自噬在肺动脉高压发生和发展中的调节作用

肺动脉高压是一类多病因导致肺血管重构、肺动脉阻力进行性增高的慢性疾病,其发病机制错综复杂。近年研究发现,自噬作为真核生物维持细胞内环境稳定的一种自我保护机制,参与多种类型肺动脉高压的发生和发展。自噬通过调节肺血管壁细胞的生存、凋亡以及血管活性物质和炎症介质分泌等病理变化影响肺血管稳态。一些能调节自噬活性的药物对肺动脉高压的治疗有很好的临床应用价值。本文综述了自噬在肺动脉高压发生和发展中的调节作用,为临床治疗提供新的思路。     

线粒体活性氧的产生及调节缺氧性肺动脉高压作用机制

缺氧性肺动脉高压是一种发病机制复杂、临床治疗难度大的心血管疾病,表现为血管重构、血管阻塞以及不可逆性右心室衰竭。缺氧能够诱使肺动脉血管壁细胞线粒体功能紊乱,包括线粒体丙酮酸脱氢酶激酶的异常激活、线粒体融合分裂受损以及SOD2功能抑制,并以活性氧为信号分子影响下游转录因子,从而影响肺动脉血管细胞的凋亡、增殖和血管收缩［1］。相对于前期针对肺高压中活性氧产生及其对血管收缩和重构的机制研究,本文围绕线粒体,详细研究线粒体中活性氧的产生途径、位点及对线粒体的影响,并从细胞水平介绍了活性氧介导肺动脉血管壁细胞的炎症反应、自噬和异常增殖过程,由此诱导肺动脉高压形成的机制。     

肺动脉高压的动物模型研究

肺动脉高压是一组以肺动脉压力、肺血管阻力进行性增高,最终导致右心衰竭为特征的临床综合征。研究认为,在遗传因素的背景下,以缺氧、炎症、异常血流剪切力等因素作为诱因,通过血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等细胞参与,体内异常细胞因子产生,相关分子信号途径传导障碍,导致肺动脉细胞增殖、凋亡功能紊乱,进而造成肺血管异常收缩、微血栓形成、肺小动脉重构,最终形成肺动脉高压。     

内质网应激在肺动脉高压病理生理过程中的作用

内质网腔内蛋白折叠平衡在维持细胞功能中发挥重要作用。多种刺激可破坏内质网腔内蛋白折叠平衡,引发内质网应激。内质网应激与肺动脉高压(PH)发生发展关系密切。PH的主要病因是肺血管重构引起肺动脉腔隙狭窄,肺血管重构过程涉及肺动脉平滑肌细胞、肺动脉内皮细胞、炎症细胞、循环免疫细胞等多种细胞的病理改变。本文主要阐述内质网应激对PH肺血管重构时血管细胞功能的影响,为理解PH肺血管重构机制及寻找新的PH治疗药物提供参考。     

肺动脉平滑肌细胞增殖的分子信号机制研究进展

肺动脉高压是一种常见的临床综合征,以肺动脉压力升高为特征,其病理机制主要包括肺动脉血管收缩、原位血栓形成及
肺血管重塑。肺动脉平滑肌细胞是构成肺动脉血管重塑的主要病理基础。因此,探讨肺动脉平滑肌细胞增殖的分子机制并进
行相关干预研究,是治疗肺动脉高压的关键策略。本文综述了与肺动脉平滑肌细胞增殖有关的主要分子信号通路。
     

ACE2-Ang(1-7)-Mas轴与肺动脉高压的研究进展

<正>ACE2-Ang(1-7)-Mas轴已成为近年的研究热点。研究发现,其能对抗ACE-AngII-ATlR轴的收缩血管、促细胞增生、促炎及抗纤维化作用,发挥舒张血管、抑制细胞增生和抗炎的作用,有效降低肺血管阻力,抑制肺血管重构,从而预防肺动脉高压的发生。1肺动脉高压的定义与分类肺动脉高压(pulmonary hypertension)是由心、肺或肺血管本身疾病等多种原因引起的一种病理生理状态,以肺动脉压异常升高为特征,引起肺循环压力及阻     

