KRAS及其抑制剂的研究进展

RAS是人类癌症中最常发生突变的致癌基因,而KRAS则是RAS家族中最常发生突变的亚型,其中多数为12位密码子的突变。突变之后的KRAS使细胞的生长、增殖不受控制,进而导致癌症的发生与发展。尽管经过了30多年的努力,但直接靶向KRAS活性位点的药物开发均以失败告终。由于KRAS与GTP的亲和力极强,同时细胞中GTP浓度较高,以至于使KRAS成为“不可成药”靶点。近期,针对突变的KRAS G12C特异性共价抑制剂在临床试验中取得了突破性进展,为KRAS抑制剂的可成药性提供了临床证据。综述KRAS的结构功能及其小分子抑制剂的设计和临床研究概况,着重介绍具有代表意义的KRAS G12C抑制剂和其作为抗肿瘤药物的最新研发进展,为以KRAS为靶点的药物开发提供研究思路。     

已上市K-RasG12C靶向药物的研发及其耐药性的最新研究进展

在多种类型癌症中KRAS发生突变,KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。KRAS突变阳性癌症的发病人数一直呈上升趋势。由于KRAS缺乏经典的药物结合位点,导致靶向KRAS的抑制剂药物研发一直以来面临着巨大挑战性。随着K-Ras^G12C抑制剂的出现,KRAS不可成药的神话已被攻破。目前全球范围内上市的两种K-Ras^G12C抑制剂是AMG-510和MRTX849,仍然面临着巨大的用药需求。了解成功上市药物有利于更好地研发新药。本文针对两款上市K-Ras^G12C抑制剂的研究以及该靶点面临的耐药机制研究进行总结和讨论,并总结了K-Ras^G12C抑制剂与其他治疗方法联合治疗克服耐药性的方法。     

肿瘤KRAS基因突变靶向治疗研究进展

多数肿瘤伴随KRAS基因突变,并提示不良预后,靶向KRAS突变一直是临床肿瘤治疗的难点。突变的KRAS蛋白难以采用传统抑制活性位点的方式设计特异性抑制剂,被称为"不可靶向的药物靶点"。因此,探索靶向KRAS突变的药物策略成为了肿瘤药物研发的热点。虽然靶向KRAS治疗策略的研究进展有限,但鉴于对KRAS突变功能及恶性机制认识的不断深入,仍出现一些突破性的直接或间接抑制突变KRAS的新策略。该文就目前针对肿瘤KRAS基因突变的靶向治疗的研究进展进行综述,为KRAS突变肿瘤治疗提供新线索。     

治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌新药——Adagrasib

Adagrasib(研发代号:MRTX-849)是Mirati Therapeutics在研针对KRAS G12C突变的共价抑制剂,不可逆、选择性地与KRAS G12C位点共价结合,将其锁定在失活状态,达到治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的目的。Adagrasib目前正在同步进行临床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期试验,2021年6月,美国食品药品管理局授予Adagrasib"突破性疗法"资格认定,用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者。本文主要针对Adagrasib的基本信息、作用机制、有效性及安全耐受性等方面作概述。     

治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌新药Adagrasib的临床评价

Adagrasib是由Mirati Therapeutics公司研发,美国食品药品管理局（FDA）于2022年12月12日加速批准Adagrasib上市,用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Adagrasib属于KRAS G12C突变的共价抑制剂,通过不可逆、选择性地与KRAS G12C位点共价结合,将其锁定在失活状态而发挥其抗肿瘤作用。本文从Adagrasib的药理作用、作用机制、药物代谢动力学、临床疗效、安全性评价等对其进行综述,旨在为临床合理用药提供参考。     

KRAS小分子抑制剂研究进展

约30%人类癌症与RAS突变有关。RAS家族有3种亚型,即KRAS,HRAS和NRAS。KRAS已成为人类癌症中最常出现突变的基因之一,在多种癌症如胰腺癌、肺癌和结肠癌等均发现KRAS蛋白被上调或被突变激活。多年来,针对KRAS突变抗癌药物的临床活性并不乐观。安进公司利用KRAS突变产生的半胱氨酸残基成功开发上市了共价抑制剂AMG510,使KRAS再次成为新药研发热点。本文以小分子与KRAS蛋白的相互作用模式为依据,将KRAS小分子抑制剂分为直接作用抑制剂和间接作用抑制剂,综述了各类抑制剂的代表结构、作用机制和生物活性研究进展,为KRAS小分子抑制剂抗肿瘤新药的开发提供思路和方向。     

