聚乙二醇1000属于牛顿流体,可以进行测定运动粘度,临床中对于聚乙二醇1000粘度测定可以采取毛细管粘度计进行测定流体的运动粘度,并采取流变仪进行方法与结果的验证。     

Influence of structural variations on drug release from lipid/polyethylene glycol matrices

Different combinations of monoacid triglycerides and polyethylene glycol powders of different molecular weights were successfully extruded below their melting temperatures as a basis for oral dosage forms. The incorporated polyethylene glycols exhibiting different mean molecular weights were compared with respect to their effect on the dissolution rate for a model drug, and a mean molecular weight of 10,000 resulted in the most advantageous characteristics (fastest dissolution). Triglycerides with different fatty acid chain lengths provided additional options for the extrusion temperature which is beneficial for temperature sensitive active pharmaceutical ingredients. To obtain stable extrudates with desirable and reproducible dissolution characteristics a good understanding of the underlying processes during processing and storage is mandatory.     

聚乙二醇400对黄芩苷在大鼠体内药动学的影响

目的 考察聚乙二醇400 (PEG400)对黄芩苷在大鼠体内药动学的影响.方法 将大鼠随机分为黄芩苷组和PEG400组,黄芩苷组大鼠单独灌胃给予黄芩苷,PEG400组的灌胃给予黄芩苷和PEG400混合物,于不同时间点取静脉血,用HPLC法检测血浆中的黄芩苷,绘制药时曲线,用DAS 2.0计算药动学参数.结果 黄芩苷的线性范围为0.3203 ～ 10.25 μg·mL-1,定量下限为0.3203 μg· mL-1,日内、日间RSD均＜10％,提取回收率＞85％,PEG400组的AUC0-t明显高于黄芩苷组.结论 PEG400可促进黄芩苷在大鼠体内的吸收.     

聚乙二醇电解质散和甘露醇在肠镜前肠道准备中的应用效果对比观察

目的评价聚乙二醇电解质散和甘露醇在肠镜前肠道准备中的应用效果。方法选取2007年7月～2013年7月在本院行肠镜检查的患者420例,随机分为两组,其中观察组210例,采用聚乙二醇电解质散进行肠道准备,对照组210例,采用甘露醇进行肠道准备,观察并比较两组的肠道清理程度、初次排便时间、末次排便时间及不良反应发生率。结果两组的肠道清理程度比较差异无统计学意义（P〉O．05）。观察组的初次排便时间为（1．3±0．2）h,末次排便时间为（3．4±0．3）h;对照组的初次排便时间为（2．3±0．5）h,末次排便时间为（6．4±0．7）h;两组的初次排便时间和末次排便时间比较差异有统计学意义（P〈0．05）。观察组的不良发应发生率为1．4％,低于对照组的13.3％．差异有统计学意义（P〈0．05）。结论聚乙二醇电解质散应用于肠道准备的排便时间短,不良反应少,值得临床推广应用。     

Systemic toxicity and toxicokinetics of a high dose of polyethylene glycol 400 in dogs following intravenous injection

Polyethylene glycol 400 (PEG-400) has been used in injections. However, limited data are available concerning the toxicity of a high dose of PEG-400 following intravenous (i.v.) injection. The aim of the present study was to estimate the systemic toxicity and toxicokinetics of a high dose of PEG-400 in dogs following i.v. injection. Twenty-four dogs were divided into four groups: a control group receiving normal saline and three test groups receiving 4.23, 6.34, and 8.45?g/kg of PEG-400, respectively, by i.v. injection once a day for 30 days. The repeated-dose toxicity of PEG-400 was assessed. Toxicokinetic parameters of PEG-400 in dogs were estimated on days 1 and 30. Dry mouth and dry nasal mucus membrane were observed in dogs treated with 6.34 and 8.45?g/kg of PEG-400. Cloudy swelling of kidney cell and increased glomerular volume were observed in dogs treated with 8.45?g/kg of PEG-400 when the animals were sacrificed 24 hours after the last injection. No significant histological changes were found 21 days later. Repeated dosing did not affect the toxicokinetic profile of PEG-400 in dogs. This study has shown that the toxicity of a high dose of PEG-400 following repeated intravenous injections is low, and alterations produced are reversible.     