新生乳猪缺氧性肺动脉高压中平滑肌细胞增殖和凋亡

目的 :研究平滑肌细胞增殖和凋亡在新生乳猪生后正常发育及缺氧性肺动脉高压肺血管重构中的作用。方法 :4 2只新生乳猪分成正常发育组和缺氧性肺动脉高压组 ,其中 2 0只新生乳猪置于低气压仓 (5 0 .8kPa)中 3或11d形成不同程度的缺氧性肺动脉高压模型。采用免疫组化方法和TUNEL方法检测和观察肺小阻力动脉中层平滑肌细胞 (SMC)的增殖和凋亡变化。结果 :平滑肌细胞复制率在出生时即较高 ,出生后早期进一步升高。短期缺氧对平滑肌细胞复制率有一定程度的抑制。较长期缺氧 (11d)引起肺血管重构显著变化同时 ,平滑肌细胞复制率显著增加 ;新生期无论在正常状态 ,缺氧或缺氧恢复阶段 ,在肺血管壁上均未见细胞凋亡阳性信号。结论 :新生乳猪出生后肺血管重构与平滑肌细胞增殖有关。平滑肌细胞增殖在严重缺氧性肺动脉高压形成中起重要作用。细胞凋亡在出生早期肺血管重构中作用尚待研究     

内源性二氧化硫在肺动脉高压中的研究进展

肺动脉高压是多种心、肺血管疾病发病过程中的重要病理生理环节,严重影响疾病的进展及预后,但其机制目前尚不完全清楚。因此,探索减轻肺动脉高压的方法具有重要意义。二氧化硫(SO2)是一种内源性气体小分子,具有舒张血管、降低肺动脉高压、抑制血管炎症反应、减轻血管氧化损伤、抑制血管平滑肌细胞增殖、维持细胞钙离子稳态及改善血管重构等作用。该文就SO2在肺动脉高压中的研究进展予以综述。     

新生乳猪缺氧性肺动脉高压中平滑肌细胞增殖和凋亡

目的：研究平滑肌细胞增殖和凋亡在新生乳猪生后正常发育及缺氧性肺动脉高压肺血管重构中的作用。方法：42只新生乳猪分成正常发育组和缺氧性肺动脉高压组，其中20只新生乳猪置于低气压仓（50．8kPa)中3或11d形成不同程度的缺氧性肺动脉高压模型。采用免疫组化方法和TUNEL方法检测和观察肺小阻力动脉中层平滑肌细胞（SMC）的增殖和凋亡变化。结果：平滑肌细胞复制率在出生时即较高，出生后早期进一步升高。短期缺氧对平滑肌细胞复制率有一定程度的抑制。较长期缺氧（11d)引起肺血管重构显著变化同时，平滑肌细胞复制率显著增加；新生期无论在正常状态，缺氧或缺氧恢复阶段，在肺血管壁上均未见细胞凋亡阳性信号。结论：新生乳猪出生后肺血管重构与平滑肌细胞增殖有关。平滑肌细胞增殖在严重缺氧性肺动脉高压形成中起重要作用。细胞凋亡在出生早期肺血管重构中作用尚待研究。     

他汀类药物治疗肺动脉高压—肺血管重构的近况

<正>他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是最广泛的降脂药物,除了降脂效果外,还具有抗炎、改善血管内皮、抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡等作用。肺动脉高压是在炎性反应、异常血流剪切力、缺氧等因素的诱发下,细胞因子及血管活性物质产生异常,并作用于血管平滑肌细胞、血管内皮等靶细胞,导致肺血管异常收缩、生长和重构,细胞外基质堆积等一系列后果,最终形成肺动脉高压。肺动脉高压病理机制复杂,其中肺血管重构是其主要的病理学特征^〔1〕。大量临床和实验研究表明〔1〕。大量临床和实验研究表明^〔2〔2⁶〕,他汀类药物可以治疗肺     