KRAS突变非小细胞肺癌的靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是目前最常见的恶性肿瘤之一,其存在被认为源于致癌启动基因的突变。目前认为表皮生长因子受体(EGFR)和一种鼠类肉瘤病毒癌基因(Kras)为两个主要突变基因。KRAS突变肺癌约占NSCLC的25%。研究发现KRAS突变肿瘤患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂存在抗性。因此,在NSCLC患者中,急需针对KRAS突变的治疗手段。靶向药物针对性更强,对正常细胞毒副作用更低,是目前NSCLC药物治疗的研究热点。本文概述了RAS生物学及KRAS靶点抑制剂的研究情况,并介绍了针对KRAS突变NSCLC治疗的近况。     

KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展

KRAS(Kirsten-RAS)是RAS(rat sarcoma)基因家族常见的突变基因之一,负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控.KRAS突变后,其蛋白持续活化,异常激活下游信号通路,导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生.然而,市场上还没有直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物,KRAS一度被认为不可成药靶标...     

KRASG12C抑制剂抗肿瘤耐药机制及克服策略研究进展

KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。尽管长期以来诸多研究致力于直接或间接靶向KRAS的干预策略研究,但仍面临难以靶向、效果受限的问题,因此KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点蛋白。最近,KRAS^G12C突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破,部分KRAS^G12C抑制剂相继进入临床试验,包括阿达格拉西布(adagrasib)和索托拉西(sotorasib)等,且已显示出显著的疗效,为KRAS^G12C突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。RAS通路其他抑制剂的研发经验表明,快速产生的耐药性会限制药物的作用,而目前研究已经发现KRAS^G12C抑制剂亦存在明显的耐药问题。本文概述KRAS^G12C抑制剂的研发现状,讨论其耐药的机制,为探索克服其耐药的干预策略提供思路和方向。     

高分辨率熔解曲线分析法检测非小细胞肺癌／结直肠癌患者KRAS和EGFR基因突变

目的采用高分辨率熔解曲线分析法检测非小细胞肺癌／结直肠癌中KRAS、EGFR基因突变,探索其应用于临床检测的可行性。方法首先采用高分辨率熔解曲线分析法检测5例非小细胞肺癌和5例结直肠癌患者KRAS基因第2外显子及EGFR基因第18-21外显子的突变情况,并以直接测序法对结果进行验证。结果通过高分辨率熔解曲线分析法,确认5例非小细胞肺癌和5例结直肠癌患者中有1例非小细胞肺癌发生了EGFR19外显子突变,其余检测均为野生型。突变患者的基因型为2236-2250del。经直接测序对以上10例标本进行验证,证实所有患者的突变情况与高分辨率熔解曲线分析法的结果一致。结论应用高分辨率熔解曲线分析法检测临床样本KRAS和EGFR突变与直接测序法相比较具有操作简便、快速、结果准确的优点,适合在临床开展。     

利用NSCLC患者ROSE细胞学制片进行EGFR、KRAS、PIK3CA基因检测可行性的研究

目的 探讨应用 xTAG70plex 液相芯片技术对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的快速现场评价（ROSE）细胞学制片进行 EGFR、KRAS 和 PIK3CA 基因检测的可行性及其临床价值。方法 纳入就诊于天津医科大学总医院行支气管镜检查并最终病理诊断为 NSCLC 的患者 75 例 ROSE 细胞学制片和配对的组织学标本，分别用 xTAG70plex 液相芯片进行 EGFR、KRAS 和 PIK3CA 基因突变检测。结果 除 1 例在组织学标本检出为 KRAS 突变而在配对的ROSE 细胞学标本没有检测出来的病例，其他病例基因突变检测结果均相同，两种标本 EGFR 基因突变检测结果一 致率为 100%，KRAS 基因突变检测结果一致率为 98.7%。结论 xTAG70plex 液相芯片技术可以有效地检测 ROSE细胞学制片 EGFR、KRAS 和 PIK3CA 的基因突变状态，对于 NSCLC 患者，ROSE 细胞学制片可以作为组织学替代标本进行基因检测。     

Genetic alterations in cancer knowledge system: analysis of gene mutations in mouse and human liver and lung tumors.

