TLR4与肿瘤细胞凋亡相关性的研究进展

Toll样受体4（TLR4）作为一种模式识别受体,是近年来肿瘤免疫学的研究热点之一,其在抑制肿瘤细胞凋亡调控上扮演着重要角色。TLR4主要通过两个信号通路对肿瘤细胞凋亡进行调节,其一为TLR4通过MyD88蛋白调节核转录因子kappa B（NF-κB）产生,促进肿瘤细胞增殖;其二为TLR4通过PI3K／Akt信号通路来抑制肿瘤细胞凋亡。现就近年来TLR4与肿瘤细胞凋亡相关性的研究进行综述。     

Toll样受体与肿瘤微环境

Toll样受体(TLR)是天然免疫的主要受体,促进适应性免疫.TLR不仅表达在免疫细胞上,也表达在上皮细胞和肿瘤细胞上.与内外源性配体结合后,激活胞内信号通路,释放大量炎症因子,营造炎性微环境,导致肿瘤形成、侵袭和转移.     

肿瘤细胞免疫治疗的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)T细胞已成为精准和即用的肿瘤治疗"药物",基于γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞的免疫治疗也逐渐应用到实体瘤中.免疫细胞的毒性、抵抗、休眠、衰老、耗竭、脱靶、自食和失功能等因素限制了其治疗效果,提高编辑技术、应用纳米传输、改善免疫微环境和免疫联合治疗等方法可以提高免疫治疗抗肿瘤反应.本文系...     

模式识别受体与肿瘤微环境研究进展

肿瘤微环境的组成与肿瘤发生发展的关系备受瞩目,免疫系统参与肿瘤微环境形成并在其中发挥重要作用,天然免疫细胞对肿瘤的免疫监视以及免疫耐受的形成具有双向功能。模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)是天然免疫细胞识别病毒、细菌等病原体以启动免疫与炎症过程的受体,在肿瘤免疫中也发挥双向的调控功能,其既能维持宿主寄生菌群平衡、清除死亡或突变细胞以抑制肿瘤发生,又能诱导慢性炎症、形成炎性微环境以促进肿瘤发生;既能识别危险信号启动天然免疫杀伤及后续的获得性免疫应答以抑制肿瘤进程,又能识别肿瘤释放的内源性配体以促进抑制性细胞亚群和细胞因子的产生,进而诱导肿瘤的免疫耐受与免疫抑制。此外,多种肿瘤细胞亦表达多种PRRs,肿瘤细胞本身PRR通路参与了肿瘤的发生、发展。本文将阐述肿瘤微环境中PRRs及其配体表达的特点,重点分析PRRs在肿瘤免疫调控中发挥的双向调控功能,以期为肿瘤免疫微环境形成的认识及肿瘤免疫治疗的设计提供新的视角。     

精准靶向肿瘤局部的免疫治疗有可能成为治愈癌症的关键性策略

[摘要]肿瘤免疫治疗的两大重要进展：（1）在体外激活或通过基因修饰的T细胞进行体内输注;（2）通过抗体使体内被抑制的免疫细胞激活并处于相对持续作用状态。前者的基因修饰的T细胞主要是指嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞,其对部分血液肿瘤产生了明显的疗效;后者主要指免疫检查点抗体,其对基因突变较多的肿瘤产生了明显的疗效。对于肿瘤患者而言,其肿瘤局部微环境的免疫抑制状态往往明显高于全身的免疫抑制状态。要将肿瘤局部微环境的免疫状况调整到正常或增强,全身用药时可能引发其它正常组织免疫反应过强,甚至导致严重损害,如间质性肺炎、急性心肌炎及严重肝损伤。本文通过总结肿瘤免疫微环境的形成和分类、肿瘤治疗和免疫治疗的发展历程,阐述靶向肿瘤微环境的重要性,提出了用自分泌抗体的CAR-T 细胞（白泽T细胞）高效精准靶向肿瘤局部,迅速提高肿瘤局部微环境的免疫功能,且有可能成为治愈癌症的关键策略。     