聚乙二醇修饰的蓖麻毒蛋白A链的特性研究

目的：研究两种不同相对分子质量（Mr）的单甲氧聚乙二醇（Monomethoxy polyethylene glycol，mPEG）与蓖麻毒蛋白A链（ricin A-chain，RTA）偶联后三者的免疫原性和毒性的不同。方法：从天然蓖麻籽中提取纯化的RTA，并分别与相对分子质量为5KD和10KD的mPEG反应偶联，得到两种不同的RTA-mPEG偶联物。用蛋白质印迹方法比较RTA和不同的RTA-mPEG偶联物之间的免疫原性的变化，此外通过用噻唑蓝比色法（MTT）对RTA及不同偶联物的体外细胞毒性进行评价，并通过测定半数致死量（LD50）的方法比较它们的体内毒性。结果：经聚乙二醇修饰后的RTA，其毒性有明显的下降。此外，对其免疫原性的研究表明，RTA的PEG化也能降低RTA的免疫原性。结论：聚乙二醇能遮蔽RTA，使其免疫原性和毒性有很大的降低。且下降的程度同与RTA偶联的聚乙二醇的相对分子量成正相关。     

聚乙二醇修饰降纤酶的遗传毒性评价

目的检测聚乙二醇修饰降纤酶的遗传毒性。方法应用鼠伤寒沙门菌回复突变试验(Ames试验)、体外培养CHO细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验检测聚乙二醇修饰降纤酶的遗传毒性。结果 Ames试验结果显示每平皿100、20、4、0.8、0.16 U各个剂量组,在加或不加S9代谢活化系统时对组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门菌TA97、TA98、TA100、TA102及TA1535所诱发的回复突变菌落数均与溶剂对照的突变菌落数相近。体外培养CHO细胞染色体畸变试验结果显示2.5、5.0和10.0 U.mL-1各个剂量组在加S9代谢活化系统于24 h和不加S9代谢活化系统于24 h、48 h培养的CHO细胞染色体畸变率与溶剂对照组比较均无显著差异(P>0.05)。小鼠骨髓微核试验显示425、850、1700 U.kg-1各个剂量组对ICR小鼠的微核诱发率与溶剂对照组比较均无显著差异(P>0.05)。结论聚乙二醇修饰降纤酶对鼠伤寒沙门菌无致突变性,对哺乳动物培养细胞的染色体无致畸变作用,对ICR小鼠无诱发骨髓嗜多染红细胞微核的效应。表明聚乙二醇修饰降纤酶在本实验条件下无遗传毒性。     

Influence of polyethylene glycol/polyethylene oxide on the release characteristics of sustained-release ethylcellulose mini-matrices produced by hot-melt extrusion: in vitro and in vivo evaluations

Mini-matrices with release-sustaining properties were developed by hot-melt extrusion (diameter 3 mm, height 2 mm) using metoprolol tartrate as model drug (30%, w/w) and ethylcellulose as sustained-release agent. Polyethylene glycol or polyethylene oxide was added to the formulation to increase drug release. Changing the hydrophilic polymer concentration (0%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 20% and 70%, w/w) and molecular weight (6000, 100,000, 1,000,000 and 7,000,000) modified the in vitro drug release: increasing concentrations yielded faster drug release (irrespective of molecular weight), whereas the influence of molecular weight depended on concentration. Smooth extrudates were obtained when processed at 40 and 70 °C for polyethylene glycol and polyethylene oxide formulations, respectively. Raman analysis revealed that metoprolol tartrate was homogeneously distributed in the mini-matrices, independent of hydrophilic polymer concentration and molecular weight. Also drug and polymer crystallinity were independent of both parameters. An oral dose of 200 mg metoprolol tartrate was administered to dogs in a randomized order either as immediate-release preparation (Lopresor^® 100), as sustained-release formulation (Slow-Lopresor^® 200 Divitabs^®), or as experimental mini-matrices (varying in hydrophilic polymer concentration). The sustained-release effect of the experimental formulations was limited, and relative bioavailabilities of 66.2% and 148.2% were obtained for 5% and 20% PEO 1,000,000 mini-matrices, respectively.