Mutational incidence and spectra for genes examined in both human and mouse lung and liver tumors were analyzed using the National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) Genetic Alterations in Cancer (GAC) knowledge system. GAC is a publicly available, web-based system for evaluating data obtained from peer-reviewed studies of genetic changes in tumors associated with exposure to chemical, physical, or biological agents, as well as spontaneous tumors. In mice, mutations in Kras2 and Hras-1 were the most common events reported for lung and liver tumors, respectively, whether chemically induced or spontaneous. There was a significant difference in Kras2 mutation incidence for spontaneous versus induced mouse lung tumors and in Hras-1 mutation incidence and spectrum for spontaneous versus induced mouse liver tumors. The major gene changes reported for human lung and liver tumors were in KRAS2 (lung only) and TP53. The KRAS2 mutation incidence was similar for spontaneous and asbestos-induced human lung tumors, while the TP53 mutation incidence differed significantly. Aflatoxin B1, hepatitis B virus, hepatitis C virus, and vinyl chloride all caused TP53 mutations in human liver tumors, but the mutation spectrum for each agent differed. The incidence of KRAS2 mutations in human compared to mouse lung tumors differed significantly, as did the incidence of Hras and p53 gene mutations in human compared to mouse liver tumors. Differences observed in the mutation spectra for agent-induced compared to spontaneous tumors and similarities in spectra for structurally similar agents support the concept that mutation spectra can serve as a "fingerprint" of exposure based on chemical structure.     

Selumetinib for the treatment of non-small cell lung cancer

Introduction: KRAS is the most frequently mutated oncogene in NSCLC, occurring in around a third of patients. However, this largest genomically defined subgroup of lung cancer patients seem to remain ‘undruggable’, with any effective targeted therapy approved at the moment. The prognostic and predictive power and thus the clinical utility of KRAS oncogenic mutations in lung cancer are highly debated issues, not supportive of KRAS testing in clinical practice of NSCLC therapy.

Areas covered: A phase II trial in KRAS-mutant NSCLC had shown significant improvements in PFS and ORR in patients treated with selumetinib plus docetaxel compared to docetaxel alone. Disappointing data emerged from the next phase III trial in which the addition of selumetinib to docetaxel in patients with advanced KRAS mutant lung cancer did not improve survival or show clinical benefit.

Expert opinion: Promising strategies against this common mutation are under evaluation in clinical trials. Combination therapies represent a potential approach for overcoming this complex pathway and potentiating the activity of other antitumor agents, by simultaneous inhibition of the RAS–RAF–MEK–MAPK pathway. Identifying predictive biomarkers, and delineating de novo and acquired resistance mechanisms are essential for future clinical development of MEK inhibitors.     

表皮生长因子受体后时代非小细胞肺癌新靶点及治疗进展

作为肺癌驱动基因之一的突变表皮生长因子受体(EGFR)的发现开启了非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗之门。继EGFR后发现了更多肺癌相关驱动基因,并可成为NSCLC新的治疗靶点(如ALK,ROS1,RET,KRAS,HER2,BRAF,PIK3CA,MEKI/2,MET等)。本文对新发现靶点及针对这些靶点的药物治疗进展进行综述。     