靶向表皮生长因子受体Ⅲ型突变体的第三代嵌合抗原受体的构建与表达

目的：构建第三代靶向表皮生长因子受体Ⅲ型突变体（EGFRvⅢ）的嵌合抗原受体表达载体,为肿瘤过继免疫治疗提供实验基础。方法：运用分子克隆方法将嵌合抗原受体的胞外抗原结合区（EGFRvⅢ单克隆抗体的轻链和重链可变区,EGFRvⅢscFv,726 bp）、铰链区/穿膜区（213 bp）、共刺激分子（CD28和CD137的胞内信号区,123 bp和126 bp）和免疫受体酪氨酸活化基序（CD3ζ链,336 bp）连接成EGFRvⅢscFv-CD28-CD137-CD3ζ（EGFRvⅢ/3CAR）,克隆入真核表达载体pCDH-CMV-MCS-EF1-copGFP的EcoRⅠ和BamHⅠ位点,转染293T细胞48 h后提取蛋白,采用SDS-PAGE和Western blotting检测EGFRvⅢ/3CAR的表达。结果： EGFRvⅢscFv和基因合成的CD28-CD137-CD3ζ表达框通过重叠延伸PCR拼接成EGFRvⅢ/3CAR,限制性内切酶片段分析和DNA测序均验证了重组载体序列完全正确,Western blotting应用抗人-CD3ζ抗体检测到EGFRvⅢ/3CAR在293T细胞中的完整表达（相对分子质量约58 kD）。结论：成功构建嵌合抗原受体EGFRvⅢ/3CAR表达载体,为嵌合抗原受体修饰T细胞靶向治疗肿瘤提供研究基础。     

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用

肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境,由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成.肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色.深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制,并探索更加有效的免疫治疗方法.     

嵌合抗原受体修饰T细胞免疫治疗肿瘤的研究进展

以嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰T细胞为基础的肿瘤过继细胞免疫治疗近年来取得了很大的进步,它赋予T细胞靶向杀伤活性,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。CAR以单链抗体-共刺激分子-免疫受体酪氨酸活化基序的嵌合模式修饰T细胞显示出良好的抗肿瘤作用,Ⅰ/Ⅱ期临床试验在白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的治疗效果;CAR修饰T细胞临床治疗也带来了挑战,比如脱靶效应、细胞因子风暴、移植物抗宿主病样损伤等。研究者正在通过安装人工基因调控系统、优化共刺激分子、筛选最佳治疗潜质的T细胞亚群来提高CAR修饰T细胞的有效性和安全性,相信随着研究的不段深入,基于CAR的免疫治疗新策略会给肿瘤患者带来新的希望。     

免疫微环境介导的肿瘤耐受机制及其靶向治疗

免疫细胞与其分泌的细胞因子相互作用共同构成免疫微环境,在肿瘤治疗耐受过程中扮演着重要角色.免疫微环境能够通过启动抗凋亡通路、介导免疫耐受、诱导上皮间质转化及形成肿瘤干细胞等途径促进肿瘤产生治疗耐受,降低肿瘤治疗疗效.肿瘤免疫治疗已成为目前肿瘤治疗研究领域的热点.     

TLR4/MyD88信号通路与结直肠癌相关性的研究进展

结直肠癌是危害人类健康的恶性肿瘤之一,在全世界其发病率和死亡率分别居第2位和第4位。目前中国内地结直肠癌发病率以4.71%逐年递增,远超2%的国际水平,居我国癌症死因的第4位、第5位。尽管目前的规范化综合治疗在很大程度上延长了晚期结直肠癌患者的生存期,结果仍然不能令人满意。大量研究显示Toll样受体4(Toll-like receptor4,TLR4)/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,MyD88)信号通路是介导机体炎症和免疫的桥梁,诸多学者对其进行深入研究,发现TLR4、MyD88在结直肠癌细胞及组织中也均有表达,且TLR4可能通过不同的信号转导途径促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸,这些机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。本文就肠道慢性炎症与结直肠癌发生、进展的关系,及TLR4/MyD88信号通路在其中的作用机制进行综述。