肺动脉高压形成中的血管重构分子生物学机制研究进展

肺动脉高压（PAH）是以肺动脉压和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群,可导致右心衰竭和死亡。血管重构是PAH最显著的组织病理学特征,其形成受多方面因素的调控。内质网应激、钙紊乱和线粒体功能紊乱通过调节细胞内钙稳态和细胞代谢调控血管细胞的增殖凋亡能力;表观遗传学现象（如DNA损伤和微小RNA表达异常）参与调控血管细胞的异常增殖;血管细胞表型转化（包括内皮细胞间质转化和平滑肌细胞表型转换）是引起血管细胞异常增殖的重要原因。血管重构由多种细胞和分子通路共同作用产生,针对多靶点来改善PAH中发生的异常血管重构,进而延缓甚至逆转PAH的进程,有望成为PAH治疗上新的突破口。     

TIE2受体基因在野百合碱诱导的肺动脉高压中的表达

目的：探讨TIE2受体蛋白在野百合碱诱导的肺动脉高压中的作用。方法：应用野百合碱诱导的慢性肺动脉高压大鼠模型,免疫组化观察肺动脉构型重建及细胞凋亡,应用RT-PCR技术检测大鼠肺动脉TIE2mRNA表达。结果：野百合碱大鼠肺动脉压明显升高,免疫组化观察到肺血管重构及内皮细胞层Caspase-3蛋白表达,野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管TIE2mRNA表达明显减少。结论：在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中,肺血管重构,内皮细胞损伤凋亡可能与肺血管TIE2受体表达降低有关。     

细胞外信号调节激酶1／2在慢性低氧肺动脉高压肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用研究进展

肺动脉高压是一种高发病率和病死率的疾病,其病因复杂,可由多种心、肺或肺血管疾病等引起,共同表现为肺血管阻力增加、右心负荷增大,最终导致右心衰竭,严重影响人体健康。肺动脉平滑肌细胞的肥大和增生导致的肺动脉壁增厚是肺动脉高压的病理特征。许多研究表明,低氧引起平滑肌细胞增殖与细胞外信号调节激酶1／2（EPK1／2）激活有关。该文主要就（EPK1／2）在慢性低氧肺动脉高压肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用研究进展予以综述。     

低氧肺血管重构的分子机制研究概况及展望

低氧是呼吸系统多种疾病共同的病理生理特征.持续的低氧会导致低氧肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertermion,HPH)的不可逆性损害,是严重影响患者预后的重要因素,也是临床治疗的难点.肺血管重构是HPH持续发展的病理基础,同时也是肺动脉高压药物疗效不佳的主要原因之一.所以,低氧性肺血管重构的防治研究日益受到人们的重视.深入研究与理解低氧时肺血管重构的细胞与分子机制,具有十分重要的意义.现就低氧肺血管重构的细胞分子生物学机制研究进展进行简要的回顾和展望.     

CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用及其机制何梦,孙健,沈巨信,秦娥

目的 探讨circRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用,并分析其机制。方法 构建低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)小鼠模型,分离小鼠原代肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)。低氧处理PASMCs,CCK-8检测细胞活性,Western blot检测自噬相关蛋白表达,qRT-PCR检测circRNA-Tbpl1的相对表达水平。通过转染和自噬诱导剂雷帕霉素(rapamycin, Rap)干预,分析circRNA-Tbpl1与PASMCs自噬的相关性。通过共转染sh-circRNA-Tbpl1和miR-214-3p抑制物,分析circRNA-Tbpl1/ miR-214-3p对低氧诱导的PASMCs自噬和细胞增殖活性的影响。结果 与对照组小鼠相比,HPH小鼠的右心室收缩压(right ventricular systolic pressure, RVSP)、右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index, RVHI)显著增加,且HPH小鼠肺血管出现明显的中膜肥大和外膜增生,明显出现肺血管重塑。HPH小鼠的肺组织和低氧处理的PASMCs中LC3 II、Beclin-1表达水平显著上调,p62表达下调,circRNA-Tbpl1水平升高。下调circRNA-Tbpl1可抑制低氧诱导的PASMCs自噬,减弱细胞增殖活性。双荧光素酶报告基因检测结果显示circRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p,miR-214-3p在HPH小鼠和低氧诱导的PASMCs中表达降低,与circRNA-Tbpl1呈负相关。与sh-NC组相比,sh-circRNA-Tbpl1组的自噬水平减弱,细胞增殖活力降低。与sh-circRNA-Tbpl1 + miRNA-NC组相比,sh-circRNA-Tbpl1 + miR-214-3p抑制物组的自噬水平升高,细胞增殖活力增强。结论 circRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p抑制低氧诱导的自噬,从而缓解低氧性肺动脉高压血管重塑。     