卵巢上皮性癌患者BRCA1/2和KRAS基因突变与预后的相关性研究

目的 探讨卵巢上皮性癌患者BRCA1/2和KRAS基因突变与预后的关系.方法 运用基因测序分析2007年1月-2009年12月收治的术后采用顺铂、紫杉醇化疗的卵巢上皮性癌95例的BRCA1/2和KRAS基因突变情况,并根据检测结果分为突变组和未突变组,随访5年生存情况;采用Kaplan-Meier法分析BRCA1/2和KRAS基因突变状态及其与术后化疗预后的关系,Cox比例风险回归模型分析卵巢上皮性癌患者预后的影响因素.结果 BRCA1/2基因突变率为35.8％,KRAS基因突变率为7.4％.BRCA1/2基因突变组5年生存率高于未突变组(P＜0.05);KRAS基因突变组和未突变组的5年生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05).肿瘤分级、对化疗敏感与否、BRCA1/2基因突变与否以及组织学状况为预后影响因素,BRCA1/2基因突变的患者其死亡风险低于未突变者(P＜0.05).结论 BRCA1/2基因突变患者对顺铂、紫杉醇化疗敏感性好,患者预后生存时间相对较长,该基因可作为指导卵巢癌患者临床个性化化疗的生物标记物.     

Clinical characterization of patients with metastatic colorectal cancer depending on the KRAS status

This retrospective study investigated the clinical characteristics of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) depending on the KRAS status, thereby differentiating KRAS exon 2 mutations in codon 12 versus codon 13. In total, 273 patients with mCRC receiving first-line therapy were analyzed. One hundred patients were treated within the FIRE-3 trial (FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab), 147 patients within the AIO KRK-0104 trial (cetuximab plus CAPIRI or CAPOX), and further 26 patients received therapy outside the study. Thirty-eight tumors with KRAS mutation in codon 13, 140 tumors with mutation in codon 12, and 95 tumors with KRAS wild type as a comparison were included in this analysis. Bivariate analyses demonstrated significant differences between KRAS wild-type, codon 12-mutated, and codon 13-mutated tumors with regard to synchronous lymph node metastasis (P=0.018), organ metastasis (76.8% vs. 65.9% vs. 89.5%, P=0.009), liver metastasis (89.5% vs. 78.2% vs. 92.1%, P=0.025), lung metastasis (29.5% vs. 42.9% vs. 50%, P=0.041), liver-only metastasis (48.4% vs. 28.8% vs. 28.9%, P=0.006), and metastases in two or more organs (49.5, 61.4, 71.1, P=0.047). Regression models indicated a significant impact of KRAS mutations in codon 12 versus codon 13 for synchronous organ and nodal metastasis (P=0.01, 0.03). This pooled analysis indicates that mCRC is a heterogeneous disease, which seems to be defined by KRAS mutations of the tumor. Compared with KRAS codon 12 mutations, codon 13-mutated mCRC presents as a more aggressive disease frequently associated with local and distant metastases at first diagnosis.     

KRAS基因突变直接测序检测方法的建立

目的 建立一种适用于临床的KRAS基因直接测序突变检测方法.方法 以KRAS基因12、13密码子为突变检测靶位点设计特异性扩增、测序引物,以已知12、13密码子野生型、突变型样品分别做为阴、阳性对照品,建立KRAS基因突变直接测序检测方法,并行方法学评估.结果 成功建立了KRAS基因突变直接测序检测方法,该方法检测灵敏度达3.9 ng/μl,重复性良好.检测17例结直肠癌样品,突变率为23.5％.结论 本研究成功建立了可用于临床样品检测的KRAS基因突变直接测序检测方法.     

分化型甲状腺癌中KRAS、BRAFV600E基因突变与131I放射治疗耐受的关系

目的 探讨分化型甲状腺癌(DTC)中鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B(BRAF)基因突变与¹³¹I放射治疗耐受的相关性。方法 回顾性收集2010年3月—2015年6月于我院接受甲状腺全切除术及术后行¹³¹I放射治疗的219例DTC患者的临床资料和病理组织样本,根据患者对¹³¹I放射治疗的耐受情况分为耐受组和敏感组,检测病理组织样本中KRAS和BRAF^V600E基因的突变情况。结果 耐受组年龄≥45岁、甲状腺滤泡状癌(FTC)、远处转移及转移灶≥1 cm的患者比例显著高于敏感组,差异有统计学意义(P<0.05)。KRAS基因突变在FTC中发生率较高,BRAF^V600E基因突变在甲状腺乳头状癌(PTC)中发生率较高;此外,KRAS和BRAF^V600E基因突变均与原发肿瘤最大直径、AJCC TNM分期、淋巴结转移、腺外侵犯、远处转移及转移灶大小有关(P<0.05)。耐受组KRAS和BRAF^V600E