肺血管重构

4 动物模型的肺血管重构目前多种动物模型都可用来研究肺动脉高压血管重构的机制,每一种动物模型都有其价值,都有与人类肺动脉高压接近的特点。至今仍没有特发性肺动脉高压的动物模型,这些动物模型对于进行治疗肺动脉高压的新药临床前试验,以及研究肺动脉高压发生机制,都是极其宝贵的。     

Survivin在先天性心脏病肺动脉高压发生机制中的作用

目的 研究抗凋亡因子存活素(survivin)在左向右分流性先天性心脏病肺动脉高压的致病过程中的作用和凋亡因素的作用机制.方法 应用免疫组化及原位缺口末端DNA标记技术,检测肺组织细胞凋亡情况.用免疫组化及Western blot检测凋亡相关蛋白survivin、bcl-2和bax的表达.结果 中、重度肺动脉高压患者肺组织血管的结构发生明显改建;先天性心脏病肺组织都有凋亡的细胞,但中、重度肺动脉高压患者凋亡细胞明显减少.Survivin、bcl-2在中、重度肺动脉高压组中表达强度明显增高,而bax表达明显减少.Survivin与凋亡及肺血管组织结构重构有明显的相关性.结论 在左向右分流血流作用下,Survivin等基因表达发生变化,使肺组织细胞凋亡减少,造成细胞堆积,参与肺血管结构改建,是肺动脉高压形成机制之一.     

睾丸细胞自噬及相关信号通路研究进展

自噬是促进细胞存活和维持细胞稳态的重要机制,睾丸组织中的自噬活动非常活跃,并涉及多条信号通路,其中抑制自噬的有PI₃K/Akt/mTOR信号通路;促进自噬的有AMPK、PRR、CAMP/PKA和ER stress信号通路;双向调节自噬的有MAPK、p53/mTOR信号通路。睾丸作为男性的主要生殖器官,又是精力发生的主要部位,其细胞自噬活动的发生机制至关重要。现就睾丸细胞自噬及相关信号通路进行综述,以期为临床研究和治疗男性相关疾病提供新思路、新方法。     

基质金属蛋白酶在先天性心脏病肺动脉高压中的变化和作用

基质金属蛋白酶及其抑制物对细胞外基质有重要的调控作用.近年来,MMPs的过度增高和MMP/TIMP的失衡在引起先天性心脏病(先心病)肺动脉高压肺血管重构中的作用,已日益受到人们的重视,以下对MMPs、TIMP在先心病肺动脉高压肺血管重构机制中作用的研究进展进行综述.     

一氧化碳抑制缺氧状态下肺动脉平滑肌细胞增生

据CMJ报道,华中科技大学同济医学院附属同济医院甄国华医师的研究表明,一氧化碳(CO)气体分子有抑制肺动脉高压发病的作用。同一氧化氮(NO)类似,CO也是具有生物活性的气体小分子,尽管CO是造成大气污染的重要因素。慢性支气管炎、哮喘等慢性阻塞性肺疾病导致肺泡缺氧,进而引起肺血管收缩和血管重构,是发生肺源性心脏病的主要原因。通过对缺氧大鼠及肺动脉平滑肌细胞的研究,发现机体自身产生的CO对缺氧导致的肺血管重构有抑制作用。使用促进CO产生的试剂可以部分地防止缺氧大鼠肺动脉高压的形成,为肺动脉高压及肺源性心脏病的防治提供了新的线索。